Farmacología del Espacio Epidural Dr. Paul Tejada Pérez tejapol@gmail.com

Breve reseña de historia Farmacología del Espacio Neuroaxial Breve reseña de historia 1898 August Bier, primera P.L. , aplica cocaína 1900 Kreis O, realiza 6 espino analgesias para el Trabajo de Parto 1900 Morfina dentro del LCR 1920 Anestesia epidural y espinal se emplean en obstetricia 1976 Yask T, descubre receptores opioides en medula espinal. OsKar Kreis Schug SA et al . CNS Drugs 2006; 20:917-33

Farmacología del Espacio Epidural ¿Qué buscamos? Consideraciones Básicas: 1. Analgesia o Anestesia efectiva. 2. Seguridad materna. (paciente) 3. Conserve la capacidad de pujar (parto). 4. Menor paso placentario. (placenta) 5. Sin depresión fetal-neonatal. (pasajero)

Farmacología del Espacio Epidural ¿Qué necesitamos? ¿Analgesia y/o Anestesia? 1. Analgesia Efectiva y Controlable (EVA < 1)  Mantener un “valle” de analgesia  Amplio bloqueo diferencial: Sensitivo mayor que Motor  Sin efectos colaterales maternos 2. Anestesia Efectiva.  Excelente nivel y densidad de Bloqueo  Sensitivo mayor que Motor.  Sin efectos colaterales.

Farmacología del Espacio Epidural ¿Qué necesitamos? ¿Analgesia y/o Anestesia? 1. Analgesia efectiva y controlable / Anestesia, buena densidad. 2. Seguridad Materna (“paciente”). Evitar o minimizar  Náuseas, Vómitos, Prurito  Bradicardia, Hipotensión, etc  Depresión del sensorio (sedación  depres. respiratoria)  Neurotóxicos ( leves  severos)

Farmacología del Espacio Epidural ¿Qué necesitamos? ¿Analgesia y/o Anestesia? 1. Analgesia efectiva y controlable / Anestesia, buena densidad. 2. Seguridad Materna (“paciente”). 3. Conserve la capacidad de “pujar”.

Farmacología del Espacio Epidural ¿Que necesitamos? ¿Analgesia y/o Anestesia? 1. Analgesia efectiva y controlable / Anestesia, buena densidad. 2. Seguridad Materna (“paciente”). 3. Conserve la capacidad de “pujar”. 4. Menor “paso” placentario. Características Físico-Químicas de las drogas 1. Peso Molecular 2. Liposolubilidad 3. Ionización 4. Unión a proteínas 5. Sin depresión del “pasajero” (feto-neonato).

Farmacología del Espacio Epidural ¿Qué necesitamos? ¿Analgesia y/o Anestesia? 1. Analgesia efectiva y controlable / Anestesia, buena densidad. 2. Seguridad Materna (“paciente”). 3. Conserve la capacidad de “pujar”. 4. Menor “paso” placentario. 5. Sin depresión del “pasajero” (feto-neonato). Situación Clínica Pruebas 1. Asfixia - Apgar Gases del cordón 2. Dep. Farmacológica - Escalas Neuroconductuales

Farmacología del Espacio Epidural ¿Qué necesitamos? Escenarios: 1. Analgesia del parto. 2. Anestesia para Cesárea segmentaria. 3. Otras cirugías obstétricas. 4. Analgesia post-operatoria. Respuesta: Analgesia / Anestesia Balanceada La combinación de Anestésicos Locales, Opioides y/o coadyuvantes busca proporcionar mayor efectividad clínica con menores efectos colaterales, bien por vía epidural o subaracnoidea.

Farmacología del Espacio Epidural ¿Qué buscamos? A.A. Excitatorios: NMDA, AMPA, Kainate 1. Anestésicos Locales Asociación principal 2. Opioides A.A Inhibitorios: GABA, Glicina 3. Adrenalina ¿Coadyuvante? Péptidos: Opioides, CGRP, Neurokinina 4. Midazolam ¿Nuevas líneas? 5. Neostigmine Aminas Biogénicas: Alfa, Dopa y Serotoninérgicos 6. Magnesio Colinérgicos: Nicotínicos y Muscarínicos Lauretti GR L. Obstetric Anesthesia, Norris MC. 1998

Consideraciones anatómicas Farmacología del Espacio Epidural Consideraciones anatómicas Espacio Embarazo en implicaciones en anestesia/analgesia Epidural 1. Modificación del tamaño y presión. 2. Mayor absorción por  vascularidad. 3. Grasa epidural como reservorio. Subaracnoideo 1.  de la cantidad de LCR? 2.  de la densidad de LCR. 3. Curvatura de Columna e hiperbaras. 4.  de la cantidad de progesterona.

Consideraciones anatómicas Farmacología del Espacio Epidural Consideraciones anatómicas  Epiduroscopia en tres grupos de pacientes  Imágenes evaluadas a ciego No embarazada 1er Trimestre 3er Trimestre ¿Vascularización? Igarashi T et al. Anesthesiology 2000; 92: 1631-6

Consideraciones anatómicas Farmacología del Espacio Epidural Consideraciones anatómicas Conclusiones Embarazo modifica la dispersión de soluciones por:   Espacio epidural.   Líquido Intersticial  Trama Vascular  Ingurgit. vasos     ¿ absorción de drogas? ¿ paso hacia el feto? Igarashi T et al. Anesthesiology 2000; 92: 1631-6

Consideraciones anatómicas Farmacología del Espacio Epidural Consideraciones anatómicas ¿Distribución? Desigual Hogan Q . Reg Anesth Pain Med 2002;27:150-6.

Consideraciones anatómicas Farmacología del Espacio Epidural Consideraciones anatómicas T4–T5 ¿Masa o Volumen? T10-L1 10 a 20 mL S2-S4 Eltzschig HK et al. N Engl J Med 2003;384:319-332

Farmacología del Espacio Epidural Dolor de parto Segmento Inervación Raíces Dolor Fibra Útero Cuerpo Motora T5 - T10 Visceral C Sensitiva T10 - L1 Cuello Vagina S2-S4 Somático A Vulva/Periné Tsen L. Anesthesiology 2005;102:672-9

Modificaciones en Subaracnoideo Farmacología del Espacio Epidural Modificaciones en Subaracnoideo 1. Volumen del LCR   Trama Vascular  Hiperventilación + compresión abdominal en voluntarios=  LCR en un 41% 2. Condición del LCR Liu SS et al. Anesthesiology 2001; 94 88-906 Lee RR et al. Spine 2000; 92 1631-1636

Modificaciones en Subaracnoideo Farmacología del Espacio Epidural Modificaciones en Subaracnoideo 1. Volumen del LCR RMN Tridimensional   Trama Vascular  Hiperventilación + compresión abdominal en voluntarios=  LCR en un 41%   IMC =  LCR 2. Condición del LCR Sullivan JT et al. Anesth Analg 2006;103:1306 –10

Modificaciones en Subaracnoideo Farmacología del Espacio Epidural Modificaciones en Subaracnoideo 2. Condición del LCR   Progesterona   Densidad del LCR

Columna y Drogas Hiperbaras Farmacología del Espacio Epidural Columna y Drogas Hiperbaras 3. Curvatura Columna Soluciones Hiperbaras

Farmacología del Espacio Epidural Farmacocinética Grasa Peridural LCR Espacio Epidural Circulación Sistémica Paech M et al. Reg Anesth Pain Med 2000;25:672-9

Consideraciones anatómicas Farmacología del Espacio Epidural Consideraciones anatómicas Epidural Medula Plasma LCR Opioides IT Grasa Epidural Rathmell JP et al. Anesth Analg 2005;101:S30 –S43

Farmacología del Espacio Epidural Anestésicos Locales Analgesia ¿Concentración del agente? ¿Volumen? Anestesia

Farmacología del Espacio Epidural Anestésicos Locales B+H  BH BH+ Na+ a B + H

Farmacología del Espacio Epidural Anestésicos Locales También bloquea Canales de Calcio, Potasio, y Sustancia P. SS1-SS2 IVS6 B+H  BH I F Y BH Na+ N B + H

Farmacología del Espacio Epidural Anestésicos Locales AL en analgesia del parto Bloqueo Diferencial Epidural (mg /10 cc) Subaracnoideo (mg) Bupivacaína + + + + 5 - 12,5 1 – 2,5 L-Bupivacaína 5- 12,5 Ropivacaína 10 -17 2 - 4 Lidocaína + 60-100 - AL para Cesárea Bloqueo Diferencial Epidural (mg /20 cc) Subaracnoideo (mg) Bupivacaína + + + 75-100 6,25-10 L-Bupivacaína Ropivacaína 100-150 10-12 Lidocaína + 300-400 - Rescate por su latencia

Opioides Distribución y Efectos Farmacología del Espacio Epidural Opioides Distribución y Efectos

Opioides y Cronobiología Farmacología del Espacio Epidural Opioides y Cronobiología Fentanilo 20 g IT ACEE Hora 12:00 18:00 20:00 02:00 n= 35 Duración (min) 92  34 * P <0,001 67  21 27% diferencia Pan PH et al. Anesthesiology 2005; 103:595–9

Farmacología del Espacio Epidural Clonidina epidural Conclusiones:  Clonidina  nº dosis adicionales en analgesia del T de P.  Hay mayor incidencia de hipotensión Ropi 8 mg + Clon 75 g Ropi 16 mg  Ropi 16 mg + Clon 75 g Nec. Efedrina Efedrina n=7 Efedrina n=4 Efedrina n=9 Landau R et al. Anesth Analg 2002;95:728 –34

Neostigmine Subaracnoideo Sin Diferencia Estadística Farmacología del Espacio Epidural Neostigmine Subaracnoideo Bupivacaína 2,5 mg - Sufenta 10 g - Clonidina 50 g Sin Diferencia Estadística  Neostigmine 10 g D’Angelo R et al. Anesth Analg 2001;93:1560 –4

Neostigmine Subaracnoideo Farmacología del Espacio Epidural Neostigmine Subaracnoideo Conclusión: Neostigmine 10 g y Clonidina 30 g  el tiempo de analgesia IT de Bupivacaína 2,5 mg + Fentanilo 25 g Efectos colaterales %  Owen MD et al. Anesthesiology 2000;92:361–6

Consideraciones anatómicas Farmacología del Espacio Epidural Consideraciones anatómicas Bupivacaína Epidural 20 mL/cc IV Epidural Grupo IV (n=20) 30 g/hr Placebo Grupo Epidural (n=20) Ginosar Y et al. Anesth Analg 2003;97:1439–45)

Consideraciones anatómicas Farmacología del Espacio Epidural Consideraciones anatómicas  Concentración mínima de Bupivacaína CMAL (ED50) es dependiente de las dosis Fentanilo. Lyons G et al. Br J Anesth 1997;78:493-7

Consideraciones anatómicas Farmacología del Espacio Epidural Consideraciones anatómicas Objetivo Eficacia del Neostigmine a diferentes dosis en combinación con sufentanil, para la fase inicial del trabajo de parto - No DES patrón Hemodinámico - Sin bloqueo motor Roelants F et al. Anesthesiology 2004;101:439-44

Consideraciones anatómicas Farmacología del Espacio Epidural Consideraciones anatómicas Objetivo Eficacia de Clonidina y Neostigmina en el primer período del trabajo de parto administradas vía epidural. Roelants F et al. Anesthesiology 2005;102:1205-10

Farmacología del Espacio Epidural Clonidina epidural PAS (mm Hg). Median (X, grupo BF; • grupo BFC) (IQR). *p < .05 Wilcoxon rank sum test. Paech M et al. Reg Anesth Pain Med 2000;25:672-9

Farmacología del Espacio Epidural Clonidina Epidural Fig 3. Sedatio scores (0—100). Median ( X, grupo BF; • group BFC) (IQR). *P < .05 Wilcoxon rank surn test. Paech M et al. Reg Anesth Pain Med 2000;25:672-9

Midazolam Subaracnoideo Farmacología del Espacio Epidural Midazolam Subaracnoideo Tiempo requerido para una dosis de analgesia suplementarias Objetivos Incremento de la potencia del Fentanilo IT sin efectos adversos “Midazolam potencia el efecto del fentanilo IT” “El pequeño tamaño de la muestra no establece la seguridad de MDZ subaracnoideo” 92 min 38 min Tucker AP et al . Anesth Analg 2004;98:1521–7

Consideraciones anatómicas Farmacología del Espacio Epidural Consideraciones anatómicas Sulfato de Magnesio como antagonista no competitivo de NMDA Grupos Fentanilo 25 g Fentanilo 25 g + Sulfato Magnesio 50 mg Duración de la analgesia (min) 60 (25-133) 75 (30-140) Conclusión: Potencia el efecto del Fentanilo IT. Mas estudios para encontrar una ED95 y ED50 Buvanendran A et al . Anest Analg 2002;95:661–6

Farmacología del Espacio Epidural Adrenalina Epidural Concentraciones plasmáticas de Ropivacaina total, libre y AAG Total de Ropivacaína (mg/L) Ropivacaína sola Ropivacaína + Adrenalina MV 1 hora post -epidural 0.31 (0.14) 0.17(0.05) Al momento del parto 0.49 (0.22) 0.50 (0.19) UV 0.11 (0.5) 0.13 (0.05) UV/MV 0.29 (0.11) 0.29 (0.19) Ropivacaína Libre (mg/L) 0.042 (0.019) 0,037(0,016) 0,079 (0,048) 0,086(0,066) AAG g/L MV Antes de la epidural 0,60 (0,15) 0,61 (0,11) 1 hora post -epidural 0,57 (0,14)  0,56 (0,11)  0,55 (0,13)  0,54 (0,12)   La adrenalina  los niveles plasmáticos maternos 1 hora luego de la epidural.    Pero también  la incidencia de Bloqueo Motor. Leonard SA et al. Int J Obstet Anesth 2002;11:180-4

Farmacología del Espacio Epidural Coadyuvantes Diamorfina 3 mg Grupo A  volumen  % = 150 g/mL Grupo B  volumen  %= 600 g/mL EC 50= 237.5 g/ml EC 50= 252.5 g/ml McCleod GA. Br J Anaesth 2005; 94: 229–33

Farmacología del Espacio Epidural Adrenalina Epidural Adrenalina 1:800.000 VAS LSE LS Efectos colaterales  Soetens FM et al. Anesth Analg 2006;103:182–6

Adrenalina Subaracnoidea Farmacología del Espacio Epidural Adrenalina Subaracnoidea Duración de la analgesia Fenta 35 g 100 g  Adremalina  100 g Efectos colaterales maternos y fetales Conclusiones: 100 g de Adrenalina, No prolongó la analgesia del fentanilo o fentanilo-bupivacaína en nuliparas, tampoco  lo efectos colaterales. Goodman SR et al. Reg Anesth Pain Med 2002;27:374-9

Adrenalina Subaracnoidea Farmacología del Espacio Epidural Adrenalina Subaracnoidea Adrenalina Bupi 2,5 mg +Fenta 25 g  Frecuen. efectos colaterales Conclusiones: Adrenalina, prolongó significativamente la analgesia espinal fentanilo-bupivacaína en nuliparas. Mejor dosis clínica con  efectos colaterales: 12,5 g. Gurbet A et al. Int J Obstet Anesth 2005;14:121-5

Farmacología del Espacio Epidural Opioides uso Clinico Droga Epidural Inicio (min) Duración(h) Indicación Fentanilo g 50-100 5-10 1 Parto; CS Sufentanilo g 1-2 Morfina mg 3-5 45-75 18-36 Analg PO Droga IT Inicio (min) Duración (h) Indicación Fentanilo g 12,5 -25 5 1 Parto; CS Sufentanilo g 2,5-5 1-2 Morfina g 100-200 30-45 18-24 Parto,; CS; APO Meperidina mg 75 40 CS Rathmell JP et al. Anesth Analg 2005;101:S30 –S43

Coadyuvantes uso Clinico Farmacología del Espacio Epidural Coadyuvantes uso Clinico Droga Epidural Inicio (min) Duración(h) Indicación Neostigmine g 500-750 10 1 Parto; Clonidina g 50-75 12 Parto; CS; APO Adrenalina g/mL 5-1 - 18-36 Parto, CS; APO Midazolam mg NO No Usar Droga IT Inicio (min) Duración (h) Indicación Neostigmine g NO - No usar Clonidina g 25-30 10 1,5-2 Parto; CS Adrenalina g 12,5-50 1,5 Parto,; CS; Midazolam mg 2 5 Parto Roelants F. Curr Opin Anaesthesiol 2006;19:233–237.

Farmacología del Espacio Epidural Conclusiones 1. El embarazo modifica la farmacocinética como farmacodinamia en los espacios epidural y subaracnoideo. 2. La asociación de Anestésicos locales/Opiodes se mantienen como la primera opción tanto para analgesia como anestesia 3. La introducción de algunas drogas como coadyuvantes, están sujetas a más estudios para hacerlas de uso rutinario. 4. En la próxima década seguirán apareciendo nuevas formas, dosis y combinaciones para alcanzar una mejor analgesia/ anestesia balanceada. 5. Hasta el momento no existen implicaciones fetales y neonatales, siempre y cuando se ajusten los procedimientos a pautas internacionales.

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