Tema 1: Genética clínica I Nicholas F.W. Online Mendelian Inheritance in animals http://www.angis.org.au/Databases/BIRX/omia Canine inherited disorders database http://www.upei.ca/~cidd/intro.htm

Tema 1: Genética Clínica I Objetivos: Integrar vuestros conocimientos previos en el diagnóstico de enfermedades genéticas en animales domésticos Conocer las enfermedades genéticas más comunes en especies ganaderas Comprender las implicaciones de la susceptibilidad genética Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I ¿Enfermedad genética? ¿Cómo cual? ¿En animales? ¿Cómo la identificaríais? ¿Susceptibilidad genética? Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Contenidos Pauta para el reconocimiento de una enfermedad genética Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genética Enfermedades genéticas en especies domésticas Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Enfermedad genética Desviación del estado de salud debida total o parcialmente a la constitución genética del individuo, en el que factores ambientales pueden cumplir una función importante en la expresión y gravedad de los defectos o síntomas Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Enfermedad genética Enfermedad hereditaria... Muchas enfermedades genéticas se presentan en individuos cuyos padres son sanos Malformaciones congénitas... Todo defecto de la construcción de algún órgano o conjunto de órganos que determina una anomalía morfológicas (causada por factores genéticos, ambientales o mixtas) Alteraciones congénitas... Cualquier anomalía funcional o estructural del desarrollo fetal debido a factores originados con anterioridad al nacimiento (genéticos, ambientales) Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I ¿Cómo reconocerlas? Historia familiar – análisis de pedigríes: Reconocimiento del modo de herencia Control de filiación Especies: Perros, Caballos, Vacuno lechero Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I ¿Cómo reconocerlas? Epidemiología de la enfermedad Aparición de casos puntuales Aparición en estirpes Análisis de pedigríes Determinación del tipo de herencia Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I ¿Cómo reconocerlas? Examen físico: Buscar cambios estructurales, fenotipos característicos, alteraciones en las manos, pies, piel, pelo, etc. Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I ¿Cómo reconocerlas? Examen laboratorial: Estudios bioquímicos, inmunológicos, citogenéticos y de genética molecular. Tema 1: Genética Clínica I

¿Causa genética? Buscar la Homogeneidad genética Animales con igual sintomatología y lesiones bioquímicas e histopatológicas Animales emparentados (con un ancestro común) Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Y además.... Conocimiento de las enfermedades genéticas más comunes Conocimiento de sus patrones de transmisión, fisiopatología Ojo clínico para sospechar o encontrar alteraciones genéticas... Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Contenidos Pauta para el reconocimiento de una enfermedad genética Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genética Enfermedades genéticas en especies domésticas Tema 1: Genética Clínica I

Tipos de Herencia en Medicina Veterinaria Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente Factor genético Enfermedades (o rasgos) monogénicas: Con herencia mendeliana más o menos regular Citrulinemia, BLAD, DUMPS,etc. Enfermedades de herencia multifactorial Poligénicas Monogénicas con importante componente ambiental Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías) Se detectan al microscopio Se originan en la meiosis No heredables o herencia irregular Afectan a muchos genes  cuadro grave, muchos letales Tema 1: Genética Clínica I

1. Enfermedad monogénica Un único gen alterado Tipo de herencia (mendeliana): Autosómica o ligada al sexo Dominante o recesiva Más de 400 enfermedades conocidas en especies domésticas Tema 1: Genética Clínica I

Caracteres Mendelianos Perro Vaca Gato Cerdo Caballo Oveja Pollo Cabra Conejo Fenotipos totales 489 376 280 215 193 186 179 70 49 Monogénicos 131 75 47 35 29 68 72 10 13 Caracterizados a nivel molecular 43 24 15 17 22 7 3 Modelos humana 224 126 136 97 38 25 Modelo en animales 229 149 135 59 39 Online Mendelian Inheritance in Animals: http://omia.angis.org.au/ Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Enfermedades de herencia autosómica recesiva: Los padres son clínicamente normales (portadores) El animal enfermo es homocigoto para el alelo mutado Frecuencia del alelo mutante baja  resultado de uniones consanguíneas Ambos sexos afectados por igual Expresión temprana Aa AA aa Ambos padres portadores  25% de probabilidad de tener un descendiente con la enfermedad Padres enfermos  100% hijos afectados Tema 1: Genética Clínica I

Citrulinemia (Holstein-Friesian) AMONIACO + CO2 Normal al nacer depresión  deterioro progresivo muerte a los 3-5d Causa: envenenamiento por amoniaco Ruptura del ciclo de la urea Alteración de la enzima ASS (arginosuccinato sintetasa) Carbamil fosfato Aspartato Citrulina ASS Ornitina Anginosuccinato Arginina UREA Tema 1: Genética Clínica I

Citrulinemia (Holstein-Friesian) Causa genética: Ausencia de la enzima arginosuccinato sintetasa (ASS) 86 cDNA Prot CGA ---------------------------------------------Arg-------------------- cDNA Prot TGA ---------------------------------------------Stop Esta enfermedad se debe a la más simple de las mutaciones posibles: la sustitución de un nucleótido por otro. Tema 1: Genética Clínica I

Citrulinemia (Holstein-Friesian) Enfermedad autosómica recesiva  Los heterocigotos son fenotípicamente normales (sin síntomas clínicos) ¿Seguro? ¿Qué pasa con la actividad bioquímica? Individuos normales: 100% actividad ASS Individuos enfermos: 0% actividad Individuos heterocigotos: 50% actividad Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Enfermedades de herencia autosómica dominante: Aa aa Los individuos enfermos tienen un progenitor afectado Nº afectados en genealogías grandes 50% Raramente saltan una generación Excepción: mutaciones de novo Hijos sanos  nietos sanos Ambos sexos afectados por igual Muchas enfermedades, pocos animales: Hyperelastosis (Síndrome de Ehlers-Danlos) aa aa Generalmente individuos heterocigotos La proteína alterada no es enzimática Penetrancia y expresividad variable Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Dermatoparaxia =Astenia cutánea, síndrome de Ehlers-Danlos Piel muy frágil y fácilmente extensible Ligeros arañazos graves laceraciones Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Dermatoparaxia Causa genética: 2 Cadenas a-1 Cadena a-2 PCP-C-1 ¿Cuántos genes se pueden alterar? Colágeno I PCP-N-1 PCP-C-I: Carboxiproteinasa del procolágeno I PCP-N-I: Aminoproteinasa del procolágeno I Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Dermatoparaxia Herencia autosómica dominante: En caballos, gatos, perros, visones y conejos Mutación en los genes del colágeno en el sitio de rotura de PCP-N-I: Heterocigotos: ½ moléculas anómalas El colágeno anómalo sólo se corta por PCP-C-I Muestran los síntomas de la enfermedad Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Dermatoparaxia Herencia autosómica recesiva: En ovejas y vacas Mutación en uno de los genes que codifican la enzima PCP-N-I: Homocigotos: No tienen la enzima El colágeno sólo se corta por PCP-C-I Muestran los síntomas de la enfermedad Heterocigotos: ½ [enzima] Normales Tema 1: Genética Clínica I

Heterogeneidad genética Mutaciones en distintos genes producen el mismo conjunto de síntomas clínicos En este caso heterogeneidad entre especies y dentro de una especie (humano) Mutaciones en el mismo gen pueden dar cuadros de gravedad distinta: Sin sentido y deleciones > cambio de sentido Heterogeneidad alélica Tema 1: Genética Clínica I

Difícil establecer Forma de herencia Mutaciones en genes distintos Igual sintomatología clínica Difícil establecer Forma de herencia Distintas mutaciones en mismo gen Sintomatología clínica distinta Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Recesivo vs Dominante Deficiencias enzimáticas: 50% de actividad es suficiente Penetrancia y expresividad completa Defectos en polipéptidos no enzimáticos: Función estructural heterocigoto con estructuras defectivas Penetrancia y expresividad variable Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Penetrancia Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico A: 100% individuos B: 50% de individuos Penetrancia Incompleta P<100% CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente. Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Expresividad Grado de expresión del fenotipo: Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo mutado Parcial: expresa alguno de los fenotipos A: Expresión del 100% C: Falta de expresión B: Expresión del 50% CAUSAS: ambiente. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE Tema 1: Genética Clínica I

Recordatorio: herencia ligada al sexo Proporciones fenotípicas distintas según el sexo de la descendencia Proporciones distintas en cruzamientos recíprocos Excepción: genes de regiones pseudoautosómicas Atención con las enfermedades ligadas al X ¡INACTIVACION! Tema 1: Genética Clínica I

Herencia ligada al sexo Enfermedades ligadas al X: Los machos padecen la enfermedad, raramente las hembras (formas más leves) Las hembras pueden ser portadoras Los animales enfermos tienen la madre portadora (salvo mutaciones de novo) La mayoría son recesivas Poco conocidas en Animales domésticos Genes and disease: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/ Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I HEMOFILIA canina Cuadro clínico: Hemorragias grandes, hematomas internos, fibrosis y deformaciones de las articulaciones, Hemofilia B: defecto del factor IX (Xq25-26) Mutación con cambio aa: nt 1477 G A aa 379 Gly  Glu Factor IX no funcional Hemofilia A: defecto del factor VIII (Xq27-28) Cambio de glicina por ácido glutámico. Es una posición muy conservada. Este cambio altera la estructura terciaria de la proteína hasta el extremo de no poderse detectar factor IX funcional Son unos de los pocos caracteres identificados en el cromosoma X canino (ver fotocopia) Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I HEMOFILIA Tema 1: Genética Clínica I

2. Enfermedades multifactoriales Muchas enfermedades importantes son familiares: tienden a presentarse en “familias” La incidencia entre parientes de individuos afectados es superior a la incidencia en la población general Causas: ambiente compartido, genes compartidos, combinación de ambos Múltiples genes influyen en la susceptibilidad a padecer la enfermedad Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Propensión y umbral Propensión: Efecto combinado de todos los factores (genéticos y ambientales) que hacen que un individuo desarrolle un defecto o enfermedad con mayor o menor probabilidad Variable continua Umbral: Cierto nivel de propensión por encima del cual todos los individuos desarrollan la enfermedad y por debajo todos son normales Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Penetrancia Proporción de individuos con un genotipo dado que muestran el fenotipo normalmente asociado con dicho genotipo <100% Penetrancia incompleta Los individuos con el mismo genotipo (aa) pueden tener distinta propensión a padecer la enfermedad efecto del ambiente. Tema 1: Genética Clínica I

Displasia de cadera en perros Normal Displasia severa Debilidad de los cuartos traseros Artritis dolorosa Afecta a un gran número de razas de perro http://www.lbah.com/Canine/hip_dysplasia.htm Tema 1: Genética Clínica I

Displasia de cadera en perros Pasado: gen autosómico recesivo con penetrancia incompleta Actualidad: enfermedad multifactorial Factores responsables de la diferencia en la propensión: Errores humanos en la evaluación del perro Nivel de nutrición Cantidad de ejercicio en el desarrollo temprano Acción de otros alelos http://www.lbah.com/Canine/hip_dysplasia.htm Tema 1: Genética Clínica I

Displasia de cadera en perros Animal sobrealimentado Ejercicio físico excesivo Alelos en otros loci tendentes a producir articulaciones de la cadera que encajan mal Alta propensión Más común: tener alguno de estos factores Punto medio -Dieta favorable Ejercicio adecuado Alelos en otros loci tendentes a producir articulaciones de la cadera adecuadas Estos caracteres no se pueden definir como todo o nada, presencia o ausencia de enfermedad. Hay una predisposición, el carácter es cuantitativo. En el próximo curso, en Cría y Salud, verán la genética cuantitativa fundamentalmente aplicada a la mejora, pero también a la salud animal. Baja propensión Tema 1: Genética Clínica I

Susceptibilidad genética Interacción huésped-patógeno Virus Mixoma Selección hacia los conejos resistentes Selección de cepas menos virulentas Mortalidad Próxima 100% Tema 1: Genética Clínica I

Susceptibilidad genética Conclusiones: Existía variación genética en la propensión a la mixomatosis por el conejo Los conejos con genes para baja propensión sobrevivieron y se reprodujeron transmisión de la resistencia a los descendientes Existía o surgió variabilidad genética en el virus Cepas menos virulentas conejo no muere y virus se reproduce más Tema 1: Genética Clínica I

Enfermedades priónicas Las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles: Patologías fatales del SNC Afectan a humanos y animales Origen idiopático, infecciosos o genético PrPc PrPsc Tema 1: Genética Clínica I

Enfermedades priónicas Scrapie: EET que afecta a ovino y caprino Se ha determinado una susceptibilidad genética al padecimiento de la enfermedad relacionada con ciertos polimorfismos del gen PRNP: 136: Ala/Val 154: Arg/His 171: Arg/Gln/His/Lys Normativa europea y nacional para el genotipado de los reproductores y animales positivos No todos los animales con igual genotipo padecen la enfermedad La susceptibilidad del genotipo depende de la cepa priónica Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Contenidos Pauta para el reconocimiento de una enfermedad genética Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genética Enfermedades genéticas en especies domésticas Tema 1: Genética Clínica I

Enfermedades en bovino CVM (malformación vertebral compleja) BLAD DUMPS HIPERTROFIA MUSCULAR “hm” MULEFOOT O SINDACTILISMO CITRULINEMIA http://www.gov.on.ca/OMAFRA/english/livestock/beef/facts/93-007.htm Tema 1: Genética Clínica I

CVM (Malformación Vertebral Compleja) Malformaciones en la parte cervical y torácica de la columna y contracción bilateral simétrica de las articulaciones del carpo, además son comunes también malformaciones cardíacas. Muchos abortos de fetos CVM, mientras que otros nacen de forma prematura y normalmente muertos. Tema 1: Genética Clínica I

CVM (Malformación Vertebral Compleja) Aparición en Holstein-Friesian en 2000 Relacionado con el toro Carlin-M Ivanhoe Bell de USA, hijo de un padre portador de la mutación de CVM (Penstate Ivanhoe Star) Estudio genómico mediante el análisis de microsatélites  región de BTA3 Gene candidato: gen de proteína transportadora de nucleósido (Thomsen et al., 2004) Tema 1: Genética Clínica I

BLAD (Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Bovina) Ausencia de moléculas integrina ß2 (CD18) en la superficie de los leucocitos. La deficiencia de integrina ß2 hace que parte del mecanismo orgánico de defensa inmunológica no sea efectivo, por lo que la muerte se produce por infecciones diversas en los primeros días de vida de los terneros. Tema 1: Genética Clínica I

BLAD (Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Bovina) Herencia autosómica recesiva (1983) Mutación D128G en el gen bovino CD18 Importante en la raza Holstein por el uso de sementales portadores: Osborndale Ivanhoe, Penstate Ivanhoe Star y Carlin-M Ivanhoe Bell Alguno de estos toros está relacionado con un 10% de las hembras Holstein de USA Resultado de la alta consanguinidad Herencia autosómica recesiva (1983) Mutación D128G en el gen bovino CD18 Importante en la raza Holstein por el uso de sementales portadores: Osborndale Ivanhoe, Penstate Ivanhoe Star and Carlin-M Ivanhoe Bell Alguno de estos toros está relacionado con un 10% de las hembras Holstein de USA Tema 1: Genética Clínica I

DUMPS Deficiencia de monofosfato de uridina sintetasa Mutación sin sentido letal en fase embrionaria La enzima UMP interviene en la síntesis de los nucleótidos pirimidínicos. Homocigotos muerte del embrión en 40d Vacas portadoras elevada tasa de retorno a la cubrición Por azar (estudio de nutrición): Las vacas portadoras presentan un 50% de actividad De la UMP sintetasa Identificación por casualidad. Algunas vacas de la Universidad de Illinois presentaban un alton nivel de ácido orótico en la leche. Esto se podía explicar por una deficiencia en UMP sintetasa. Vacas portadoras presentan un 50% de la actividad normal para esta enzima. La herencia y los estudios moleculares sacaron el resto a la aluz. Deficiencia de monofosfato de uridina sintetasa Mutación sin sentido letal en fase embrionaria La enzima UMP interviene en la síntesis de los nucleótidos pirimidínicos. Homocigotos muerte del embrión en 40d Vacas portadoras elevada tasa de retorno a la cubrición (¡MULTIFACTORIAL!) Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Hipertrofia muscular Incremento en la masa muscular de aproximadamente 20% Mayor producción de carne Mayor proporción de piezas de carne caras Carne tierna y magra ¡Importantes beneficios Económicos! ... Y partos distócicos, Cesáreas frecuentes Piamontesa Blanca Azul Belga Asturiana increase in muscle mass of approx 20%, resulting in substantially higher meat yield, a higher proportion of expensive cuts of meat, and lean and very tender meat, for which a substantial premium is paid. The trait is autosomal recessive, and the locus has been given the symbol mh. It occurs at such a high frequency in Piedmontese and Belgian Blue cattle that it is characteristic of these breeds. However, it also occurs in other breeds. Along with its obvious advantages, double-muscling also has one major drawback - a greatly increased incidence of calving difficulties, to the extend that Caesarian sections are common for birth within these breeds. Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Hipertrofia muscular Causa genética: Mutación en el gen de la Miostatina en las razas Azul Belga y Asturiana (entre otras) Miostatina: regulador negativo del crecimiento de las células musculares Se han encontrado 7 mutaciones distintas (alelos) en el gen de la miostatina en 10 razas bovinas europeas Heterogeneidad alélica en la enfermedad The gene for Myostatin has been identified as the gene responsible in Belgian Blue and the Asturiana breed. In contrast, double-muscled Piedmontese cattle have a different abnormality in the gene. In a screening of double-muscled cattle from ten European breeds, seven different sequence variants (alleles) were discovered in the coding region of the myostatin gene. Obviously, there is considerable genetical heterogeneity in the cause of double muscling. MYOSTATIN...   a muscle cell growth inhibitor Muscle wasting and weakness are among the most common inherited and acquired disorders and include the muscular dystrophies, cachexia, and age-related muscle wasting (sarcopenia). These conditions pose a substantial burden to patients and public health. Consequently, there is considerable interest in an inhibitor of muscle growth, myostatin, or growth/differentiation factor 8 (GDF-8). The myostatin gene is expressed almost exclusively in cells of skeletal-muscle lineage throughout embryonic development as well as in adult animals and functions as a negative regulator of muscle growth. Tema 1: Genética Clínica I

Otras anomalías genéticas Mulefoot o sindactilismo Enanismo Albinismo Ausencia de pelo Breeders may see various genetic abnormalities in cattle from time to time e.g. albinism, hairlessness, mulefoot and dwarfism. Usually they are harmful and we may want to eliminate them, but occasionally there can be some advantages. Tema 1: Genética Clínica I

Enfermedades en caballos Inmunodeficiencia combinada severa Defectos en ojos y oídos Defectos del sistema gastrointestinal Defectos en el sistema músculo-esquelético Dermatoparaxia, ... http://www.omafra.gov.on.ca/english/livestock/horses/facts/info_congenital.htm Anomalías congénitas y enfermedades hereditarias en caballo Tema 1: Genética Clínica I

Enfermedades en perros Distrofia muscular Inmunodeficiencia combinada severa (Basset Hound) Atrofia retinal progresiva (Setter Irlandés) Mucopolisacaridosis Hemofilia, ... http://www.upei.ca/~cidd/intro.htm Canine inherited disorders database Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Distrofia muscular Cuadro clínico : Hipotonía  debilidad en músculos pelvianos y glúteos  debilidad músculos de hombros  parálisis  afección músculo cardiaco  muerte - Mutaciones en gen de la distrofina  degradación de miofibrillas Tema 1: Genética Clínica I

Tema 1: Genética Clínica I Distrofia muscular En perros Golden Retriever La sustitución de una base elimina un sitio de empalme y se pierde el exón 7 en el cDNA procedente del gen de la distrofina Mutaciones en humano Tema 1: Genética Clínica I

Enfermedades en porcino Síndrome de Estrés Porcino: Síntomas (Gronert y cols., 1980): Hipotensión. Temblores musculares y de la cola. Rigidez muscular. Hipercalemia. Lesiones: Tejido Muscular: Carnes PSE (blanda, pálida y exudativa) y carnes DFD (oscura, dura y seca), hipertrofia muscular. Tejido pulmonar: Edema pulmonar. Graves pérdidas económicas Tema 1: Genética Clínica I

Enfermedades en porcino La enfermedad está controlada por un gen letal recesivo: ryr-1 (Horbitz et al, 1990). El receptor de la ryanodina está situado en el canal de liberación de calcio en el retículo sarcoplásmico del músculo esquelético. Una mutación en ryr-1 susceptibilidad de algunos individuos a padecer el síndrome de estrés porcino (Fujii et al, 1991). 615 Arginina Cisteína ..GCC GTG GC TCC AAC.. T C 1843 Tema 1: Genética Clínica I