AGENDA 1. Importancia, definición y problemática 2. Dimensión del problema 3. Respuesta a la hipoglucemia 4. Consecuencias de la hipoglucemia 5. Puntos clave y reflexiones 6. Casos clínicos La problemática de las hipoglucemias durante el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en la práctica clínica

OBJETIVOS DE CONTROL EN DM2 - ADA 2012 HbA1C < 7.0% Glucemia preprandrial 70-130 mg/dL Glucemia postprandrial < 180 mg/dL Presión arterial < 130/80 mmHg Lípidos LDLc: < 100 mg/dL; < 70 mg/dL si Enf CVS HDLc: > 40 mg/dL varones > 50 mg/dL mujeres TG: < 150 mg/dL Enf CVS: enfermedad cardiovascular Modificado de Inzucchi y cols. Diabetes Care 2012; 35: S11-63 2

¿Por qué importa la hipoglucemia? Morbilidad física y psicológica, incluso mortalidad Altera las defensas fisiológicas y comportamiento frente a subsecuentes hipoglucemias (círculo vicioso) Dificulta para adecuado control diabético a largo plazo 3

Hipoglucemias Grave Asistencia de otro Episodios de glucemia anormalmente baja que expongan al individuo a un daño potencial Grave Asistencia de otro Sintomática documentada Síntomas y =<70 Asintomática No síntomas y =<70 Probable Síntomas sin medida Relativa síntomas y >70 American Diabetes Association Workgroup On Hypoglycemia. Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes. A report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Diabetes Care 2005; 28: 1245–1249 ADA 2005 4

Hipoglucemias: Factores de riesgo y causas Hipoglucemias previas Hipoglucemias inadvertida Edad Duración diabetes Control estricto Sueño Péptido C negativo Causas Exceso insulina Disminución aclaramiento insulina Poco aporte Hidratos Carbono Insuficiente glucosa endógena Aumento utilización glucosa Aumento sensibilidad insulina 5

Igual HbA1C, diferentes perfiles 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 Horario La HbA1c refleja el nivel de glucemia promedio a lo largo de las 24 horas del día, durante dos a tres meses previos a su determinación, pero no las oscilaciones glucémicas. Un buen control glucémico incluye un objetivo de HbA1C sin hipoglucemias. Un buen control glucémico incluye conseguir el objetivo de HbA1C sin hipoglucemias 6

Problemática de las hipoglucemias 7 Problemática de las hipoglucemias Diagnóstico inconsistente Frecuentes, sobre todo si optimiza control o en DM2 evolucionadas No siempre predecibles Compensación endocrino-metabólica variable: compensación inadecuada, efecto Somogy Falta de adherencia al tratamiento Alteración de la calidad de vida Peor control glucémico y ganancia de peso Riesgo cardiovascular Las hipoglucemias plantean varios problemas en la práctica clínica: Su diagnóstico es inconsistente, ya que los síntomas (como los umbrales para padecerlos) son variables, los niveles de glucosa aceptados como patológicos no están estandarizados y frecuentemente no pueden ser comprobados por el paciente en el momento de sufrir la hipoglucemia, y la recuperación de los síntomas con la ingesta de hidratos de carbono no es patognomónica de hipoglucemia. Su frecuencia es más de lo que se suponía, sobre todo cuando se optimiza el tratamiento o la diabetes tipo 2 evoluciona en el tiempo. Su aparición no siempre es predecible. La compensación es variable, pudiendo ser inadecuada o excesiva. La hipoglucemia es una causa frecuente de poca adherencia al tratamiento, frecuentemente por miedo, que es una causa más de alteración del control y de la calidad de vida del diabético. Recientemente hay razones para pensar que las hipoglucemias se relacionan con un elevado riesgo cardiovascular a corto y a más largo plazo. 7

AGENDA 1. Importancia, definición y problemática 2. Dimensión del problema 3. Respuesta a la hipoglucemia 4. Consecuencias de la hipoglucemia 5. Puntos clave y reflexiones 6. Casos clínicos La problemática de las hipoglucemias durante el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en la práctica clínica

Hipoglucemias: tipo y duración de DM 29/03/2017 19:37 Hipoglucemias: tipo y duración de DM 1020 e/100 p/a 410/100 p/a 70 e/100 p/a 10/100 p/a El UK Hypoglycaemia Study fué un estudio observacional de 383 pacientes durante 9–12 meses en 6 centros del Reino Unido. Los diabeticos tipo 2 quedaron divididos en aquellos tratados con sulfonilureas, insulina durante menos de 2 años o insulina durante más de 5 años. El riesgo de hipoglucemias referidas por los pacientes diabéticos tipo 2 aumentaron considerablemente con la duración del tratamiento insulinico, llegando a tener el mismo riesgo de hipoglucemias severas que los pacientes diabéticos tipo 1 al inicio de su insulinización. Comparando el tratamiento de pacientes tipo 2 tratados durante dos años y cinco años la prevalencia de hipoglucemias severas era 7 y 25%, respectivamente, y la incidencia era de 10 y 70 episodios por 100 pacientes al año, en tanto que la hipoglucemia era 51 y 64%, respectivamente y la incidencia era 410 and 1020 episodios por 100 pacientes al año respectivamente. UK Hypoglycaemia Study Group 383 pacientes en 6 centros secundarios, HbA1C 7% 9 Modificada de Diabetologia 2007;50:1140–7 9

Hospitalizaciones urgentes por efectos adversos en ancianos Cuatro medicaciones o tipos de medicación fueron implicadas solas o en combinación en el 67.0% de las hospitalizaciones por urgencias de 5077 pacientes ancianos (mayores de 65 años) entre 2007 y 2009: warfarina (33.3%), insulinas (13.9%), antiaplaquetarios orales (13.3%), e hipoglucemiantes orales (10.7%). National Electronic Injury Surveillance System–Cooperative Adverse Drug Event Surveillance project (2007-2009). 10 Budnitz et al. N Engl J Med 2011;365:202-2012

Hipoglucemias sintomatología en urgencias   Diagnóstico % hospitalización anual Hipoglucemia con pérdida de conciencia o convulsiones 26 Hipoglucemia con secuelas cardiovasculares 8,3 Hipoglucemia con debilidad, disnea o distress respiratorio 5,7 Hipoglucemia con otras secuelas o no especificada 14 En las hospitalizaciones por urgencias de 5.077 pacientes ancianos (mayores de 65 años) entre 2007 y 2009 estudiadas por Budnitz y cols, casi todas las hospitalizaciones atribuidas a agentes endocrinos eran por hipoglucemia (94.6%), el 66.6% con síntomas neurológicos (pérdida de conciencia, convulsiones, cambios en el estado mental u otras secuelas neurológicas Modificado de Budnitz et al. N Engl J Med 2011;365:21 11

Medicamentos Antidiabéticos Hipoglucemiantes No hipoglucemiantes Insulina Metformina Sulfonilureas Inhibidores glucosidasa Repaglinida Pioglitazona Incretinas Análogos GLP1 Inhibidores DPPIV La hipoglucemia es un problema relacionado con el uso de repaglinida, sulfonilureas, o insulina. En cambio no lo es con el uso de la metformina, medicamentos con acción incretina, pioglitazona o inhibidores de la alfa glicosidasa 12

Hipoglucemias en monoterapia UKPDS (Wright y cols, 2006) Tratamiento Hipoglucemias (% pacientes/año) Insulina Bolo-basal 32,6 Insulina Basal 21,2 Sulfonilureas 7,9 Metformina 1,7 Dieta 0.8 En la DIABETES MELLITUS tipo 2 hay un desarrollo progresivo del riesgo de hipoglucemia en relación con la duración de la diabetes y con el uso de medicamentos hipoglucemiante. Wright et al. Hypoglycemia in Type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis: UKPDS73 . J Diab Compl 2006 (Vol. 20, Issue 6, Pages 395-401 13 Modificado de de Wright et al. J Diab Compl 2006; 20: 395

AGENDA 1. Importancia, definición y problemática 2. Dimensión del problema 3. Respuesta a la hipoglucemia 4. Consecuencias de la hipoglucemia 5. Puntos clave y reflexiones 6. Casos clínicos La problemática de las hipoglucemias durante el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en la práctica clínica

Hipoglucemia respuesta glucémica inmediata normal Respuesta hormonal (70 mg/dl) Respuesta neurógena de alarma (60 mg/dl) Neuroglucopenia (50 mg/dl) Glucemia 15

Hipoglucemia respuesta glucémica inmediata anormal Efecto Somogyi Respuesta normal Glucemia Falta respuesta por fallo autonómico 16

Defecto de contrarregulación en DM2 de larga evolución   Paciente Insulina Glucagón Adrenalina No diabetes Descenso Elevación DM tipo 2 precoz DM tipo 2 tardía No descenso No elevación Poca elevación DM tipo 1 En los pacientes diabéticos tipo 1 y en los tipo 2 de larga evolución los cambios fisiológicos de insulina, glucosa y adrenalina se encuentran alterados, lo que conduce a una contrarregulación defectuosa ante una hipoglucemia y aumenta la frecuencia de hipoglucemia inadvertida. Cuando el paciente tipo 2 llega a ser insulin-deficiente sus respuestas contrarreguladoras se parecen a las del diabetico tipo 1 lo que aumenta el riesgo de hipoglucemia y los problemas para responder a ella, por una falta de respuesta de glucagón y una respuesta atenuada de adrenalina. Incluso pacientes diabéticos tipo 2 menos evolucionados que sufren hipoglucemias alteran su respuesta contrarreguladora simpatico-adrenal, produciendo lo que se llama fallo autonómico asociado a hipoglucemia 17

Defecto de contrarregulación en DM2 asociada a neuropatía autonómica En los pacientes diabéticos de larga evolución el desarrollo de neuropatía autonómica agrava las alteraciones de respuesta contrarreguladora ante una hipoglucemia, puede producir alteraciones cardiovasculares (por ejemplo alteraciones de repolarización, del ritmo cardíaco), y aumenta su mortalidad. 18

AGENDA 1. Importancia, definición y problemática 2. Dimensión del problema 3. Respuesta a la hipoglucemia 4. Consecuencias de la hipoglucemia 5. Puntos clave y reflexiones 6. Casos clínicos La problemática de las hipoglucemias durante el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en la práctica clínica

Riesgos a largo plazo de las hipoglucemias Más admisiones hospitalarias 25% de las admisiones en pacientes ancianos son por hipoglucemias severas1 > 5000 pacientes sufrirán hipoglucemia severa por sulfonilureas que requerirán asistencia urgente en Reino Unido5 Aumento de mortalidad 9% en un estudio de hipoglucemias severas asociadas a hipoglucemia2. Accidentes causados por hipoglucemias 45 eventos serios por mes3). Peor calidad de vida y adherencia al tratamiento4 Aumento de costes directos e indirectos 5 1. Diab Nutr Metab 2004;17(1): 23-26. 2. Horm Metab Res Suppl 1985;15: 105-111. 3. BMJ 2006: 332:812. 4. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008: 25-32. 5. Diabetic Medicine 2008; 25: 245-254. 20

Calidad de vida, adherencia al tratamiento y costes de la hipoglucemia 21

Efectos de la hipoglucemia sobre la calidad de vida (estudio RECAP-DM ) La hipoglucemia fue significativamente más probable en pacientes con historia de complicaciones macrovasculares (OR 1.346) y actividad física no regular (OR 1.295). Los pacientes con hipoglucemia tenían puntuaciones de satisfacción de tratamiento menores (p < 0.0001) Los pacientes con hipoglucemias mostraban barreras a la adherencia (p= 0,0057), incluyendo estar inseguros de las instrucciones. Los que alcanzaron el objetivo HbA1C tuvieron más satisfacción del tratamiento y adherencia Estudio observacional, multicéntrico, en 7 paises (Finlandia, Francia, Alemania Noruega, Polonia, España y Reino Unido) entre Junio 2006 y Febrero 2007, en pacientes con DM tipo 2 a quienes se le había añadido una sulfonilurea o una tiazolidendiona a la metformina. Tenían una media de edad de 62.9 años y de duración de su diabetes 5.1 años. La hipoglucemia fue significativamente más probable en pacientes con historia de complicaciones macrovasculares (OR 1.346) y actividad física no regular (OR 1.295). Los pacientes que refirieron hipoglucemia tenían unos scores de satisfacción de tratamiento menores (p < 0.0001), y mostraban mas probablemente barreras a la adherencia, incluyendo estar inseguros acerca de las instrucciones. Los pacientes que alcanzaban el objetivo HbA1C tuvieron más alta satisfaciond de su tratamiento y adherencia. Guisasola y cols. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008, 10 (Suppl. 1), 2008, 25–32 22

Costes de la hipoglucemia The utilization of healthcare resources and treatment costs of hypoglycaemia in Type 2 diabetes varies according to country, and estimates will be affected by factors such as the prevalence of hypoglycaemia; classifications of hypoglycaemic events; patient characteristics, knowledge and attitudes to hypoglycaemic events; and varying quality and implementation of care across different healthcare systems. Estimates vary for the amount of healthcare resources used by patients after a hypoglycaemic event, and these resources are almost certainly both underestimated and underutilized, as many patients will self treat an event and not mention the experience to their physician [29]. In one UK study, the mean numbers of primary care healthcare resources (visits to the nurse or physician) per patient with Type 2 diabetes in a 6-week period for mild/moderate and severe hypoglycaemia were reported as 11.5 and 13.2, respectively. To place this in a financial context, costs at these rates over a 6-week period for mild/moderate hypoglycaemia range from £287.50 if all consultations are with a GP to £92 if all consultations are with the Practice Nurse. Corresponding figures are £330 and £105.60 for severe hypoglycaemia [61,63]. However, a Canadian study has found that after mild/moderate and severe events, 84.5% and 83.1%, respectively, of the patients surveyed self-treated their hypoglycaemic event. Only 3.4% of those who reported a severe event requested an ambulance and only 5.5% had an A&E or hospital visit [29]. Scottish data based on documented resource use during 1 year show 7.3% of insulin-treated and 0.8% of SU-treated patients involved emergency services in a severe hypoglycaemic event, with > 80% of those events requiring an ambulance and 66% requiring Primary Care services or A&E. They estimated the annual direct cost of treating severe hypoglycaemia in excess of £13 million pounds for all patients with diabetes in the UK. Of the 244 episodes reported in the study, 57% were in patients with Type 2 diabetes. Therefore, we can estimate the cost of hypoglycaemia due to Type 2 diabetes at around £7.4 million [22]. The study included cost of ambulance, A&E departments and ward use at £127, £89 and £218 per day, respectively, but did not estimate the associated costs of any injury, disability or work loss associated with the acute event. There is evidence to suggest that people with Type 2 diabetes lose on average 3 productive days (days lost from paid employment, non-paid normal activities and days requiring help with usual activities) following a severe hypoglycaemic attack [61]. In one study, over a 6-week period severe hypoglycaemia resulted in the loss of a mean of 8.6 productive days per patient with Type 2 diabetes [61]. Hospital admission due to hypoglycaemia in patients with Type 2 diabetes is associated with poor general condition after the event, concomitant illness and injuries sustained during the event [64]. A German study has estimated that costs for hypoglycaemia in Type 2 diabetes are substantially higher than in Type 1 patients, ($8000 compared with $44 300 dollars), reflecting longer length of hospital stay associated with older age, comorbidity and polypharmacy [64]. Data derived from the DARTS-MEMO databases reveal that 28% of episodes of severe hypoglycaemia (which were bad enough to merit involvement of emergency services) resulted in hospital admission [22]. The mean length of hospital stay was 4.4 days, which at a cost of £218 per day equates to £959 per hospitalisation for severe hypoglycaemia. Other studies have reported the mean length of hospital stay associated with severe hypoglycaemia at between 6.6 and 9.5 days [64,65], with mean hypoglycaemic event duration reported between 12 and 72 h [16]. It should be noted that the rate of hospital admission may be affected by management protocols as well as individual medical need, as protocols for severe hypoglycaemia induced by SU therapy mandate admission to observe for recurrence of the hypoglycaemia, but such admissions, if uncomplicated, should be relatively short. Costes de la hipoglucemia Coste de cada evento hipoglucémico: Medios sanitarios Coste de discapacidad o lesión ocasionados Alteración de patologías asociadas Prolongación de estancias hospitalarias Pérdida de trabajo por el evento Coste de las consecuencias a largo plazo: Menor productividad laboral Miedo y empeoramiento de calidad de vida Peor adherencia al tratamiento ¿Aumento del riesgo cardiovascular? Es muy dificil calcular los costes de la diabetes, ya que no sólo varía entre los diferentes tipo de diabéticos, tratamientos, etc. sino en los diferentes sistemas de salud, países, nivel de recursos puestos al servicio de solucionar una hipoglucemia, etc. 23

Hipoglucemias severa Riesgo de eventos Micro y macrovasculares Zoungas y cols examinaron la asociación entre hipoglucemia severa y los riesgos de eventos micro y macrovasculares, así como mortalidad, entre 11,140 diabéticos tipo 2, durante un seguimiento medio de 5 años. El 21% sufrió al menos un episodio severo de hiopglucemia. De ellos 150 estaban asignados a control intensivo de glucosa (2.7%), y 81 al grupo estandar (1.5%). El tiempo medio desde la aparición de la hipoglucemia severa al primer evento macrovascular, el primer evento mayor microvascular y la muerte fueron 1.56, 0.99 y 1.05 años respectivamente. Durante el seguimiento la hipoglucemia severa era asociada con aumento significativo del riesgo ajustado de eventos macrovasculares mayores, (HR 2.88), eventos microvasculares mayores (HR 1.81) y muerte por causa cardiovascular (HR, 2.68) y muerte por cualquier causa (HR, 2.69). Aunque esto demuestra una relación entre episodios de hipoglucemia severa y complicaciones vasculares y muerte, no demuestra que esta relación sea causal, ya que puede indicar un marcador de mayor vulnerabilidad a tales eventos. En la figura el HR representa el riesgo de eventos o muerte entre pacientes con hipoglucemia severa comparada con quienes no la indicaron, con su correspondiente rango de confianza del 95%. La estimación se ajustó a covariantes como edad, sexo, tratamiento, duración de la diabetes, historia de enfermedad macrovascular, enfermedad microvascular, tabaquismo, y otras. 24 5 años seguimiento Zoungas, et al. ADVANCE study. N Engl J Med 2010; 363: 15

Prolongación intervalo QT en DM2 con hipoglucemia severa La hipoglucemia severa puede causar prolongación del intervalo QT en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Son ya clásicos los resultados de Landstedt-Hallin et que examinaron en efecto de la de la hipoglucemia inducida por insulina sobre la repolarización en 13 pacientes, mediante clamp hipoglucémico antes y 6 a 8 meses después de su tratamiento combinado con glibenclamida e insulina. Encontraron que los intervalos medios de QT eran significativamente más prolongados tras los clamps hipoglucémicos. Esta alteración de la repolarización inducida por hipoglucemia aumenta el riesgo de arritmias. En la figura los intervalos QTc medios, al comienzo y al final del experimento, el clamp sin gliblelcamida, con glibenclamida y euglucémico. Landstedt-Hallin L et al. Journal of Internal Medicine 1999; 246: 299-307. Purpose To show the effect of severe hypoglycemia on the QT interval and QT dispersion in patients with type 2 diabetes. Takeaway This study showed that QT intervals and QT dispersion were significantly prolonged by severe hypoglycemia, creating an increased risk of arrhythmias. 13 pacientes DM 2, con hipoglucemia sin glilbenclamida, con glibenclamida y euglucemia 25 Landstedt-Hallin L et al. 1999. Reference 1. Landstedt-Hallin L, Englund A, Adamson U, Lins P-E. Increased QT dispersion during hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus. J Intern Med. 1999;246:299–307.

AGENDA 1. Importancia, definición y problemática 2. Dimensión del problema 3. Respuesta a la hipoglucemia 4. Consecuencias de la hipoglucemia 5. Puntos clave y reflexiones 6. Casos clínicos La problemática de las hipoglucemias durante el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en la práctica clínica

Puntos clave El tratamiento de la DM2 pretende objetivos de HbA1c individualizados evitando las hipoglucemias. La hipoglucemia en la DM2 es más frecuente de lo que se pensaba, y tiene repercusiones a corto, medio y largo plazo. La hipoglucemia es un problema relacionado con el uso de repaglinida, sulfonilureas, o insulina. En cambio no lo es con el uso de la metformina, medicamentos con acción incretina, pioglitazona o inhibidores de la alfa glicosidasa Para evitar hipoglucemias en la DM2 se recomienda inicialmente el uso de metformina, prefiriéndose como alternativa o como asociación los medicamentos menos hipoglucemiantes. 27

Algunas reflexiones ¿Son los pacientes conscientes de todas las hipoglucemias que sufren? ¿Refieren los pacientes todas las hipoglucemias que notan? ¿Son verdaderas hipoglucemias todos los episodios referidos como tales? ¿Indagan lo suficiente los sanitarios sobre las hipoglucemias? ¿Sanitarios y pacientes hacen lo posible por prevenir las hipoglucemias, descubrirlas y solucionarlas? ¿Se plantea como objetivo de control de la diabetes evitar las hipoglucemias ? 28

AGENDA 1. Importancia, definición y problemática 2. Dimensión del problema 3. Respuesta a la hipoglucemia 4. Consecuencias de la hipoglucemia 5. Puntos clave y reflexiones 6. Casos clínicos La problemática de las hipoglucemias durante el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en la práctica clínica

Varón de 60 años comercial, Varón de 60 años con DM2 con hipoglucemias que limitan su adherencia al tratamiento Varón de 60 años comercial, DM2 desde hace 6 años, en que glucemia 186 mg/dl, HbA1c 8%, PA 150/90 mm Hg y IMC de 32 Kg/m2. Perdió 5 kg, y empezó con metformina hasta 850 x2, manteniendo PA 130/80 mm Hg. Hace un año comenzó con glimepirida (2 mg diarios) por HbA1c superior a 7,5%. Dos semanas después de comenzar con este tratamiento sufrió mientras conducía cuadro de hipoglucemia Desde entonces aumentó ingesta alimentaria por miedo, ha ganado peso (IMC 33.4 Kg/m2), y aumentado la presión arterial (148/96 mm Hg). Ha dejado de usar glimepirida. 30

¿Alternativas de tratamiento? Varón de 60 años con DM2 con hipoglucemias que limitan su adherencia al tratamiento ¿objetivos de control? ¿Alternativas de tratamiento? 31

Varón de 60 años con DM2 con hipoglucemias que limitan su adherencia al tratamiento ¿objetivos de control? HbA1C < 7.0% Glucemia preprandrial 70-130 mg/dL Glucemia postprandrial < 180 mg/dL Presión arterial < 130/80 mmHg Lípidos LDLc: < 100 mg/dL; < 70 mg/dL si Enf CVS HDLc: > 40 mg/dL varones > 50 mg/dL mujeres TG: < 150 mg/dL …se recomiendan objetivos más estrictos (HbA1c 6 a 6,5%) en pacientes con corta duración de su diabetes, altas expectativas de vida y que no padezcan enfermedad cardiovascular significativa, si esto se puede conseguir sin hipoglucemias significativas u otros efectos adversos del tratamiento. Estudio de Aracheta 32

¿Alternativas de tratamiento? Varón de 60 años con DM2 con hipoglucemias que limitan su adherencia al tratamiento ¿Alternativas de tratamiento? Protocolo ADA cuando se prioriza la hipoglucemia 33

En la revisión médica no se detectaron complicaciones Varón de 60 años con DM2 con hipoglucemias que limitan su adherencia al tratamiento En la revisión médica no se detectaron complicaciones micro ni macrovasculares En la analítica glucemia en ayunas 172 mg/dl, colesterolemia 238 mg/dl (LDLc 146 mg/dl, HDLc 48 mg/dl), trigliceridemia 220 mg/dl, HbA1c 7,5%. Tratamiento: Dieta y ejercicio, enalapril (20 mg/día), atorvastatina (20 mg/día) y sitagliptina (100 mg/día) añadida a la metformina. A los tres meses Había bajado 5 Kg de peso, y no había vuelto a tener hipoglucemias. HbA1c 6,5%, glucemia en ayunas 138 mg/dl, colesterolemia 185 mg/dl (LDLc 125 mg/dl, HDLc 35 mg/dl) trigliceridemia 125 mg/dl. Se subió entonces la dosis de atorvastatina a 40 mg/día. 34

Hace 3 años , la creatinina plasmática entre 1,1 y 1,3 mg/dl Mujer de 74 años con DM2 de larga evolución con hipoglucemias al alta hospitalaria Mujer 74 años jubilada Antecedentes artrosis, osteoporosis, hipotiroidismo, HTA, dislipemia mixta, obesidad estable (IMC 31.2 Kg/m2). Fuma DM2 hace 12 años. Con metformina (1700 mg/día) mantenía HbA1c entre 8 y 8,8%. Hace 5 años microalbuminuria entre 40 y 140 mcg/gr creatinina, LDLc entre 130 y 180 mg/dl , triglicéridos entre 200 y 250 mg/dl y PAS entre 140 y 158 mmHg y PAD entre 76 y 100 mm Hg . Hace 3 años , la creatinina plasmática entre 1,1 y 1,3 mg/dl Hace un año oftalmopatía diabética incipiente Hace 3 meses ingresó por SCASET Tratamiento hasta ingreso: enalapril/hidroclorotiazida (20/12,5 mg/día), atorvastatina (40 mg/día), l-tiroxina (100 mg/día), y metformina (1700 mg/día). En el hospital comienza con insulina 35

¿prevención primaria y prevención secundaria? Mujer de 74 años con DM2 de larga evolución con hipoglucemias al alta hospitalaria ¿objetivos de control? ¿prevención primaria y prevención secundaria? 36

Mujer de 74 años con DM2 de larga evolución con hipoglucemias al alta hospitalaria ¿objetivos de control? HbA1C < 7.0% Glucemia preprandrial 70-130 mg/dL Glucemia postprandrial < 180 mg/dL Presión arterial < 130/80 mmHg Lípidos LDLc: < 100 mg/dL; < 70 mg/dL si Enf CVS HDLc: > 40 mg/dL varones > 50 mg/dL mujeres TG: < 150 mg/dL … objetivos menos exigentes (7,5 a 8,0%, o incluso mayores) serían apropiados para pacientes con historia de hipoglucemia severa, expectativas de vida limitadas, complicaciones avanzadas, comorbilidades importantes y aquellos que no pueden obtener mejores objetivos con una actuación rigurosa 37

¿prevención primaria y prevención secundaria? Mujer de 74 años con DM2 de larga evolución con hipoglucemias al alta hospitalaria ¿prevención primaria y prevención secundaria? 38

Consulta por dos hipoglucemias nocturnas desde ingreso, Mujer de 74 años con DM2 de larga evolución con hipoglucemias al alta hospitalaria Consulta por dos hipoglucemias nocturnas desde ingreso, una de 45 mg/dl. Tratamiento: insulina NPH (12 UI antes de cenar), atorvastatina (80 mg/día), atenolol (50 mg/día), l-tiroxina (100 mg/día), clopidogrel (75 mg/día), acido acetilsalicílico (100 mg/día), y metformina (1700 mg/día). Autocontroles oscilaciones antes desayuno, tres menores de 70 mg/dl asintomáticas. Glucemia capilar en consulta 60 mg/dl asintomática Exploración Peso75 Kg, IMC 30 Kg/m2, TA 145/65 mmHg, Analítica: Glucemia 148 mg/dl, HbA1c 7,2%, LDL-colesterol 90 mg/dl, HDLc 44 mg/dl, triglicéridos 450 mg/dl, TSH 2,4 mcg/dl, creatinina 1,08 mg/dl, MDRD 65 mL/min/1,73 m2. 39

¿riesgos de la hipoglucemia? ¿Alternativas de tratamiento? Mujer de 74 años con DM2 de larga evolución con hipoglucemias al alta hospitalaria ¿riesgos de la hipoglucemia? ¿Alternativas de tratamiento? 40

¿riesgos de la hipoglucemia? Mujer de 74 años con DM2 de larga evolución con hipoglucemias al alta hospitalaria Morbilidad física y psicológica, incluso mortalidad Altera las defensas fisiológicas y comportamiento frente a subsecuentes hipoglucemias (círculo vicioso) Dificulta para adecuado control diabético a largo plazo ¿riesgos de la hipoglucemia? 41

Metformina con insulina, bajando la dosis de esta Mujer de 74 años con DM2 de larga evolución con hipoglucemias al alta hospitalaria Metformina con insulina, bajando la dosis de esta Cambiar metformina por otro fármaco no hipo-glucemiantes con dosis menores de insulina Cualquiera de las opciones cambiando insulina por otro antidiabético no hipoglucemiante ¿Alternativas de tratamiento? 42

Mujer de 74 años con DM2 de larga evolución con hipoglucemias al alta hospitalaria Cambio de tratamiento: Suspender la insulina y asociar metformina (2000 mg) y sitagliptina (100 mg/día) Resultado del cambio: A los tres meses no hipoglucemias, las glucemias antes del desayuno estables entre 88 y 150 mg/dl. La HbA1c 7,6%. 43

Notas Página 4: Página 6: Página 7: American Diabetes Association Workgroup On Hypoglycemia. Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes. A report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Diabetes Care 2005; 28: 1245–1249 Página 6: La HbA1c refleja el nivel de glucemia promedio a lo largo de las 24 horas del día, durante dos a tres meses previos a su determinación, pero no las oscilaciones glucémicas. Un buen control glucémico incluye un objetivo de HbA1C sin hipoglucemias. Página 7: Las hipoglucemias plantean varios problemas en la práctica clínica: Su diagnóstico es inconsistente, ya que los síntomas (como los umbrales para padecerlos) son variables, los niveles de glucosa aceptados como patológicos no están estandarizados y

Notas frecuentemente no pueden ser comprobados por el paciente en el momento de sufrir la hipoglucemia, y la recuperación de los síntomas con la ingesta de hidratos de carbono no es patognomónica de hipoglucemia. Su frecuencia es más de lo que se suponía, sobre todo cuando se optimiza el tratamiento o la diabetes tipo 2 evoluciona en el tiempo. Su aparición no siempre es predecible. La compensación es variable, pudiendo ser inadecuada o excesiva. La hipoglucemia es una causa frecuente de poca adherencia al tratamiento, frecuentemente por miedo, que es una causa más de alteración del control y de la calidad de vida del diabético. Recientemente hay razones para pensar que las hipoglucemias se relacionan con un elevado riesgo cardiovascular a corto y a más largo plazo. Página 9: El UK Hypoglycaemia Study fué un estudio observacional de 383 pacientes durante 9–12 meses en 6 centros del Reino Unido. Los Estudio observacional, multicéntrico, en 7 paises (Finlandia, Francia, Alemania Noruega, Polonia, España y Reino Unido) entre Junio 2006 y Febrero 2007, en pacientes con DM tipo 2 a quienes se le había añadido una sulfonilurea o una tiazolidendiona a la metformina. Tenían una media de edad de 62.9 años y de duración de su diabetes 5.1 años. La hipoglucemia fue significativamente más probable en pacientes con historia de complicaciones macrovasculares (OR 1.346) y actividad física no regular (OR 1.295). Los pacientes que refirieron hipoglucemia tenían unos scores de satisfacción de tratamiento menores (p < 0.0001), y mostraban mas probablemente barreras a la adherencia, incluyendo estar inseguros acerca de las instrucciones. Los pacientes que alcanzaban el objetivo HbA1C tuvieron más alta satisfaciond de su tratamiento y adherencia. Guisasola y cols. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008, 10 (Suppl. 1), 2008, 25–32

Notas diabeticos tipo 2 quedaron divididos en aquellos tratados con sulfonilureas, insulina durante menos de 2 años o insulina durante más de 5 años. El riesgo de hipoglucemias referidas por los pacientes diabéticos tipo 2 aumentaron considerablemente con la duración del tratamiento insulinico, llegando a tener el mismo riesgo de hipoglucemias severas que los pacientes diabéticos tipo 1 al inicio de su insulinización. Comparando el tratamiento de pacientes tipo 2 tratados durante dos años y cinco años la prevalencia de hipoglucemias severas era 7 y 25%, respectivamente, y la incidencia era de 10 y 70 episodios por 100 pacientes al año, en tanto que la hipoglucemia era 51 y 64%, respectivamente y la incidencia era 410 and 1020 episodios por 100 pacientes al año respectivamente. Página 10: Cuatro medicaciones o tipos de medicación fueron implicadas solas o en combinación en el 67.0% de las hospitalizaciones por urgencias

Notas de 5077 pacientes ancianos (mayores de 65 años) entre 2007 y 2009: warfarina (33.3%), insulinas (13.9%), antiaplaquetarios orales (13.3%), e hipoglucemiantes orales (10.7%). Página 11: En las hospitalizaciones por urgencias de 5.077 pacientes ancianos (mayores de 65 años) entre 2007 y 2009 estudiadas por Budnitz y cols, casi todas las hospitalizaciones atribuidas a agentes endocrinos eran por hipoglucemia (94.6%), el 66.6% con síntomas neurológicos (pérdida de conciencia, convulsiones, cambios en el estado mental u otras secuelas neurológicas Página 12: La hipoglucemia es un problema relacionado con el uso de repaglinida, sulfonilureas, o insulina. En cambio no lo es con el uso de la metformina, medicamentos con acción incretina, pioglitazona o inhibidores de la alfa glicosidasa

Notas Página 13: En la DIABETES MELLITUS tipo 2 hay un desarrollo progresivo del riesgo de hipoglucemia en relación con la duración de la diabetes y con el uso de medicamentos hipoglucemiante. Wright et al. Hypoglycemia in Type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis: UKPDS73 . J Diab Compl 2006 (Vol. 20, Issue 6, Pages 395-401 Página 17: En los pacientes diabéticos tipo 1 y en los tipo 2 de larga evolución los cambios fisiológicos de insulina, glucosa y adrenalina se encuentran alterados, lo que conduce a una contrarregulación defectuosa ante una hipoglucemia y aumenta la frecuencia de hipoglucemia inadvertida. Cuando el paciente tipo 2 llega a ser insulin-deficiente sus respuestas contrarreguladoras se parecen a las del diabetico tipo 1 lo que aumenta el riesgo de hipoglucemia y los

Notas problemas para responder a ella, por una falta de respuesta de glucagón y una respuesta atenuada de adrenalina. Incluso pacientes diabéticos tipo 2 menos evolucionados que sufren hipoglucemias alteran su respuesta contrarreguladora simpatico-adrenal, produciendo lo que se llama fallo autonómico asociado a hipoglucemia Página 18: En los pacientes diabéticos de larga evolución el desarrollo de neuropatía autonómica agrava las alteraciones de respuesta contrarreguladora ante una hipoglucemia, puede producir alteraciones cardiovasculares (por ejemplo alteraciones de repolarización, del ritmo cardíaco), y aumenta su mortalidad. Página 22: Estudio observacional, multicéntrico, en 7 paises (Finlandia, Francia, Alemania Noruega, Polonia, España y Reino Unido) entre Junio 2006

Notas y Febrero 2007, en pacientes con DM tipo 2 a quienes se le había añadido una sulfonilurea o una tiazolidendiona a la metformina. Tenían una media de edad de 62.9 años y de duración de su diabetes 5.1 años. La hipoglucemia fue significativamente más probable en pacientes con historia de complicaciones macrovasculares (OR 1.346) y actividad física no regular (OR 1.295). Los pacientes que refirieron hipoglucemia tenían unos scores de satisfacción de tratamiento menores (p < 0.0001), y mostraban mas probablemente barreras a la adherencia, incluyendo estar inseguros acerca de las instrucciones. Los pacientes que alcanzaban el objetivo HbA1C tuvieron más alta satisfaciond de su tratamiento y adherencia. Guisasola y cols. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008, 10 (Suppl. 1), 2008, 25–32 Página 23: Es muy dificil calcular los costes de la diabetes, ya que no sólo varía entre los diferentes tipo de diabéticos, tratamientos, etc. sino en los

Notas diferentes sistemas de salud, países, nivel de recursos puestos al servicio de solucionar una hipoglucemia, etc. Página 24: Zoungas y cols examinaron la asociación entre hipoglucemia severa y los riesgos de eventos micro y macrovasculares, así como mortalidad, entre 11,140 diabéticos tipo 2, durante un seguimiento medio de 5 años. El 21% sufrió al menos un episodio severo de hiopglucemia. De ellos 150 estaban asignados a control intensivo de glucosa (2.7%), y 81 al grupo estandar (1.5%). El tiempo medio desde la aparición de la hipoglucemia severa al primer evento macrovascular, el primer evento mayor microvascular y la muerte fueron 1.56, 0.99 y 1.05 años respectivamente. Durante el seguimiento la hipoglucemia severa era asociada con aumento significativo del riesgo ajustado de eventos macrovasculares mayores, (HR 2.88), eventos microvasculares mayores (HR 1.81) y muerte por causa cardiovascular (HR, 2.68) y muerte por cualquier

Notas causa (HR, 2.69). Aunque esto demuestra una relación entre episodios de hipoglucemia severa y complicaciones vasculares y muerte, no demuestra que esta relación sea causal, ya que puede indicar un marcador de mayor vulnerabilidad a tales eventos. En la figura el HR representa el riesgo de eventos o muerte entre pacientes con hipoglucemia severa comparada con quienes no la indicaron, con su correspondiente rango de confianza del 95%. La estimación se ajustó a covariantes como edad, sexo, tratamiento, duración de la diabetes, historia de enfermedad macrovascular, enfermedad microvascular, tabaquismo, y otras. Página 25: La hipoglucemia severa puede causar prolongación del intervalo QT en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Son ya clásicos los resultados de Landstedt-Hallin et que examinaron en efecto de la de la hipoglucemia inducida por insulina sobre la repolarización en 13 pacientes, mediante clamp hipoglucémico antes y 6 a 8 meses

Notas después de su tratamiento combinado con glibenclamida e insulina. Encontraron que los intervalos medios de QT eran significativamente más prolongados tras los clamps hipoglucémicos. Esta alteración de la repolarización inducida por hipoglucemia aumenta el riesgo de arritmias. En la figura los intervalos QTc medios, al comienzo y al final del experimento, el clamp sin gliblelcamida, con glibenclamida y euglucémico. Landstedt-Hallin L et al. Journal of Internal Medicine 1999; 246: 299-307. Página 32: Estudio de Aracheta Página 33: Protocolo ADA cuando se prioriza la hipoglucemia