Opiáceo, opioide DR RODRIGO GOMEZ 2013

El empleo de analgésicos opiodes constituye la piedra angular de varias técnicas analgésicas en anestesia, control del dolor post operatorio y en la clínica de dolor. En la práctica de anestesia su administración debe ajustarse en el tiempo para coincidir con la estimulación anestésica y quirúrgica máxima

Opiáceo, opioide ? Se suelen utilizar de forma indistinta los términos opiáceo y opioide, pero desde el punto de vista farmacológico, opiáceo se refiere a los productos derivados del opio ( mo rfina ,codeína , tebaína , papaverina ,etcétera ) , que a su vez se obtiene al desecar el jugo de la amapola o adormidera (Papaver somnifer m) ,mientras que opioide abarca sustancias endógenas o exógenas con afinidad por receptores opioides

Historia Probablemente los efectos del opio sean conocidos desde hace más de 4 000 años antes de Cristo. Se acepta de modo general que, hace 5000 años, los sumerios, que ocupaban el territorio del actual Irak, cultivaban la amapola para extraer el opio de sus granos con fines religiosos o medicinales. Desde entonces fue necesario esperar hasta 1817 cuando Sertürner publicó la extracción del principio activo del opio que denominó morfina, de Morfeo, dios del sueño.

Hacia los años 1850, se empezó a utilizar la morfina en intervenciones quirúrgicas, especialmente durante la guerra franco-prusiana y la guerra civil norteamericana. En 1901, el japonés Katawata inyectó morfina en el espacio subaracnoideo, técnica redescubierta 75 años más tardeLa. Existencia de receptores de opiáceos fue demostrada desde principios de los años 1970, evidenciándose posteriormente la existencia de las endomorfinas y, por último, más recientemente, se clonaron de los tres receptores opiáceos principales: μ, δ y κ. No obstante, a pesar de la antigüedad de los conocimientos sobre los efectos de los opiáceos y del cúmulo de trabajos dedicados a ellos, aún quedan algunos interrogantes.

Clasificación de los Opiodes. Semisintéticos. Heroína Dihidromorfona, morfinona Derivados de la Tebaína (buprenorfina) Naturales. Morfina Codeina Papaverdina Tebaina

Sintéticos: Serie de la morfina (levorfanol, butorfanol) Sintéticos: Serie de la morfina (levorfanol, butorfanol). Serie de difenilpropilaminas (metadona). Serie de benzomorfanos (fenazocina). Serie de fenilpiperidinas (meperidinas, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo).

RECEPTORES OPIOIDES μ (mu) δ (delta) Κ (kappa) Obs: La afinidad varía con el pH y la temperatura.

RECEPTORES OPIOIDES La analgesia está relacionada con los receptores Mu, básicamente de localización supraespinal, y Kappa en la medula espinal. A su vez tenemos los haces espinotalámicos laterales por donde discurren las vías del dolor e integran a la medula espinal con los núcleos centrales, talamo y corteza cerebral, ya que si no se integran el dolor se presenta pero no l podemos sentir como tal, seria algo subjetivo sin que se lo pueda medir.

EFECTOS DE LOS OPIOIDES SOBRE LOS RECEPTORES Mu: Analgesia supraespinal, espinal y periférica, antitusígeno, rigidez torácica, estreñimiento, dependencia, depresión respiratoria, bradicardia e hipotensión, miosis, euforia. Kappa: Analgesia espinal, sedación, disforia. Delta: Analgesia inducida por stress, modulación de los efectos mediados por receptores Mu.

Mecanismo de Acción La localización de los receptores m, d y k es transmembranal , se acoplan a proteínas G, esto provoca inhibición de la actividad de la enzima adenilato ciclasa (AC ) , con reducción, por consiguiente, del adenosil monofosfato cíclico (AMPc). Como resultado surgen dos acciones directas bien establecidas en las neuronas: 1) cierre de un canal de Ca2+dependiente de voltaje (se cree que se trata del canal tipo N) en las terminales pre sinápticas de neuronas primarias que conducen señales nociceptivas y, por consecuencia , no se reduce la liberación de neurotransmisores ; y 2) activación de receptores que no son sino canales de potasio en la neurona postsináptica de vías de conducción del dolor, lo que ocasiona hiperpolarización

Los agonistas reducen la liberación de neurotransmisores en las terminales presinápticas de los aferentes nociceptivos primarios. Los agonistas de receptores también hiperpolarizan las neuronas de transmisión de dolor de segundo orden al aumentar la conductancia al K+, lo cual sugiere un potencial post simpático inhibitorio.

Distribución de los receptores opiáceos Localizaciones medulares Los receptores opiáceos medulares están situados principalmente en las láminas superficiales de la médula, I (zona marginal de Waldeyer) y II (sustancia gelatinosa), estando presentes en menor número en las láminas más profundas. Los receptores opiáceos se sitúan en el extremo de las fibras C y Aδ (localización presináptica) y en las dendritas de las deutoneuronas (localización postsináptica) correspondientes. Estas localizaciones respectivas, pre y post sinápticas, varían según el tipo de receptor

Localizaciones supraespinales A nivel supraespinal, los receptores opiáceos están presentes en numerosas estructuras. Los receptores μ se encuentran sobre todo en la sustancia periacueductal, los núcleos dorsal y mediano del rafe, el estriado, el córtex (capas I y III), el hipocampo y el tálamo. Los receptores δ se localizan especialmente en el córtex (capas I, II y VI) y en el estriado (putamen, globus pallidus) y los receptores κ, en el núcleo accumbens, el hipocampo y el tálamo.

Farmacología de los opiáceos

Actividad Al igual que todas las sustancias que actúan sobre receptores, los opiáceos se definen por una afinidad y una actividad intrínsecas. La afinidad de una sustancia por un receptor caracteriza la facilidad con la cual ésta se fija a su sitio receptor específico. Esta afinidad condiciona en gran parte la potencia de acción, ya que se ha encontrado una relación lineal positiva entre la constante de inhibición Ki y la dosis analgésica eficaz El sufentanilo forma parte de los opiáceos de mayor afinidad; la morfina, el fentanilo y el alfentanilo tienen una afinidad intermedia y la meperidina es de los que presentan una afinidad más débil

La afinidad de los opioides por los receptores μ condiciona también su vida media de disociación. La afinidad de los opioides por los receptores μ condiciona también su vida media de disociación. El sufentanilo, que tiene una afinidad 16 veces más elevada que la del fentanilo, tiene también una vida media de disociación más larga (25 minutos frente a 1,2 minutos). El sufentanilo y el alfentanilo tienen una ocupación proporcional de receptores más baja que la morfina, lo cual explica que la morfina es un agonista menos eficaz que el sufentanilo y el alfentanilo

Propiedades fisicoquímicas y la difusión Las cronologías de la acción de los opiáceos dependen de sus respectivas difusiones al sistema nervioso central (SNC).La fracción difundible es la fracción libre (no fijada a las proteínas plasmáticas) y no ionizada. Depende del grado de fijación a las proteínas plasmáticas y del pKa. Todos los opiáceos son bases débiles. Dado que el pKa de alfentanilo es el más bajo, su fracción difundible es considerable pese a su fijación a proteínas elevada. El pKa del sufentanilo es ligeramente inferior al del fentanilo, pero puesto que su fijación a proteínas es más fuerte, su fracción difusible es igual a la de fentanilo. Las fracciones difundibles del fentanilo y del sufentanilo varían de forma significativa con el pH plasmático, teniendo en cuenta sus valores de pKa. En cambio, la fracción difundible del alfentanilo no se modifica por variaciones de pH entre 7,20 y 7,60

La difusión de la base no ligada a las proteínas (fraccióndifundible) depende de dos factores: la liposolubilidad y el volumen del compartimento central. El volumen del compartimento central (V1) también determina la cantidad de moléculas que difunden al SNC, ya que esta difusión es dependiente de la concentración. Cuanto más reducido es V1, más alta es la concentración inicial del fármaco en este compartimento. El alfentanilo tiene un V1 particularmente pequeño, en comparación con el fentanilo y el sufentanilo, de manera que las concentraciones iniciales equivalentes para una misma dosis inyectada son 7 veces mayores para el alfentanilo que para el fentanilo o el sufentanilo

Vida media de eliminación, volumen de distribución y aclaramiento plasmático Al igual que para todos los fármacos, la vida media de eliminación es proporcional al volumen de distribución (Vd) e inversamente proporcional al aclaramiento total (Cl).

Farmacocinética de la vía peridural Una sustancia administrada por vía peridural tiene varias posibilidades de difusión . Puede difundir sucesivamente a través de la duramadre al LCR para luego fijarse en sitios específicos (receptores opiáceos) y no específicos (fosfolípidos de membrana). Las otras vías son las siguientes: — la difusión hacia las estructuras subyacentes y, como máximo, supraespinales, mediante los movimientos del LCR; — la reabsorción vascular por los vasos peridurales; — la fijación a las grasas del espacio peridural. La importancia relativa de cada una de estas vías de difusión depende, en gran medida, de la liposolubilidad del opiáceo.

Propiedades farmacodinámicas Efectos sobre el sistema nervioso central Los opiáceos pueden tanto inhibir como estimular el SNC. La depresión del SNC explica la analgesia, la depresión respiratoria, la somnolencia y ciertas alteraciones electroencefalográficas. Las acciones excitadoras son principalmente la miosis, las náuseas y los vómitos y la posibilidad de activación del sistema límbico (amígdala e hipocampo).

Efectos psicomotores Los opiáceos pueden provocar dos comportamientos opuestos: — bien un estado de sedación, frecuente cuando el opiáceo se administra al paciente con dolor; — bien un estado de excitación psicomotora más frecuente en ciertos casos: el anciano, el niño pequeño, el paciente caquético. Efectos psicoafectivos Las acciones psicoafectivas también pueden ser de dos tipos distintos: — más a menudo, sobre todo en el paciente con dolor, los opiáceos crean sensaciones de euforia y de bienestar asociadas a una depresión de la emotividad y de la agresividad; — menos frecuentemente, los opiáceos producen disforia, con sensación general de malestar, angustia y alucinaciones

Efectos hipnóticos Los opiáceos modifican el nivel de vigilancia debido a una depresión selectiva del SNC, que se ejerce probablemente sobre el sistema límbico . Sin embargo, no producen constantemente hipnosis, ni siquiera a dosis altas. Se han descrito algunos casos de recuerdo de la cirugía con dosis «anestésicas» de morfina y de fentanilo durante los períodos de estimulación nociceptiva intensa. En el animal, los opiáceos no provocan una disminución del 100 % de la concentración alveolar mínima (MAC) de los agentes halogenados Se han observado resultados idénticos en el hombre con fentanilo y sufentanilo .

Efectos en el electroencefalograma y los potenciales evocados Las alteraciones electroencefalográficas producidas por los opiáceos se parecen a las registradas durante el sueño.

Efectos respiratorios Depresión respiratoria Los opiáceos producen una reducción, dependiente de la dosis, de la respuesta de los centros respiratorios bulbares a los estímulos hipoxémicos e hipercápnicos. La pérdida de sensibilidad de estos centros al CO2 aparece, incluso, a partir de las dosis analgésicas más bajas Los opiáceos deprimen también los centros bulbares implicados en la regulación de la frecuencia respiratoria, lo que se traduce en bradipnea, prolongación de la espiración y respiración periódica de tipo Cheynes-Stokes. Todos los opiáceos a dosis equianalgésicas ejercen una depresión respiratoria de la misma intensidad. Algunos factores pueden afectar la intensidad y la duración de la depresión respiratoria inducida por los opiáceos: — la edad: la persona mayor es más sensible a los efectos depresivos respiratorios y sedantes que el sujeto joven; — el dolor: éste antagoniza la depresión respiratoria inducida por los opiáceos

Rigidez torácica Los opiáceos pueden provocar rigidez muscular cuya aparición puede a veces preceder la pérdida de la conciencia, pudiendo también aparecer durante la fase de despertar Esta rigidez puede producir una disminución importante de la complianza torácica que imposibilite la insuflación pulmonar. Esta situación se produce simultáneamente a la pérdida de conciencia y a la amnesia . La incidencia de la rigidez varia según el opiáceo, en función de su rapidez y potencia de acción y, para un mismo opiáceo, de acuerdo a la dosis y a la velocidad de la inyección. Se puede prevenir o antagonizar por la inyección de un fármaco curarizante que debe siempre incluirse en el protocolo anestésico que emplee altas dosis de opiáceos.

Broncoconstricción Está relacionada con una acción directa ejercida sobre el músculo liso bronquial, asociada para algunos opiáceos con la liberación de histamina. De esta manera, la morfina y la meperidina dan lugar con más frecuencia a episodios de disnea de tipo asmático que el fentanilo. En realidad, lo que se considera normalmente como broncoespasmo inducido por el fentanilo no es más que una rigidez torácica.

Efectos cardiovasculares En comparación con los anestésicos generales los opiáceos tienen pocos efectos cardiovasculares. Efectos sobre la frecuencia cardíaca Los opiáceos suelen producir una bradicardia sinusal cuyo mecanismo es la estimulación del núcleo del X par craneal en el suelo del 4º ventrículo. La atropina suprime la bradicardia inducida por los opiáceos. Efectos sobre los vasos Los opiáceos que producen liberación de histamina provocan una vasodilatación arteriolar y venosa, dependiente de la dosis. En este caso, el bloqueo de los receptores H1 y de receptores H2 antagoniza el efecto hipotensor. Los otros opiáceos no alteran la precarga ni la poscarga, cuando no existe hiperestimulación del sistema simpático. En cambio, en el caso contrario, como durante una situación de hipovolemia, una dosis muy baja de un opiáceo aumenta la hipotensión arterial mediante la reducción central de esta hiperreactividad simpática. Efectos sobre la contractibilidad miocárdica Exceptuando la meperidina, los opiáceos, ni siquiera a dosis altas, producen en la práctica clínica depresión de la contracción miocárdica.

Efectos sobre el tubo digestivo Se describen a menudo efectos indeseables de náuseas y vómitos en el curso de un tratamiento con opiáceos, cuya frecuencia oscila entre el 20 % y el 60 %, tanto en el período postoperatorio como al iniciar un tratamiento por dolor crónico . Esta incidencia es idéntica con todas las vías de administración: oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, subaracnoidea, epidural o transdérmica . No obstante, la capacidad de los opiáceos para provocar náuseas y vómitos en un sujeto dado es variable . Por ello, es lógico cambiar de opiáceo, en dosis equianalgésicas ,cuando el paciente desarrolla este cuadro

Efectos sobre el aparato urinario Los opiáceos aumentan el tono de las fibras circulares del esfínter vesical y disminuyen la tonicidad y la actividad de las fibras longitudinales. Se observan estas acciones con más frecuencia con la administración por vía medular , produciendo retención urinaria . La incidencia es de entre el 10 y el 20 % para una dosis de 4 mg de morfina administrada por vía peridural. Aparentemente, las sustancias α2 adrenérgicas y α1 antagonistas previenen la aparición de esta complicación

Efectos oftálmicos Los opiáceos ejercen un efecto miótico por estimulación central del núcleo parasimpático de Edinger-Westphal del nervio motor ocular común (III). Con dosis altas, las pupilas se hacen puntiformes. La miosis de los opiáceos se inhibe con atropina, ganglioplégicos y naloxona.