Zonas Limpias en el Sector Farmacéutico y afines Proyecto de traslado de la Planta Farmacéutica del Grupo Uriach a Palau-Solitá i Plegamans Zonas Limpias en el Sector Farmacéutico y afines Barcelona, 30 Junio y 1 Julio, 2008 Hotel NH Rallye Impartido por Gabriel Duran, GRUPO URIACH

ÍNDICE 1.- Presentación Grupo Uriach 2.- Fase inicial de diseño 3.- Cerramientos y suelos 4.- Climatización 5.- Instalaciones complementarias 6.- Distribución en Planta

1.- Presentación Grupo Uriach Fundado en 1838 (170 años). El laboratorio más antiguo de España y el 2º más antiguo de Europa. Plantilla: 900 empleados. Facturación: 190 millones € (año 2007). Inversión I+D: 15 millones € (año 2007). Unidades previstas Planta Farma, 2008: 28.000.000 un. Planta Química 2008: 60 Tn Planta Química (Urquima) y Planta Farmacéutica (J.Uriach). Especialidades: Aparatos circulatorio, respiratorio y digestivo, Neumología, Antiinflamatorios, Antimicóticos y productos Veterinaria.

2.-Fase inicial de diseño 2.1.NORMATIVA En 1991 la CEE adoptó dos directivas para “Normas de Correcta Fabricación para Medicamentos”. Para medicamentos humanos es la 91/412/CEE En EEUU, se aplica la 21 CFR parte 211 (FDA) En España tenemos las “Normas de Correcta Fabricación”, última edición 2008. En temas de Salas Limpias adoptamos la ISO 14.644-x Nos apoyamos en las Guías ISPE-FDA 2.2 DEFINICION Sala limpia: sala donde la concentración de partículas en el ambiente está controlada, se construye y se usa de manera que se minimice la entrada,generación y retención de partículas dentro de la sala.

Dificultad crecimiento 2.- Fase inicial de diseño Factores condicionantes: GMP’s Proyecto Traslado Dificultad crecimiento Vecindad ¿Qué queremos? Hojas especificaciones de usuario: ¿cómo son? Producción Ingeniería y Mantenimiento Departamentos implicados: Gestión de Calidad Control de Calidad...

Distribución en Planta: -Orientada a proceso: Esta distribución se realiza agrupando máquinas de mismas características, es decir, mezcladores, comprimidoras, encapsuladoras, emblistadoras,etc.. Pros: Minimizar instalaciones, fluidos, loop de agua purificada, etc… Variedad de productos. Contras: Recorridos largos, stock de intermedio, mayor superficie de Planta, mayores costes,.. -Orientada a producto: Distribución con un enfoque de acuerdo a la secuencia de operaciones para obtener el producto. Maquinas en línea. Pros: Reducción de stock intermedio, menor superficie de Planta, Contras: Homogeneidad de Productos, Incremento de instalaciones, fluidos, loop de agua purificada, líneas equilibradas y problemas cuando una máquina de línea sufre una avería

Objetivos: Evitar riesgo contaminación cruzada. Disminuir la contaminación debido al proceso,personal,... Facilitar limpieza y operaciones mantenimiento. Obtención clase 100.000 en salas.(3.500.000 part.0.5 micras/m3 en reposo) Suministrando el caudal de aire en calidad y cantidad suficiente para conseguir y mantener las condiciones de T, Hr,P y clase de sala durante todo el año. Proteger la salud del personal Contaminación microbiana máx.(200 ufc/m3 en muestra) Otros ámbitos: Protección contra entrada de insectos. Separación física de Penicilánicos y No Penicilánicos. Separación distintas salas: descanso, servicio médico… Adecuada iluminación y distribución en planta. Facilitar futuras ampliaciones.

3.- Cerramientos y suelos 3.2.- Cerramientos verticales 3.3.- Techos

3.- Cerramientos y suelos Características: - Conductividad eléctrica (<30% Hr) - No porosidad - Resistencia mecánica y química - Fácil limpieza/desinfección - Reparable fácilmente - Antideslizante Epoxy Otra alternativa: usar baldosas con junta suficientemente ancha para facilitar limpieza , o láminas de PVC.

Remate de unión entre suelos, paredes y techos (40/50mm radio) 3.- Cerramientos y suelos 3.2.- Cerramientos verticales Características: Posibilidades: - No porosidad - Resistencia mecánica y química - Fácil limpieza/desinfección - Reparable fácilmente - Enrasar elementos: puertas, ventanas , bisagras. - Resistencia al fuego M1,aislamiento térmico y acústico - Obra Civil - Panel metálico - Panel fenólico 3.3.- Techos Características y Necesidades: - Pisables (60 kg/m2 y 150 Kg puntuales) - Metálicos y con interior de espuma rígida poliestireno . Remate de unión entre suelos, paredes y techos (40/50mm radio) Unos ejemplos...

4.- Climatización 4.1.- Criterios que se han seguido sobre la base de GMP’s. 4.2.- Descripción de los diferentes sistemas de aire. 4.2.1.- Sistemas con 100% aire exterior. 4.2.2.- Sistemas de aire seco 4.2.3.- Sistemas en recirculación con aporte aire exterior. 4.2.4.- Sistemas con fancoils 4.3.- Requisitos ambientales de salas. 4.4.- Requisitos a tener en cuenta 4.5.- Monitorización y control 4.6.- Química fina 4.7.- Laboratorios I+D

4.- Climatización Vista centro nuevo Nuevo centro de Producción, 2 edificios bien diferenciados: Producción General (No Penicilánicos): Planta Baja: Planta Altillo: - Farmacotecnia y Planta Piloto - Fabricación y envasado primario - Vestuarios y acondicionado final - Zona Técnica - Lab. Control de Calidad - Oficinas Producción - Zona Técnica Producción Penicilánicos: Planta Baja: Planta Altillo: - Fabricación - Acondicionado - Almacenaje - Pesadas, etc... - Zona Técnica Vista centro nuevo

4.- Climatización 4.1.- Criterios que se han seguido sobre la base de GMP’s. - 100% aire exterior (s/ISPE-FDA) - Gradiente de presiones (Mayor presión en zona limpia) - Zonas diferenciadas en depresión (SAS y vestuarios) - Locales de producción estancos y en sobrepresión (Respecto al exterior) - Niveles diferenciados de filtraje - Preparación salas para el futuro (en caso de necesitar filtros absolutos) -Mantener Temperatura, humedad relativa y presión en el interior de la sala.(Tmedia cinética, productos higroscópicos (salas secas), rango de Hr (encapsulado).

4.- Climatización 4.2.- Descripción de los diferentes sistemas de aire. 4.2.1.- Sistemas con 100% aire exterior. Instalación: Zona fabricación , envasado primario y Penicilánicos. Características sistema: Impulsor y extractor aire, batería de frío y calor y etapas de filtraje.(F5, F7 ó F9 . Penicilánicos (H12) Veamos gráfico CL 4.2.2.- Sistemas de aire seco Instalación: Salas secas zona fabricación y envasado primario. Características sistema: Climatizador aire recirculación , deshumectador y climatizador para tratar aire procedente del deshumectador. Veamos gráfico CL

4.- Climatización 4.2.- Descripción de los diferentes sistemas de aire. 4.2.3.- Sistemas en recirculación con aporte aire exterior. Instalación: Zona acondicionado y vestuarios. Características sistema: Trabaja con aportación aire exterior al 10%, sin filtro absoluto. En vestuarios la aportación de aire exterior es de 9 m3/hr x m2 s/UNE 100011 Veamos gráfico CL 4.2.4.- Sistemas con fancoils Instalación: Laboratorio de Farmacotecnia Veamos gráfico CL

4.- Climatización 4.3.- Requisitos ambientales de salas. Características sistema: Área de Fabricación -> Dos etapas de filtración situadas en propio climatizador. Zonas secas -> Además una tercera etapa de filtración situada en la sala Parámetros de diseño: - Clase 100.000 s/US 209 D,M 6,5 s/US 209E, clase 8 s/ISO 14644 - Temperatura 22ºC +/- 2ºC. - Hr: salas secas < 30%, resto <60%. Encapsulado: entre 40 y 60% - Iluminación: Mínimo 500 lux. - Nº renovaciones /hr: - salas Proceso y envasado primario -> 20 vestuarios, pasillos, y acondicionamiento -> 12 y 15. SAS-> 25 - Sobrepresiones: - pasillos limpios: 30 Pa - salas limpias: 20 Pa - SAS acceso a salas:10 Pa todas la presiones con relación al exterior de 0 Pa. Por ejemplo...

4.- Climatización 4.4.- Requisitos a tener en cuenta Un vistazo... Barrido techo-suelo -> evitar flujos turbulentos con la instalación de difusores rotacionales en techo y rejillas de retorno a máximo 200 mm del suelo.(s/ISO 14644, para clases 6 o superior) Un vistazo... Diseñar el nº de difusores para evitar ruidos, buena dispersión del aire y evitar zonas muertas entre difusores. -Producto liberado en la sala debido al proceso, al personal, superficies y a una correcta instalación de filtros. -En salas donde se deshumidifique se debe tener cuidado con las condensaciones de las baterias y su drenaje (Evitar contaminación,en nuestro caso desinfectamos semestralmente) -En una fábrica multiproducto se debe evaluar que es más operativo y tiene mejor retorno de inversión entre dedicar equipos y conductos o bien usar 100% exterior con filtraje adecuado. -Revisiones periódicas de los filtros (s/ISO 14644) Prefiltros se cambian mensualmente.Alta eficacia y absolutos según avisos de colmatación. -Tener en cuenta los niveles de Presión cuando se usen captadores de polvo,aspiradores, etc.

4.- Climatización ? ? ? 4.4.- Requisitos a tener en cuenta -Pensar en las condiciones de confort de cara al personal.(OSHA,Occupational Safety and Health Administration) -En salas donde existan disolventes, tener en cuenta el TLV. Como mínimo la ventilación s/OSHA debe ser 18m3/hr/m2 -Los extractores o escapes (bombas de vacío) se deben mantener lo más alejado posible de las tomas de impulsión (Caso Penicilánicos, estudio eólico) ? -El sistema de aire acondicionado debe estar preparado en caso de incendio.(Cortafuegos) -Las uniones de los conductos de aire deben ser tipo METU, no con bayoneta (Minimizar fugas). ? -Geometría de los conductos (codos, T, …) -Los conductos deben ser metálicos, no de fibra , así como evitar los reductores de sonido. -Durante la instalación comprobar la limpieza de los conductos y equipos.(Utilizar filtros temporales) ? -En los conductos se colocaron cada 10 m registros para comprobación s/RITE

4.- Climatización 4.5.- Monitorización y Control. Gráfico ¿Qué debemos monitorizar? - Datos ambientales de proceso: temperatura, humedad, presión, etc... ¿Con qué finalidad? - Conocer en que términos hemos fabricado el lote correspondiente. ¿Actuación de Uriach? - Instalación de software -> control y monitorización de los parámetros de diseño. Características sistema - Alarmas de desvío de parámetros de los intervalos seleccionados - Aviso de filtros colmatados, paros de bombas de agua, ventiladores, etc... Procedimiento - Registro - Contaje partículas -> empresa externa. Gráfico

4.- Climatización 4.6.- Química fina “Urquima” Instalación - Zonas de manipulación de producto: - Carga de reactores. - Centrífugas. - Secadores. - Molinos. - Mezcladores Características sistema Además de las mismas que la Planta farmacéutica: - Asegurar la resistencia química de todos los elementos. - Las instalaciones eléctricas han de cumplir con ATEX - Especial atención a los captadores de polvo, aspiradores, scrubbers,.. “Urquima”

4.- Climatización 4.7.- Laboratorios I+D Similar construcción que Salas Limpias Farmacéuticas (materiales, acabados…), con ligeras modificaciones: Condiciones ambientales - Zona Quirófano 22º + 2º C 40 - 60% Hr - Estabulario 21º + 1,5º C 60 + 5% Hr - Laboratorios General 22º + 2º C Sin control Hr Ventilaciones - Confort 30 m3/h (persona) - Vestuarios 100% exterior 10 r/hr - Zona Quirófano 100% exterior 20 r/hr

4.- Climatización Veamos gráficos Estabularios: 100% aire exterior. Tomando las recomendaciones ASHRAE (American Society of Heating, Refrigerating and Air Conditioning Engineering) sobre tipo animal y calor disipado: - Perros 90 m3/h (x perro) - Ratas 1,4 m3/h (x rata) - Cobaya 2 m3/h (x cobaya) - Ratón 0,25 m3/h (x ratón) Filtraje: Zona Quirófano, Laboratorio Alta Actividad y estabulario, usamos filtro terminal H13 y filtro carbón activo en la extracción. Consideraciones en estabularios: - Control de presión entre salas y pasillos. - Acústica: Para evitar que el nivel sonoro no exceda de 50 dB => Fancoils a velocidad media y amortiguadores acústicos. - Iluminación: Encendido y apagado gradual. Veamos gráficos

5.- Instalaciones complementarias 5.1.- Fluidos 5.2.- Eléctrica 5.3.- Captación de polvo 5.4.- Agua purificada 5.5.- Protecciones 5.6.- Vibraciones y ruido 5.7.- Temas varios

5.- Instalaciones complementarias Se deben diseñar de tal manera que no comprometan a la contaminación de la sala limpia. 5.1.- Fluidos -> Aire comprimido, agua caliente/fría, vapor. Procedimiento - Evitar conducciones vistas - Entrada a la sala por techo -> evitar acumulación suciedad. - Tramos a aislar térmicamente -> inox 304 exterior. - Fluidos codificados en función del producto e identificación del sentido de circulación. Imagen fluidos 5.2.- Eléctrica Instalación eléctrica -> antena de inoxidable 304 -> pasa aire comprimido - Solo elementos imprescindibles para el proceso: botoneras de paro/marcha, visores de T, Presión, etc… - Iluminación -> Mantenimiento trabaja desde zona técnica Veamos...

5.- Instalaciones complementarias 5.3.- Captación de polvo Instalación - Alto vacío 1.800 mm.c.a.1.500 m3/hr-> tomas de pared integradas totalmente en el panel fenólico y se usan como limpieza, cuando no se usan disponen de una tapa que cierra totalmente la boca. - Bajo vacío 800 mm.c.a. 3000 m3/hr -> tomas directas de aspiración de máquina e instalación mediante antena de inoxidable 304. -Especial atención al diseño de ramales para evitar contaminación en caso de fallo del equipo. Instalación... 5.4.- Agua purificada Instalación - Loop de agua purificada que alimenta, con un total de 30 puntos de uso: Loop principal por el exterior de la sala limpia siendo de 316L. Tubería de entrada y salida por techo (Si no hay pasillo técnico) Sin aislamiento interior, en sala. (Función de la T) Instalación...

5.- Instalaciones complementarias 5.5.- Protecciones Instalación según situación - Exterior: tubo inoxidable 304 para pasillos. - Interior: protector de PVC en forma de 1/2 caña -> aislar golpes. ¿...? 5.6.- Vibraciones y ruido Medidas según niveles - Ruido: bajo normativa entre 55 y 65 dB - Vibración: afectados -> persona, proceso y vida útil equipo. Acciones: - Carenados, soportes elásticos… - Mnto. Predictivo -> análisis de vibraciones. 5.7.- Temas varios Limpieza -> importancia vital - Distancias entre panel y máquina -> mínimo 500 mm. - Mobiliario -> instalación con ruedas para facilitar su desplazamiento. - Uso de ventanas minimizarán la entrada de personal a la sala ¿...?

6.- Distribución en Planta 6.1.- Vestuarios y accesos Procurar que el personal entrante/saliente no coincida (en tiempo o físicamente) Procedimiento de entrada 1er. Cambio de vestuario al proceder del exterior. 2o. Cambio, si el destino es Penicilánicos y Zona Clasificada, excepto personal con puesto de trabajo en acondicionado. Procedimiento de salida - Penicilánicos: ducha con agua. - Material (entrada/salida): a través de SAS con enclavamiento entre puertas. Vistas... Plano vestuarios 6.2.- Pasillos Técnicos Características sistema Ubicación de equipos y elementos sin manipulación directa desde la sala: - Cuadros eléctricos. - Bombas de vacío. - Tuberías de fluidos. - Valvulería - Conductos de aire de extracción. Vistas...

Gracias por vuestra atención gduran@uriach.com