INDICACIONES/CONTRAINDICACIONES Trasplante pulmonar Historia Indicaciones//Contraindicaciones Seguimiento Complicaciones TRASPLANTE PULMONAR GENERALIDADES INDICACIONES/CONTRAINDICACIONES

Trasplante pulmonar Procedimiento aceptado para algunas enfermedades pulmonares en estadío terminal Es la última opción de tratamiento ante la no respuesta a la mejor terapéutica Tx cardiopulmonar sólo en trastornos cardíacos irreversibles

Trasplante pulmonar objetivos supervivencia Calidad de vida

Trasplante pulmonar: historia Se comparte con la del tx cardiopulmonar 1945 1as anastomosis vasculares: A Carrell( Nobel) 1963 Hardy (USA): 1er tx unilateral en humanos( paciente ca pulmón y donante a corazón parado)

ciclosporina

Trasplante pulmonar: historia 38 procedimientos en 15 años con malos resultados- inmunosupresión: corticoides y aza 1981 Stanford: 1er tx cardiopulmonar exitoso 1983 Toronto: Cooper 1er tx pulmonar exitoso 1986 Patterson: 1er tx bilateral bloque 1990 Bisson: 1er tx bilateral secuencial 1993 LA Starnes: 1er tx pulmonar lobar con donante vivo ciclosporina

Antecedentes en Argentina 1951: Primeros experimentos en animales con injertos vasculares (Lanari, Molins, Croxatto). 1966: Visita el país el Dr. James Hardy (Primer Trasplante en el mundo, 1963) 1967: Primer trasplante en Argentina (Dr. Mahlez Molins, Instituto María Ferrer).

Antecedentes en Argentina 1977: Ley 21.541: Centro Único Coordinador de Ablación e Implante (CUCAI). 1988: Hospital Italiano con Hospital de Clínicas comienza etapa experimental en perros para iniciar Grupo de Trasplante Pulmonar.

Antecedentes en Argentina 1990: Ley 23.885: Instituto Nacional Central Único Coordinador de Ablación e Implante (INCUCAI) 1991: primer trasplante cardiopulmonar (Fundación Favaloro - Hospital María Ferrer)

Antecedentes en Argentina 1992: Primer trasplante pulmonar unilateral exitoso (Dr Vassallo; HIBA –Dr Esteva Hospital de Clínicas “José de San Martín”): Alta 28 días. Re-ingresa a 15 meses. Fallece por sepsis (miocarditis por citomegalovirus) 1993: Primer trasplante bipulmonar (Dr. Roberto Favaloro; Fundación Favaloro)

Tasa de Donantes por millón de población

Trasplante pulmonar: tipos Unipulmonar Bipulmonar secuencial Cardiopulmonar Lobar con Donante vivo relacionado

Tipos de trasplante Tx bipulmonar Siempre Bronquiectasias FQ Hipertensión pulmonar Variable En otras patologías

Tipos de trasplante Tx unipulmonar Fibrosis pulmonar idiopática EPOC (salvo en jóvenes) Resto de las fibrosis pulmonares

Tipos de Trasplante Cardiopulmonar Lobar con Donante vivo relacionado Patología pulmonar con falla cardíaca irreversible Lobar con Donante vivo relacionado Pacientes Pediátricos

Trasplantes Pulmonares Number of Transplants by Year and Procedure Type 2015 JHLT. 2015 Oct; 34(10): 1264-1277 JHLT. 2014 Oct; 33(10): 1009-1024

Trasplantes Cardiopulmonares Number of Transplants Reported by Year 2015 JHLT. 2015 Oct; 34(10): 1264-1277 JHLT. 2014 Oct; 33(10): 1009-1024

Tx pulmonar: cuándo Muy precoz: disminuye la supervivencia Muy tardío: Alta mortalidad en lista de espera Paciente demasiado enfermo para tolerar el procedimiento

Tx:Indicaciones/Enfermedades CF III-IV de la New York Asociation EPOC BODE ≥ 7 CO2/ VEF<20%/ DLCO Fibrosis pulmonar > Mortalidad en lista/ UIP no tiene tto progresiva de CVF 10% y DLCO(<30%)6M Score de fibrosis en TC> 2 FQP progresiva de CVF/ CO2 Mal status funcional/ exacerbaciones DBT/ desarrollo HTP HAP Disnea progresiva en tratados correctamente Test de marcha < 280/ 330 m IC< 2L/min/m²

Tx: Indicaciones/ Enfermedades CF III-IV de la New York Asociation Hemangiomatosis Capilar pulmonar y Enfermedad venooclusiva Fibrosis pulmonar asociada a enf colágeno <1% Esclerodermia Edad > 60 mal pronóstico Frecuente: daño de otro parénquima Sarcoidosis: 2% Evolución lenta, difícil decidir momento de tx Hipoxemia- HTP- ICD Linfangioleio- Miomatosis(LLM) 1% No hay tratamiento Supervivencia larga: 8 a 10 años Tx en CF III- IV

Tx pulmonar: contraindicaciones absolutas Malignidad: Se requieren 5 años libres del tumor salvo el ca de piel: 2 años Disfunción marcada de otro órgano: hígado- riñón- corazón Enf coronaria no pasible de tratamiento, considerar tx cardiopulmonar Infección extrapulmonar activa

Tx pulmonar: contraindicaciones absolutas Falta de adherencia a tratamiento Psicosis u otra condición psiquiátrica no manejable Ausencia de soporte social consistente Adicciones: HO- TBQ- drogas: Se exigen 6 meses libres de consumo BMI˃ 35

Tx pulmonar: contraindicaciones relativas Edad > 65 años Estado funcional severamente limitado con poca posibilidad de rehabilitar Colonización gérmenes multiR Myc.atípicas Obesidad BMI 30- 35 ARM Deformidad torácica HIV-HCV- HbsAg

ECG //Ecocardiograma DopplerTT CTT derecho – (izquierdo) RMN corazón

Lista de Espera Pulmonar por etiología

Adult Lung Transplants Indications Diagnosis SLT (N = 15,321) BLT (N = 26,579) TOTAL (N = 41,900) COPD/Emphysema 6,594 ( 43.0%) 7,078 ( 26.6%) 13,672 ( 32.6%) Idiopathic Pulmonary Fibrosis 5,354 ( 34.9%) 4,825 ( 18.2%) 10,179 ( 24.3%) Cystic Fibrosis 234 ( 1.5%) 6,628 ( 24.9%) 6,862 ( 16.4%) Alpha-1 771 ( 5.0%) 1,572 ( 5.9%) 2,343 ( 5.6%) Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension 92 ( 0.6%) 1,158 ( 4.4%) 1,250 ( 3.0%) Pulmonary Fibrosis, Other 677 ( 4.4%) 970 ( 3.6%) 1,647 ( 3.9%) Bronchiectasis 62 ( 0.4%) 1,069 ( 4.0%) 1,131 ( 2.7%) Sarcoidosis 280 ( 1.8%) 776 ( 2.9%) 1,056 ( 2.5%) Retransplant: Obliterative Bronchiolitis 312 ( 2.0%) 379 ( 1.4%) 691 ( 1.6%) Connective Tissue Disease 177 ( 1.2%) 409 ( 1.5%) 586 ( 1.4%) Obliterative Bronchiolitis (Not Retransplant) 105 ( 0.7%) 351 ( 1.3%) 456 ( 1.1%) LAM 138 ( 0.9%) 302 ( 1.1%) 440 ( 1.1%) Retransplant: Not Obliterative Bronchiolitis 205 ( 1.3%) 227 ( 0.9%) 432 ( 1.0%) Congenital Heart Disease 58 ( 0.4%) 291 ( 1.1%) 349 ( 0.8%) Cancer 7 ( 0.0%) 29 ( 0.1%) 36 ( 0.1%) Other 255 ( 1.7%) 515 ( 1.9%) 770 ( 1.8%) Transplants with unknown diagnoses are excluded from this tabulation. 2014 JHLT. 2014 Oct; 33(10): 1009-1024 26

Evolución de los Trasplantes Pulmonares (n=420)

Trasplante pulmonar Seguimiento

Seguimiento Trasplante pulmonar Infecciones/ Rechazos Tx cardíaco Tx pulmonar 2x 3 años 9.7 % 19.5 % 5 años 16 % 28.5 % 100 m² epitelio en contacto c/ el exterior El tx pulmonar >n° infecciones/ rechazo

Trasplante pulmonar Inmunosupresión (IS) Inducción: potente IS Linfocito activado Riesgo de rechazo agudo Inicio gradual de mantenimiento Preparaciones Policlonales (anticélulas T) Monoclonales (molécula superficie linfocito) 50% de los centros

Trasplante pulmonar Inmunosupresión (IS) Mantenimiento CORTICOIDES siempre INHIBIDORES CALCINEURINA TACROLIMUS CICLOSPORINA ANTIMETABOLITO AZATIOPRINA MICOFENOLATO Mofetilo/ sódico Luego del 3er mes m.TOR Antagonistas Receptor Mamario a Rapamicina EVEROLIMUS SIROLIMUS

ADULT LUNG RECIPIENTS Induction Immunosuppression (Transplants: January 2002 - June 2010) Analysis limited to patients receiving prednisone ISHLT J Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071-1132 ISHLT

ADULT LUNG RECIPIENTS Maintenance Immunosuppression (Follow-ups: 2000, 2003, 7/2009 – 6/2010) Analysis limited to patients receiving prednisone This figure shows the maintenance immunosuppression reported as being provided at the time of the 1-year annual follow-up forms. As different patients were transplanted each year this figure does not represent changes in immunosuppression for individual patients but may represent changes in practice. ISHLT ISHLT J Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071-1132 77% de los centros utiliza tacrolimus y MMF. 2011

Tx: complicaciones específicas Disfunción 1aria del injerto Rechazo agudo Rechazo crónico Complicaciones de la sutura bronquial

Complicaciones del tx: Disfunción 1aria del injerto 1as 72 hs- isquemia de reperfusión 10- 15 % de los tx Edema pulmonar no cardiogénico Rx infiltrados difusos Hipoxemia Bx: daño alveolar difuso Alta mortalidad (16%) HTP / bipulmonares Sostén: ECMO- retrasplante

Complicaciones del tx: Rechazo agudo Generalmente los 1os meses 35% de los tx a lo largo de su vida Clínica: fiebre- tos y disnea Bx: inflamación celular linfocitaria perivascular/ peribronquial Predispone a rechazo crónico Excelente respuesta a pulsos corticoides

Complicaciones inespecíficas: infecciones CMV Aspergillus Gérmenes comunes Gérmenes resistentes Asociadas a rechazo CMV Aspergillus Gérmenes comunes Gérmenes resistentes Asociadas a rechazo CMV Aspergillus Gérmenes comunes Gérmenes resistentes Asociadas a rechazo

Trasplante pulmonar Seguimiento Enemigos Rechazo Infecciones Fibrobroncoscopía con BTB bajo radioscopía y anestesia Meses: 1- 3- 6- 9- 12

Trasplante pulmonar Seguimiento Complicaciones de la Vía aérea: 17 % Rechazos agudos silentes ( 25%) Infecciones asintomáticas FBC seguimiento + indicación clínica??? o sólo indicación clínica?????

¿Cuál es el factor limitante más importante en la sobrevida de pacientes con trasplante pulmonar? Rechazo Crónico

Complicaciones del tx: Rechazo crónico Principal causa de morbimortalidad alejada Bx: 2 patrones BOS Disfunción crónica del graft Obstrucción al flujo aéreo Patrón intersticial/ restrictivo Efectuar volúmenes pulmonares

Complicaciones del tx: Rechazo crónico 60% rédito BTB BOS: caída persistente del VEF1 > 20 % No hay tto específico Útil azitromicina crónica ( BAL con PMN) Cambio en IS/ irradiación total/ fotoforesis < 1 % retrasplante

FREEDOM FROM BRONCHIOLITIS OBLITERANS SYNDROME For Adult Lung Recipients (Follow-ups: April 1994-June 2010) Conditional on Survival to 14 days Freedom from bronchiolitis obliterans rates were computed using the Kaplan-Meier method. The development of bronchiolitis obliterans is reported on annual follow-ups; a date of diagnosis is not provided. For this figure the date of follow-up was used as the date of occurrence. Patients were included in the analysis until an unknown response for bronchiolitis obliterans was reported. Therefore, the rates seen here may differ from those reported in the cumulative prevalence slide which is based on only those patients with known responses for bronchiolitis obliterans at all follow-up time points. ISHLT J Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071-1132 ISHLT 2011

Supervivencia Paciente post Trasplante Pulmonar Tiempo ARGENTINA ISHLT Mes 79% 90% Año 64% 80% 3 años 53% 61% 5 años 43% 50%

Trasplante pulmonar: Otras complicaciones Hipertensión arterial Insuficiencia renal crónica DBT Dislipemia Malignidades

Total N with known response POST-LUNG TRANSPLANT MORBIDITY FOR ADULTS Cumulative Prevalence in Survivors within 1 Year Post-Transplant (Follow-ups: April 1994 - June 2010) Outcome Follow-ups: April 1994 – June 2000 Follow-ups: July 2000 – June 2010 Within 1 Year Total N with known response Hypertension 49.3% (N = 3,739) 53.5% (N = 9,119) Renal Dysfunction 23.2% (N = 3,675) 24.1% (N = 10,455) Abnormal Creatinine < 2.5 mg/dl 12.8% 17.9% Creatinine > 2.5 mg/dl 8.6% 4.5% Chronic Dialysis 1.8% 1.6% Renal Transplant 0.0% 0.1% Hyperlipidemia 13.2% (N = 3,880) 29.3% (N = 9,694) Diabetes 16.9% (N = 3,700) 29.5% (N = 10,374) Bronchiolitis Obliterans Syndrome 10.7% (N = 3,435) 9.1% (N = 9,845) This table shows the percentage of patients experiencing various morbidities as reported on the 1-year annual follow-up form. The percentages are based on patients with known responses. Because the outcomes are reported to be unknown at different rates the number with known responses for each outcome are also provided. ISHLT ISHLT J Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071-1132 2011

MALIGNANCY POST-LUNG TRANSPLANTATION FOR ADULTS Cumulative Prevalence in Survivors (Follow-ups: April 1994 - June 2010) Malignancy/Type 1-Year Survivors 5-Year Survivors 10-Year Survivors No Malignancy 14,023 (96.5%) 3,925 (86.8%) 571 (72.6%) Malignancy (all types combined) 513 (3.5%) 597 (13.2%) 216 (27.4%) Malignancy Type* Skin 149 378 143 Lymph 212 72 34 Other 131 169 65 Type Not Reported 21 9 Other malignancies reported include: adenocarcinoma (2; 2; 1), bladder (2; 1; 0), lung (2; 4; 0), breast (1; 5; 2); prostate (0; 5; 1), cervical (1; 1; 0); liver (1; 1; 1); colon (1; 1; 0). Numbers in parentheses represent the number of reported cases within each time period. This table shows the percentage of patients with malignancies reported within 1 year, within 5 years and within 10 years following transplantation. The percentages are based on patients with known responses. To reduce bias, only patients with responses reported on every follow-up through the 5-year (10-year) annual follow-up were included in the “5-Year Survivors” (“10-Year Survivors”) column. * Recipients may have experienced more than one type of malignancy so sum of individual malignancy types may be greater than total number with malignancy. ISHLT J Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071-1132 ISHLT 2011

Cómo es la Sobrevida de otros órganos tx 1 año 5 años 10 años Corazón 88 % 75 % 56% Hígado Donante cadavérico 74 % 60 %

Causas de muerte del paciente trasplantado Muerte en los 1os 30 días Falla 1aria del graft Infecciones Muerte después del año BOS

ADULT LUNG TRANSPLANT RECIPIENTS Cause of Death (Deaths: January 1992 – June 2011) 0-30 Days (N = 2,504) 31 Days - 1 Year (N = 4,347) >1 Year - 3 Years (N = 3,910) >3 Years - 5 Years (N = 2,217) >5 Years – 10 Years (N = 2,615) >10 Years (N = 756) BRONCHIOLITIS 8 (0.3%) 199 (4.6%) 1,018 (26.0%) 647 (29.2%) 659 (25.2%) 157 (20.8%) ACUTE REJECTION 89 (3.6%) 77 (1.8%) 59 (1.5%) 11 (0.5%) 16 (0.6%) 1 (0.1%) LYMPHOMA 1 (0.0%) 109 (2.5%) 82 (2.1%) 36 (1.6%) 60 (2.3%) 30 (4.0%) MALIGNANCY, NON-LYMPHOMA 3 (0.1%) 117 (2.7%) 273 (7.0%) 218 (9.8%) 324 (12.4%) 90 (11.9%) CMV 108 (2.5%) 38 (1.0%) 7 (0.3%) 4 (0.2%) INFECTION, NON-CMV 503 (20.1%) 1,561 (35.9%) 894 (22.9%) 434 (19.6%) 472 (18.0%) 127 (16.8%) GRAFT FAILURE 652 (26.0%) 740 (17.0%) 727 (18.6%) 403 (18.2%) 466 (17.8%) 132 (17.5%) CARDIOVASCULAR 268 (10.7%) 195 (4.5%) 154 (3.9%) 106 (4.8%) 133 (5.1%) 50 (6.6%) TECHNICAL 262 (10.5%) 146 (3.4%) 35 (0.9%) 15 (0.7%) 25 (1.0%) 8 (1.1%) OTHER 718 (28.7%) 1,095 (25.2%) 630 (16.1%) 340 (15.3%) 456 (17.4%) 160 (21.2%) Only known causes of death are included in the tabulation. ISHLT 2012 Percentages represent % of deaths in the respective time period J Heart Lung Transplant.  2012 Oct; 31(10): 1045-1095 50

ADULT LUNG TRANSPLANTS (1/1998-6/2010) Risk Factors For 1 Year Mortality with 95% Confidence Limits Center Volume Multivariable analysis was performed using a proportional hazards model censoring all patients at 1 year. Continuous factors were fit using a restricted cubic spline. Analyses were limited to transplants having essentially complete information regarding risk factors. p < 0.0001 ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant.  2012 Oct; 31(10): 1045-1095 51

Supervivencia Paciente post Trasplante Pulmonar P = 0,0002 Logrank Test

ADULT LUNG RECIPIENTS Cross-Sectional Analysis Functional Status of Surviving Recipients (Follow-ups: April 1994 – June 2011) This figure shows the functional status reported on the 1-year, 3-year and 5-year annual follow-ups. Because all follow-ups between April 1994 and June 2011 were included, the bars do not include the same patients. ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant.  2012 Oct; 31(10): 1045-1095 53

Cómo aumentar el pool de donantes? EX VIVO LUNG PERFUSION 2. Usar donantes a corazón parado

¿El trasplante vale la pena? Luego del alta el 80 % de los pacientes refiere no tener limitaciones en su vida diaria A los 5 años del tx el 40 % trabaja aunque sea en forma parcial El 90 % están satisfechos con la decisión de haber sido trasplantados

muchas gracias por su atención