C. M Lützelschwab, 2006 Inmunología Básica 2016 Departamento de Salud Animal y Medicina Preventiva (SAMP) Responsable del curso: Paula Lucchesi, Ing. Agr., Dr Integrantes del curso: Guillermo Arroyo, M. V. Silvia Estein, M. V. Dr.. Analía Etcheverría, M. V. Dr. Daniel Fernández M.V Dr Vanesa Fernández M.V Silvina Gutiérrez, M. V. Dr. Claudia Lützelschwab, M.V. Dr. Noralía Padola, M. V. Dr. Marcelo Sanz, M.V. Dr.

C. M Lützelschwab, 2006 Introducción al Sistema Inmunitario. Células de la Inmunidad Innata Dra. Analía Inés Etcheverría

C. M Lützelschwab, 2006 ¿Qué es la inmunología? Es la ciencia que estudia todos los mecanismos fisiológicos, específicos e inespecíficos, que intervienen en la defensa de un organismo.

C. M Lützelschwab, 2006 ¿Qué es la inmunidad? Immunidad es el estado de resistencia a: – Enfermedades infecciosas – Cáncer – Transplante de órganos ¿Qué es el sistema inmune? Es el conjunto de los órganos, las células y las moléculas responsables de la inmunidad.

C. M Lützelschwab, 2006 ¿Cuál es el objetivo del sistema inmune? Reconocer lo “propio” Destruir lo “no propio” Recordar al “enemigo” El sistema inmune surge como una función esencial para la vida en un medio donde coexisten agentes patógenos y hospedadores

C. M Lützelschwab, 2006 VIRUS HONGOS PARASITOS QUEMADURAS DAÑO EN TEJIDOS SEÑAL EXTRAÑA BACTERIAS SUSTANCIAS QUÍMICAS TUMORES

C. M Lützelschwab, 2006 ¿Qué es un antígeno o inmunógeno? Es cualquier sustancia capaz de generar una respuesta inmune completa. ¿Qué hace que una sustancia sea inmunogénica? Entre otras características… Carácter de extraño. Tamaño. Complejidad química

C. M Lützelschwab, 2006 Órganos y tejidos linfoides Órganos primarios o centrales Médula ósea Bolsa de Fabricio (aves) Timo Placas de Peyer ileocecales (rumiantes, cerdo, perro) Órganos secundarios o periféricos Ganglios linfáticos Bazo Tejido linfoide asociado a mucosas (intestino, bronquios, piel)

C. M Lützelschwab, 2006

Ganglio parotídeo Ganglio mandibular Ganglio cervical superficial Ganglio pre escapular Ganglio inguinal Ganglio poplíteo

C. M Lützelschwab, 2006 ¿Cómo logra el sistema inmune cumplir su función? Barreras naturales Sistema Inmune innato o natural Sistema Inmune adquirido o adaptativo

C. M Lützelschwab, 2006 Barreras naturales Físicas Químicas Biológicas

C. M Lützelschwab, 2006 Barreras Naturales Turbulencia Estornudo Desecación Descamación Ac. grasos Flora normal Moco Flujo de líquido Lisozima Enzimas proteolíticas Condiciones anaeróbicas Flora normal Criptidina pH ácido Moco Cilias Tos Flujo de saliva Flujo de lágrimas Lisozima Flujo de leche Lisozima Lactoferrina Lactoperoxidasa Integridad de epitelios

C. M Lützelschwab, 2006 ¿Cómo logra el sistema inmune cumplir su función? Barreras naturales Sistema Inmune innato o natural Sistema Inmune adquirido o adaptativo

C. M Lützelschwab, 2006 ¿cómo se compone el sistema inmune? Sistema inmune innato Sistema inmune adaptativo

C. M Lützelschwab, 2006 InnataAdaptativa Especificidad limitadaEs específica Actividad InmediataActividad tardía No tiene memoriaTiene memoria Corta duraciónLarga duración Inmunidad innata vs adaptativa Células iguales en una misma población Células diferentes en una misma población

C. M Lützelschwab, 2006 Abbas, 6ª Ed

C. M Lützelschwab, 2006 ¿Cómo distingue el sistema inmune lo “no propio”? Mediante señales Inmunidad Innata: Receptores para estructuras comunes a varios microorganismos. Receptores conservados. Inmunidad Adquirida: Receptores capaces de reconocer estructuras únicas presentes en un microorganismo. Cuenta con gran número de receptores diferentes.

C. M Lützelschwab, 2006 Sustancias o moléculas comunes a varios patógenos que tienen estructuras conservadas y diferentes de las de las células propias Moléculas propias de microorganismos (PMAP)  Lipopolisacáridos (LPS)  Acido lipoteicoico  Azúcares ramificados complejos  Acidos nucleicos diferentes (ARN bicatenario, secuencias CpG)

C. M Lützelschwab, 2006 Receptores de reconocimiento Solubles  Proteína fijadora de manosa (MBP)  Proteína fijadora de LPS (LBP)  Proteína C Reactiva (PCR)  Amiloide A Sérico (AAS) Superficies celulares  Receptor de detritos celulares  CD14  Receptor de manosa (MMR)  Receptores tipo Toll (TLR)

C. M Lützelschwab, 2006 PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS A PATÓGENOS (Pathogen-Associated molecular patterns – PAMPs) LPSBacterias Gram (-)Pared PeptidoglucanoBacterias Gram (+)Pared Ácido lipoteicoicoBacterias Gram (+) Levaduras Pared FlagelinaBacteriasFlagelos PilinaBacteriasPilis N-formylmetioninaBacteriasProteínas CpG ADNBacterias VirusADN ARN dsVirusARN

C. M Lützelschwab, 2006 TLRs y reconocimiento de PAMPs TLROrigen de los PAMPsPAMPs TLR 1Bacterias Gram (+)Lipopéptidos TLR 2Bacterias Gram (+)Lipoproteínas, peptidoglucano, ácido lipoteicoico, lipoarabinomanano TLR 3VirusARN doble cadena TLR 4Bacterias Gram (-)LPS TLR 5Bacterias Gram (+) y (-)flagelina TLR 6BacteriasLipopéptidos TLR 7VirusARN cadena simple TLR 8VirusARN cadena simple TLR 9BacteriasCpG ADN nm (*) TLR 10 ? ? TLR 11Bacterias uropatogénicas ? (*) dinucleótidos de guanina-citocina no metilados

C. M Lützelschwab, 2006 Características diferenciales entre PAMPs y factores de patogenicidad PAMPsFactores de patogenicidad Productos invariables de vías metabólicas conservadas. Varían entre diferentes patógenos. Evolucionaron para desarrollar funciones fisiológicas esenciales para los microorganismos. Evolucionaron como resultado de la adaptación del patógeno al hospedador. No exclusivos de los patógenos.Exclusivos de los patógenos. Producidos por todos los microorganismos de una clase. Blancos de reconocimiento inmune. No reconocidos directamente por PRRs. Algunos factores de virulencia pueden interactuar con ellos para manipular la respuesta inmune.

C. M Lützelschwab, 2006 ¿Cómo logra el sistema inmune cumplir su función? Barreras naturales Sistema Inmune innato o natural Sistema Inmune adquirido o adaptativo

C. M Lützelschwab, 2006 Sistema Inmune innato Células l Macrófagos l Células dendríticas l Neutrófilos l Basófilos l Eosinófilos l Linfocitos NK l LB1 LT  l Mastocitos Sólo reacciona contra lo que no es propio Moléculas l Complemento l Citoquinas l Proteínas de Fase Aguda

C. M Lützelschwab, 2006

Fagocitos: Sistema Fagocítico Mononuclear M.O. Monocito Tejidos Macrófago Rinón Cél. Mesangio Hígado Cél. Kupffer Cerebro Microglia Pulmón M. Alveolares Piel Cél. Langerhans Sangre

C. M Lützelschwab, 2006 Sistema Mieloide: Granulocitos Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Fagocitosis Lisis Exocitosis Daño Exocitosis Inflamación

C. M Lützelschwab, 2006 Preformados Sintetizados de novo Sistema Mieloide: Mastocitos

C. M Lützelschwab, 2006 Fainboin Geffner 6ª Ed

C. M Lützelschwab, 2006 Receptores del Neutrófilo Receptores tipo Toll LPS (CD 14) CR1, CR3 y CR4 FcRs IL-8R Receptor para Productos Bacterianos

C. M Lützelschwab, 2006 Receptores del Macrófago LPS (CD 14) Manosa- Fucosa FcRs R. de detritos Receptores de Anticuerpos Receptores de C´ CR1, CR3, CR4 Receptores tipo Toll

C. M Lützelschwab, 2006 Fagocitosis: Etapas Quimiotaxis Factores del complemento Prod. Bacterianos Prod. celulares Adherencia Ingestión Digestión Fagolisosoma Opsoninas

C. M Lützelschwab, 2006 Es el proceso por el cual se facilita la fagocitosis de una sustancia extraña por medio de la deposición de proteínas, llamadas opsoninas, sobre su superficie Opsoninas Opsonización

C. M Lützelschwab, 2006 Fagocitosis: Etapas Quimiotaxis Factores del complemento Prod. Bacterianos Prod. celulares Adherencia Ingestión Digestión Fagolisosoma Opsoninas

C. M Lützelschwab, 2006 Mecanismos Microbicidas de los Fagocitos ProductosMecanismos AcidificaciónpH Derivados Tóxicos del O 2 O 2 -, H 2 O 2, O 2, OH, OCl - Derivados Tóxicos del NNO Péptidos AntimicrobianosDefensinas, Prot.Catiónicas EnzimasLisozima, Hidrolasas ácidas CompetidoresLactoferrina

C. M Lützelschwab, 2006 Mecanismos independientes del O 2 Gránulos primarios Defensinas MPO Hidrolasas ácidas Lisozima Gránulos secundarios Lactoferrina Colagenasa Lisozima

C. M Lützelschwab, 2006 Macrófagos fagocitando

C. M Lützelschwab, 2006 Receptores de Células Dendríticas

C. M Lützelschwab, 2006 Células Asesinas Naturales (NK) No tienen receptores para el Ag. No requieren “educación” en el timo. Se encuentran en sangre y órganos linfoides secundarios. Se parecen a linfocitos grandes con gránulos citoplasmáticos. Producen lisis celular utilizando mecanismos similares al LTc. Producen citoquinas (INF  ) Participan de la respuesta inmune contra virus, parásitos intracelulares y tumores

C. M Lützelschwab, 2006 Ontogenia de NK

C. M Lützelschwab, 2006 Características NK Garland Science Morfológicas Fenotípicas De ubicación CD16 CD56 Rc activadores Rc inhibidores

C. M Lützelschwab, 2006 Funciones de las NK Representan la primera línea de defensa contra infecciones por microorganismos intracelulares y células tumorales

C. M Lützelschwab, 2006

Mecanismo de acción de las NK 1- Producen citoquinas y quimoquinas 2- destruyen células anormales

C. M Lützelschwab, 2006 Mecanismo de acción secretorio de NK NK Complejo perforinas/ granzimas NK

C. M Lützelschwab, 2006 Mecanismo de acción secretorio de NK NK Muerte celular

C. M Lützelschwab, 2006 NK cell NK cell Mecanismos de acción citotóxica caspasas Exocitosis polarizada de gránulos con citotoxinas Moléculas de membrana FasL

C. M Lützelschwab, 2006 Activadas por: IFN tipo I IL 2 IL 15 *IL 12 *IL 18

C. M Lützelschwab, 2006

Linfocitos T  Linfocitos B1 (CD 5 + )  Subpoblación abundante en rumiantes y cerdos  Superficies corporales, Mantenimiento de la integridad de los epitelios  Actividad citolítica  Producen IFN , quimioquinas (linfotactina)  Cavidad peritoneal y pleural  Producción de anticuerpos naturales (anti – polisacáridos)  Origen: hígado y omento fetal

C. M Lützelschwab, 2006

El sistema inmune innato y el adquirido se complementan para eliminar al agente extraño Macrófago Linfocito T Anticuerpos Complemento Destrucción del agente extraño

C. M Lützelschwab, 2006 i) Explique la importancia, desde el punto de vista inmunitario, de la integridad de la piel. ¿Qué puede ocurrir en un gato que sufre una quemadura en gran parte el cuerpo? ii) Explique la importancia de la flora normal del intestino. ¿Qué puede ocurrir en un perro que recibe un tratamiento prolongado con antibióticos? iii) ¿Con qué barreras naturales de defensa cuenta el sistema respiratorio de un animal? ¿En qué situaciones pueden verse afectadas? iv) ¿Qué estructuras reconocen las células de la inmunidad innata en los agentes extraños? ¿Cómo lo hacen? v) ¿Qué células son fagocitos? ¿Cómo es el proceso de la fagocitosis? vi) ¿Qué son las opsoninas? ¿En qué proceso participan? ¿En cuál etapa de ese proceso intervienen

C. M Lützelschwab, 2006 Bibliografía *Inmunología: Conceptos y Evidencias. Gordon MacPherson. Rd McGraw-Hill Companies * Introducción a la Inmunología Veterinaria. Ian Tizard. Elsevier Saunders 8 ª Ed * Inmunología Celular y Molecular. Abbas A., Lichtman, A., Pillai, S. Elsevier. 6ª Edición