Dr. Jaime del Barrio @jaime_delbarrio La Medicina Personalizada Motor de cambio Dr. Jaime del Barrio @jaime_delbarrio

4P Medicina Personalizada Bioinformática Investigación traslacional Transcriptómica Bioinformática Investigación traslacional Biología de Sistemas 4P Medicina Individualizada Farmacogenética Firma genética Estudios de Asociación a Escala Genómica (GWAS) Next-generation sequencing (NGS) Test Genético CGH-arrays Metabolómica Medicina Genómica Farmacogenómica Biomarcador Exoma Proteómica

I+D del medicamento 800 -1000 millones de $ Revisión AARR/ aprobación Años 2 4 6 8 10 12 14 16 Fase de descubrimiento Tests preclínicos Fase I Post-Comercialización Fase III Fase IV Fase II Tiempo Invertido en Descubrimiento y Desarrollo 10 años: 800 -1000 millones de $

El PGH irrumpe en la historia Para quedarse El Genoma Humano: un cuadro dinámico El PGH irrumpe en la historia Para quedarse 98-99% ADN no codificante 1-2% ADN codificante ( ̴ 20.000 genes) Encyclopedia of DNA Elements Múltiples niveles de variación Secuencia, estructura, regulación (expresión)… Cifras ~ 20.000 genes > 3.200 millones de pares de bases (Mb) > 17.000.000 SNPs (2009) > 100.000 inserciones/deleciones > 10.000 copy number variant (CNVs) > 100.000 genomas individuales completos secuenciados en el mundo (2012)

Que es “Medicina Personalizada” La evolución Tecnologías Futuro ? -ómicas (ej. PCR) Bioinfor- mática Medicina Molecular Oncología Inmunología Biología de sistemas Hoy Diseño y aplicación de intervenciones de prevención, diagnóstico y tratamiento más adaptadas al sustrato genético de cada paciente y al perfil molecular de cada enfermedad Análisis clínico Medicina moderna RayosX Micros- copio C. intensivos Transplante Vacunación Microbiología 1970 1850 Cirugía Sangrías Disección Medicina clásica Tacto, Olfato Gusto Medicina antigua 1200

Hacia la Medicina Personalizada Farmacogenética Estudio de la relación entre las variaciones en la secuencia de ADN y la respuesta a fármacos. ► Bases genéticas de las diferentes respuestas de los pacientes a un mismo fármaco Farmacogenómica Estudio de la relación entre las variaciones en las características del ADN y el ARN y la respuesta a fármacos. ► Identificación de nuevos compuestos y dianas terapéuticas mediante herramientas de análisis genómico. Transcriptómica Proteómica Farmacogenética / Farmacogenómica Metabolómica Estudios de asociación a escala genómica (GWAS) Biología de sistemas Biomarcadores Tests diagnósticos Terapias dirigidas Medicina Personalizada

Impulsores de la Medicina Personalizada Hacia un nuevo modelo de Medicina Eficacia/Toxicidad Riesgo/beneficio Economía Coste/beneficio Avances Ciencia/Tecnología Eficacia muy variable de los tratamientos Eficiencia decreciente de la I+D farmacéutica Coste decreciente y avances de las -ómicas

Eficacia y toxicidad variables El coste de la no diferenciación de los medicamentos RAMs relacionadas con hospitalización Lundkvist et al., Fund Clin Pharmacol, 2004 Tasa de respuesta farmacológica (%) 20 40 60 80 Oncología Analgésicos A. reumatoide Spears et al., Trends Mol Med, 2001 > 100.000 muertes / año por RAMs en EE UU Lazarou et al., Lancet 1998

Eficiencia decreciente de la I+D farmacéutica Gasto en I+D New Molecular Entities (NME) $ 47 Bn $ 17 Bn 17 53 1996 2007 Fuentes: FDA/CDER, PhRMA data, Price Waterhouse Coopers analysis, Pharma 2020

Un proceso ineficiente (y costoso) Tasa de éxito: 11% (fase I a registro) Terapias biológicas Tasa de éxito: 24% (fase I a registro) Causas de fracaso >50% Eficacia/Seguridad Kola & Landis., Nature Rev Drug Discovery, 2004

Avances tecnológicos y grandes proyectos de secuenciación (2001-2010) The first of the rest of us ER Mardis. Nature 470, 198-203 (2011)

La secuenciación, cada vez más barata Wetterstrand KAhttp://www.genome.gov/pfv.cfm?pageID=27541954

¿Un genoma completo por 1. 000$ ¿Un genoma completo por 1.000$ ? El avance imparable de la secuenciación Proyecto (año) Duración Personal Coste Instituciones Países PGH (2003) 13 años > 2.800 2.700 mill $ 16 6 Venter (2007) 4 años 31 100 mill $ 5 3 Watson (2008) 4,5 meses 27 1,5 mill $ 2 1 2016-2020? Tiempo real 1 1.000 $

¡¡¡¡¡ SE SECUENCIA EL GENOMA HUMANO !!!! Diagnóstico tradicional en Patología Diagnóstico Genético: Cariotipo, Bª Molecular y FISH Diagnóstico mediante genómica: Estudiar un genoma individual: Acceso a Medicina Personalizada La sociedad demanda tratamientos médicos más rápidos, efectivos y con menos efectos secundarios Seguridad del Paciente Diagnóstico de biomarcadores más completo que permita la implantación de Medicina Personalizada ¡¡¡¡¡ SE SECUENCIA EL GENOMA HUMANO !!!!

Biomarcador Característica medible (del ADN, el ARN, etc) que es indicador de un proceso biológico normal, patológico, o de respuesta a una intervención terapéutica o de otro tipo Medibles mediante técnicas de distinto tipo Inmunohistoquímica Hibridación in situ Microarrays Amplificación de ADN (PCR) Otras Detección temprana de artritis reumatoide usando marcadores biológicos

¿Por qué son clave los biomarcadores? Durante la fase preclínica y clínica Conocimiento profundo de mecanismos y vías de señalización Predicción temprana de eficacia y toxicidad Estratificación/selección de pacientes (menor tamaño muestral) Reducción de tiempos Reducción de la tasa de fracasos Rescate de compuestos/moléculas Ahorro de costes de desarrollo Post-autorización Farmacovigilancia Búsqueda de nuevas indicaciones Mayor velocidad de adopción en segmento del mercado Mejor adherencia al tratamiento Mayor duración del tratamiento

Tipos de biomarcadores Diagnósticos Clasificación de la enfermedad Pronósticos Predicción de la aparición y/o desarrollo de la enfermedad Mammaprint ® Arthrosischip ® Predictivos Predicción de respuesta a un tratamiento concreto (eficacia) HER2 (HercepTest) ® Test de determinación de la mutación del KRAS Predicción de toxicidad (ajuste de dosis) Gen TPMT CYP450 (Amplichip) ®

Tests pronósticos - Mammaprint® Firma de 70 genes Pacientes con cáncer de mama localizado Tras cirugía, riesgo de metástasis a 5 años es variable: ¿merece la pena tratar a todas las pacientes con quimioterapia? ¿Cómo identificar a aquellas de más alto riesgo? Mammaprint® Validación en ensayo clínico prospectivo - Estudio MINDACT - Microarray in Node-negative Disease to Avoid ChemoTherapy - 6.000 pacientes - Adjuvant! Online vs Firma 70 genes - DMFS 5 años en pacientes “discordantes”

Consecuencias del PGH Biomarcador y tratamiento específico Fármacos de nueva generación diseñados para grupo de pacientes tras prueba molecular. Trastuzumab sólo para pacientes con cáncer de mama HER2 + (“gen conductor”): 25-30 %. Hace 12 años: mortalidad del 90% Hoy: 90 % > han cumplido 10 años libres de progresión. 19 de Noviembre de 2010 ¡¡ 10 años !! “nunca pudimos predecir que este fármaco cambiaría de modo tan radical la vida de las mujeres con cáncer de mama HER2 positivo”. Dr. Josep Baselga, 2011 * Van Cutsem et al. Abstract #7BA ECCO/ESMO 2009

Test predictivo de toxicidad Variantes del gen TPMT en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda

Relationship between a parent drug and its major metabolite (metabolic ratio) and the CYP2D6 genotypes causing altered CYP2D6 activity UM: ultra rapid metabolisers; EM: extensive metabolisers; IM: intermediate metabolisers; PM: poor metabolisers. Dotted bars: individuals with two or more gene copies; Filled bars: individuals with two wild-type alleles; Open bars: individuals who are heterozygous for one deficient allele or carry two alleles that cause reduced activity; Striped bars: individuals without any functional allele. Van der Weide J & Hinrichs JJW: Clin Biochem Rev 2006, 27: 17-25.

Medicina Personalizada Diseño y aplicación de estrategias de prevención, diagnóstico y tratamiento mejor adaptadas a las especificidades genético-moleculares de cada paciente y cada enfermedad Diagnóstico molecular Cada vez más, los tratamientos se adaptarán a grupos de pacientes seleccionados definidos por marcadores moleculares Todavía hoy, casi todos los pacientes son tratados de manera similar

La genómica y otras disciplinas asociadas en el desarrollo de fármacos Aprobación Desarrollo clínico Ciclo de vida del Medicamento Fase IV Identificación de dianas terapéuticas Desarrollo Preclínico Fase 0 Validación de dianas Fase I Fase II Fase III - Farmacogenética – Farmacogenómica - Proteómica - Inmunohistoquímica, hibridación in situ, RT-PCR - Búsqueda de biomarcadores de respuesta y toxicidad - Selección de pacientes - Desarrollo de tests diagnósticos - Genómica - Proteómica - Quimiogenómica - Interferencia de - RN

¿Podemos rescatar fármacos? Chong & Sullivan (2007) Nature

Identificación de nuevas dianas Dianas terapéuticas potenciales: 130 familias de dominios proteicos > 50% de los fármacos aprobados dirigidos contra sólo 4 familias Hopkins (2006) Nature Rev Drug Discovery

“ Esta es mi secuencia… ..”

Genes y enfermedades Enfermedades monogénicas Enfermedades complejas "Un gen, una enfermedad" (herencia mendeliana) Varias mutaciones de baja incidencia Fibrosis quística, E. de Huntington, fenilcetonuria, ……. Varios genes de influencia moderada + factores ambientales Polimorfismos de alta incidencia Enf. coronaria, diabetes, cáncer…

La complejidad genómica del cáncer Biopsia de Ca. renal y metástasis / 4 pacientes: 69 % de la mutaciones no están en todas las muestras Total: 118 mutaciones: 40 ubicuas 53 compartidas 25 en una de las biopsias. Paugh et al. Clin Pharmacol Ther 90, 461-6 (2011)

Búsqueda sistemática de marcadores genómicos de sensibilidad Nature 483, 570-5 (2012) 639 líneas celulares de distintos tipos de cáncer. 130 compuestos antitumorales Interacción compuesto/diana

Cáncer gástrico La Medicina Personalizada aporta una nueva opción terapéutica Más de 1 millón de casos diagnosticados en el mundo cada año Metástasis asociada a mal pronóstico 16–22 % de los tumores sobreexpresan HER2 Trastuzumab y test HER2 Trastuzumab prolonga la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico metastásico HER2-positivo Trastuzumab más quimioterapia prolonga supervivencia global un 37% comparado con quimioterapia sola Test HER2 permiten identificar pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento * Van Cutsem et al. Abstract #7BA ECCO/ESMO 2009

Vemurafenib – inhibidor oncogen BRAF Medicina Personalizada en melanoma metastásico Terapia dirigida para pacientes con mutaciones BRAF Melanoma metastásico Unos160.000 casos nuevos en el mundo cada año, con mal pronóstico (50 % pacientes BRAFV600). Incidencia: se espera que duplicada en los próximos 10 años Sin avances terapéuticos significativos en los últimos 30 años Vemurafenib – inhibidor oncogen BRAF Aprobación FDA (Ago´11); EMA (Feb´12) España: ?.... 2013? cobas 4800 test mutación V600 de BRAF Antes del tratamiento Después del tratamiento 15 dias

Cáncer de mama Nueva generación PERTUZUMAB es el primero de la nueva generación de agentes dirigidos denominados inhibidores de la dimerización del HER2 (HDI). Se dirige contra un dominio del receptor HER2 diferente de trastuzumab, por ello, al añadirse al tratamiento estándar con trastuzumab + quimioterapia permite un bloqueo más completo de las vías de señalización del HER (que median la proliferación y la supervivencia de las células cancerígenas). Javier Cortés: “Los resultados son espectaculares, mejorar lo que teníamos es realmente increíble”. Miguel Martín: “Mi reacción inicial fue de entusiasmo. Estamos ante el nuevo estándar de tratamiento”.

Principales medicamentos y biomarcadores Recomendado (12) Necesario (10) Fuente: “The case for Personalized Medicine, 3rd edition (2011)”. Personalized Medicine Coalition http://www.personalizedmedicinecoalition.org/sites/default/files/files/Case_for_PM_3rd_edition.pdf

Marcadores predictivos de respuesta con test comercial Feb. 2013

Medicamento y test acompañante Co-desarrollo Aporta beneficios durante desarrollo y post-autorización, pero no es fácil Importancia del test en la aprobación del fármaco Ej.: Panitumumab aprobado por EMA, para el tratamiento del carcinoma colorrectal metastásico, tras estudio retrospectivo que demuestra mayor beneficio clínico en subpoblación de pacientes con gen KRAS no mutado. Sin embargo… invertimos menos del 5% del presupuesto de nuestros sistemas sanitarios en tests diagnósticos

La PHC ¿una buena relación calidad/precio? Un ejemplo….cáncer de mama Análisis coste-eficacia (CEA) de las estrategias de testing vs no trastuzumab - Variables económicas - Coste de cada estrategia - Eficacia en la calidad de años de vida (AVAC) - Determinación del incremento de coste-efectividad Conclusiones.- .- El coste-efectividad de las diferentes estrategias de predicción de pruebas HER-2 fue modelada a partir de una propuesta del Sistema Suizo de Salud. .- El ahorro potencial en las estrategias de predicción venía porque la terapia se dirigía a los pacientes que más se beneficiaban. .- La Prueba FISH era la más rentable: 12‘ 245 € por AVAC ganado vs no uso del trastuzumab. Objetivo del estudio.- .- Evaluar el impacto económico de las estrategias de salud clínicamente relevantes del HER2-testing. .- La inmunohistoquímica (IHC) por sí sola. .- La fluorecence hibridación in-situ (FISH) por sí sola. .- IHC y FISH en paralelo .- La FISH para confirmación de IHC-2 estado +. .- El posterior tratamiento con trastuzumab sólo en pacientes HER2 + .- Cohorte de pacientes con tto adyuvante del cáncer de mama. .- Estrategia del Sistema Suizo de Salud.

La PHC ¿una buena relación calidad/precio La PHC ¿una buena relación calidad/precio? Hacia un nuevo modelo eficiente Justificación económica de la PHC El incremento de la eficacia de los medicamentos personalizados justificará el aumento de los precios. El incremento de la seguridad de los medicamentos personalizados reducirá los costes debidos a las reacciones adversas a los medicamentos convencionales. Se reducirá el alto coste de las hospitalizaciones. La medicina predictiva/diagnóstica, reducirá los costes a través de la prevención.

La Medicina Personalizada en los sistemas sanitarios Beneficio para la sociedad. Pacientes Tratamientos óptimos Mucha información Seguridad del Paciente Clínicos  Máximo beneficio Mínima toxicidad Prevención Diagnóstico precoz y preciso Seguimiento MP Financiadores y gestores Uso eficiente de los presupuestos sanitarios Sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud Reguladores y Legisladores Inclusión en su agenda Adaptación a una nueva realidad

La Medicina Personalizada en los sistemas sanitarios Visión Global. Eric D. Green, Mark S. Guyer & National Human Genome Research Institute 204/Nature/Vol 470/10 February 2011

Next Generation Sequencing Sequencia de un exoma Genome Exome Reads Mapping G A Indels SNPs Translocations

Hacia donde nos dirigimos Una hoja de ruta de la secuenciación The expanding scope of DNA sequencing. Jay Shendure & Frez Lieberman Aiden Nature Biotechnology Volume: 30, Pages: 1084–1094 Published online 08 November 2012

La Medicina Personalizada ya está permitiendo a los clínicos: La Medicina Personalizada es ya una realidad La colaboración entre Diagnóstica y Farmacéutica ha sido clave La Medicina Personalizada ya está permitiendo a los clínicos: Estratificar pacientes en función de las mutaciones de sus tumores (HER2, BRAF, EGFR) Mejorar la calidad del diagnóstico (VHB, VHC) Monitorizar la evolución del tratamiento (VHC, HER2) Identificar la secuencia óptima de tratamientos Monitorizar la eficacia del tratamiento (VIH, VHB, VHC) Farma Diagnóstica

Investigación, validación y diagnóstico PCR a tiempo real tests para diagnóstico cual/cuant, expresión Biochips alta densidad polimorfismos, expresión, fenotipos Secuenciación y análisis de mutaciones Expresión diferencial Polimorfismos, SNP’s Identificación de genes Virología Secuenciación ultra sensible: tipado, virología, mutaciones Validación de marcadores Chips específicos. ICH, FISH, ISH mRNA. Diagnóstico en tejidos ICH, ISH, FISH, biomarcadores Debe existir una estrategia integrada única para la identificación, validación e integración en la práctica clínica de biomarcadores

Investigación traslacional en Medicina Genómica El modelo ACCE de evaluación A nalytic validity C linical validity C linical utility E thical, legal & social implications

La formación, área clave La formación, área clave. Gestores y profesionales sanitarios necesitan incrementar sus conocimientos en Medicina Personalizada. El 41% de los médicos está poco o nada familiarizado con la Medicina Genómica El 77-87% de los médicos considera que la Medicina Genómica tendrá una influencia considerable o muy importante en la Medicina El 50% de los médicos declara no recibir formación sobre medicina genómica en el ámbito académico El 93% de los médicos está interesado o muy interesado en formarse en Medicina Genómica

Instituto Roche. MDI Campus. Campus virtual de Medicina Individualizada Plataformas Oncobyg Cancer Familiar Dianas terapéuticas …………… Desarrollo de un entorno virtual para impulsar la Formación Continuada en Medicina Individualizada/Personalizada en los países de habla hispana Un Campus Virtual y Punto de Encuentro para profesionales sanitarios interesados en la formación e intercambio de conocimientos en diferentes aspectos de la Medicina Personalizada/Individualizada Proveer de una extensa oferta de actividades educacionales, desarrolladas por un amplio y multidisciplinar panel de expertos Canal MDI: Vídeos formativos, debates, entrevistas. Dinamización del Campus

Integración de distintos canales Retransmisión simultánea en “streaming” (Canal MDI y twitter). Debates en Red Twitter es, al mismo tiempo, un sistema que te obliga a expresarte (quien no 'tuitea' no está en twitter) y da información en tiempo real muy segmentada y especializada Nuevos artículos en web IR Actualidad (noticias, publicaciones…) Anuncios próximos eventos IR Youtube es la segunda página más usada del mundo (especialmente por hispanohablantes) Una buena estrategia en Twitter ahorra mucho tiempo y economiza esfuerzos. Seleccionar muy bien a quién sigues (constituirán fuentes clave y complementarias de tus mensajes, que enriquecerán a tus seguidores) Búsqueda exhaustiva de usuarios (personas e instituciones) potencialmente interesados en nuestros contenidos y mensajes Es un medio inespecífico, pero nos permite llegar a usuarios potencialmente interesados en nuestro mensaje y a la sociedad en general. Potenciamos nuestro canal audiovisual del MDIcampus y sus contenidos.

Conclusiones Oportunidad vs Necesidad .- La PHC es una oportunidad clave para mejorar la eficiencia en la prestación de la asistencia sanitaria y el desarrollo de elementos diagnósticos y nuevos medicamentos y/o evaluación de existentes. .- La comprensión de los aspectos económicos de los ensayos clínicos de la PHC es crucial. .- La evidencia empírica demuestra claramente que la PHC representa buena relación calidad-precio en el manejo de pacientes con hepatitis C, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer colorrectal. .- La calidad de las pruebas moleculares PHC debe ser excelente. .- Son necesarios sistemas de reembolso más flexibles para compensar las tecnologías de PHC que demuestran evidencia de valor.

Conclusiones Oportunidad vs Necesidad

Crenezumab Mechanism of Action Enfermedad de Alzheimer

Enfermedad de Alzheimer En la búsqueda de su tratamiento personalizado 07/09/2012 17/05/2012

Dr. Jaime del Barrio jaime.del_barrio@roche.com www.institutoroche.es La Medicina Personalizada Motor de cambio ¡ Gracias ! Dr. Jaime del Barrio jaime.del_barrio@roche.com www.institutoroche.es Innovamos Salud