1 Planificación y desarrollo de un ensayo clínico para un estadístico

2 Flujo de datos Investigador Preparación de datos Monitor Comités CapturaManejoBD definitiva Informe Clínico A. Estadístico Informe estadístico

3 Personal que participa en un EC Gestión de Datos ==> adaptación de software para la informatización de los datos (Clinical Software Developpers), codificación (Coordinador) y gestión de las base de datos, filtros y queries. Gestión de Datos ==> adaptación de software para la informatización de los datos (Clinical Software Developpers), codificación (Coordinador) y gestión de las base de datos, filtros y queries. Estadística ==> Plan del análisis de datos en el protocolo, interpretación estadística de resultados. Estadística ==> Plan del análisis de datos en el protocolo, interpretación estadística de resultados. Programación estadística ==> Elaboración y documentación de la programación para el análisis. Programación estadística ==> Elaboración y documentación de la programación para el análisis.

4 Fases de un ensayo clínico Diseño : Aprobación deloutline - Aprobación del protocolo Preparación Fase Experimental : Aprobación del protocolo - 1er. sujeto/paciente seleccionado Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto/paciente randomizado Tratamiento : Último sujeto/paciente randomizado - Última visita último sujeto/paciente Cierre Base de Datos : Última visita último sujeto/paciente - Cierre base de datos Resultados Preliminares/Definitivos : Cierre base de datos - Resultados estadísticos preliminares/definitivos Informe Final : Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado (Clínica + Estadística) Preparación Fase Experimental ReclutamientoDiseñoTratamiento Cierre Base Datos - Resultados preliminares - Resultados definitivos Informe Final Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento

5 Diseño del EC: outline Responsabilidad también del Estadístico Responsabilidad también del Estadístico Definición clara de 3 aspectos fundamentales del EC: Definición clara de 3 aspectos fundamentales del EC: 1) ¿Qué y cuantos pacientes (sujetos) incluimos? 2) ¿Qué tratamiento(s) evaluamos? 3) ¿Cómo se valorará la respuesta?

6 Protocolo de un EC Responsabilidad: EST, GD Responsabilidad: EST, GD Aspectos fundamentales: Aspectos fundamentales: –Es un MANUAL DE OPERACIONES del EC –Contiene una justificación científica del EC. –Define claramente objetivos y diseño del EC. –Cumple con criterios éticos.

7 Apartados del protocolo (I) Objetivos Objetivos Características Características Diseño Diseño Variables (pto. de vista clínico) Variables (pto. de vista clínico) Aleatorización (randomización) Aleatorización (randomización) Apartados con implicaciones estadísticas:

8 Objetivos Eficacia: Superioridad / Equivalencia / No- inferioridad Eficacia: Superioridad / Equivalencia / No- inferioridad Seguridad y tolerabilidad Seguridad y tolerabilidad Determinación del perfil farmacocinético Determinación del perfil farmacocinético Biodisponibilidad relativa / bioequivalencia Biodisponibilidad relativa / bioequivalencia Búsqueda de dosis Búsqueda de dosis Eficacia y/o seguridad en determinadas poblaciones Eficacia y/o seguridad en determinadas poblaciones etc. etc.

9 Características del EC Fase del estudio: I, II, III, IV Fase del estudio: I, II, III, IV Unicéntrico / Multicéntrico Unicéntrico / Multicéntrico Randomizado / No randomizado Randomizado / No randomizado Abierto / Sinple ciego / Doble ciego / Evaluador ciego Abierto / Sinple ciego / Doble ciego / Evaluador ciego Tiempo de duración del tratamiento Tiempo de duración del tratamiento Diseño Diseño

10 Diseño del EC Paralelo randomizado Paralelo randomizado Cruzado randomizado Cruzado randomizado Dosis escalonada Dosis escalonada Paralelo randomizado a dosis escalonada Paralelo randomizado a dosis escalonada

11 Variables (definición clínica) Variable(s) primaria(s) de eficacia Variable(s) primaria(s) de eficacia Variables secundarias de eficacia Variables secundarias de eficacia Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.) Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.) Variables farmacocinéticas Variables farmacocinéticas Variables de calidad de vida Variables de calidad de vida Variables económicas Variables económicas

12Randomización Asignación aleatoria de un tratamiento (secuencia) a cada sujeto. Asignación aleatoria de un tratamiento (secuencia) a cada sujeto. Objetivo principal: evitar sesgo de selección (un conjunto de sujetos con determinadas características son asignados a un mismo grupo de tratamiento). Objetivo principal: evitar sesgo de selección (un conjunto de sujetos con determinadas características son asignados a un mismo grupo de tratamiento). Tener en cuenta: diseño del estudio, numero de tratamientos, tamaño del bloque, etc. Tener en cuenta: diseño del estudio, numero de tratamientos, tamaño del bloque, etc.

13 Apartados del protocolo (II) Predeterminación del tamaño muestral Predeterminación del tamaño muestral Poblaciones a tener en cuenta en el análisis Poblaciones a tener en cuenta en el análisis Tratamiento de los missing data Tratamiento de los missing data Definición de las variables (pto. de vista estadístico) Definición de las variables (pto. de vista estadístico) Métodos / modelos estadísticos Métodos / modelos estadísticos Apartados puramente estadísticos:

14 Cálculo del tamaño muestral Conocimientos necesarios: Las características, objetivos y diseño del estudio Las características, objetivos y diseño del estudio La(s) variable(s) principal(es) (definición estadística) La(s) variable(s) principal(es) (definición estadística) La magnitud del efecto del tratamiento a detectar La magnitud del efecto del tratamiento a detectar La variabilidad de las observaciones La variabilidad de las observaciones Las pruebas de hipótesis (contraste de hipótesis) Las pruebas de hipótesis (contraste de hipótesis) Los errores de Tipo I y II y el poder (,, y 1- ) Los errores de Tipo I y II y el poder (,, y 1- ) La fórmula o metodología que se va a utilizar La fórmula o metodología que se va a utilizar La tasa de pérdidas de seguimiento La tasa de pérdidas de seguimiento

15 Poblaciones de análisis Grupo completo de análisis (Full Analysis Set), Población Intención de Tratar, ITT. Grupo completo de análisis (Full Analysis Set), Población Intención de Tratar, ITT. Grupo de análisis por protocolo (Per Protocol Set), Población Por Protocolo, PP. Grupo de análisis por protocolo (Per Protocol Set), Población Por Protocolo, PP. Población de Seguridad (Safety Set). Población de Seguridad (Safety Set). En el protocolo se especifican los grupos o poblaciones de sujetos en las que se basará el análisis estadístico:

16 Variables (definición estadística) DEFINICIÓN CLÍNICA Valoración por parte del paciente del efecto antiinflamatorio del tratamiento a las 6 semanas. Valoración por parte del paciente del efecto antiinflamatorio del tratamiento a las 6 semanas. DEFINICIÓN ESTADÍSTICA Cambio respecto al valor basal en la Evaluación Global del Dolor efectuada por el Paciente (EGDP) a las 6 semanas de tratamiento Cambio respecto al valor basal en la Evaluación Global del Dolor efectuada por el Paciente (EGDP) a las 6 semanas de tratamiento Ejemplo:

17 Métodos Estadísticos Hipótesis (nula y alternativa) - unilateral/bilateral Hipótesis (nula y alternativa) - unilateral/bilateral Nivel de significación (Probabilidad del error de Tipo I, ): 0.05 Nivel de significación (Probabilidad del error de Tipo I, ): 0.05 Métodos / Modelos que se van a utilizar y asunciones de los mismos Métodos / Modelos que se van a utilizar y asunciones de los mismos Protección de la tasa global del error de Tipo I ( ) debido a múltiples tests / comparaciones Protección de la tasa global del error de Tipo I ( ) debido a múltiples tests / comparaciones

18 Métodos / Modelos y ij = + j + X ij0 + e ij y ij = + j + X ij0 + e ij La variable EGDP será analizada mediante el siguiente modelo de análisis de la covarianza (ANCOVA) (refs.): donde, y ij es el cambio respecto al valor basal (Y BASAL - Y 6 SEMANAS ) y ij es el cambio respecto al valor basal (Y BASAL - Y 6 SEMANAS ) en la variable de eficacia (EGDP) del paciente i tratado con el fármaco j es la media global es la media global j es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2) j es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2) es el coeficiente del valor basal de la variable EGDP es el coeficiente del valor basal de la variable EGDP X ij0 es el valor basal de la variable EGDP del paciente i tratado con el fármaco j e ij es el término del error [N(0, 2 e )]

19 Blind Review The checking and assessment of data during the period of time between trial completion (the last observation on the last subject) and the breaking of the blind, for the purpose of finalising the planned analysis.

20 Blind Review (II) Clave para asegurar fiabilidad de los resultados (15 veces en ICHE9) Clave para asegurar fiabilidad de los resultados (15 veces en ICHE9) Calidad de los datos Calidad de los datos Desviaciones del protocolo Desviaciones del protocolo Definición de las poblaciones Definición de las poblaciones Validación de modelos estadísticosValidación de modelos estadísticos –Patrón de Missings –Interacción lugar*tratamiento: Evaluación de incluir efecto centro, país o región… Evaluación de incluir efecto centro, país o región… –Asunciones estadísticas

21 Plan de análisis estadístico (PAE) Se empieza a elaborar durante la preparación de la fase experimental Se empieza a elaborar durante la preparación de la fase experimental Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el protocolo Descripción detallada de los modelos y/o métodos descritos en el protocolo Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos estadísticos Especificación de las asunciones de los modelos y/o métodos estadísticos Formato de las tablas, gráficos y listados Formato de las tablas, gráficos y listados Se debe aprobar antes del cierre de la base de datos y/o apertura del código de randomización Se debe aprobar antes del cierre de la base de datos y/o apertura del código de randomización

22 Programas Plan de programación estadística (PPE) Elaboración durante la preparación de la fase experimental Los programas de SAS se elaboran a partir de la especificaciones del PAE Proceso: PAEProgramas Análisis y traducción a SAS

23 Programas Ejecución de prueba de los programas: Ejecución de prueba de los programas: –Pacientes ficticios y/o datos reales (sin abrir el ciego) Documentación Documentación –Descripción de la función que realiza cada módulo del programa –Punto del PAE a que corresponde cada módulo Validación Validación –Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacer –Trazabilidad de los programas

24 Resultados preliminares / definitivos Apertura del ciego Apertura del ciego Revisión de resultados preliminares y definitivos Revisión de resultados preliminares y definitivos Modificaciones requeridas por estadístico y responsable del ensayo clínico Modificaciones requeridas por estadístico y responsable del ensayo clínico Ejecutar de nuevo los programas (resultados definitivos) Ejecutar de nuevo los programas (resultados definitivos) Validar los programas Validar los programas –Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacer –Trazabilidad de los programas Elaboración y aprobación del informe estadístico Elaboración y aprobación del informe estadístico Estadística / Programación Resultados definitivos

25 Informe estadístico Decripción de los resultados del análisis estadísticos Apartados: - Resumen - Introducción - Metodología estadística utilizada - Poblaciones del estudio - Resultados - Conclusiones - Referencias - Tablas, análisis estadísticos y gráficos La interpretación de los resultados es también estadística

26 Informe final Investigación Clínica Estadística Informe estadístico - Análisis estadísticos - Tablas Informe final Clínica + Estadística

27 Seguimiento de la información Supervisión independiente de un EC: Seguridad de los participantes en el EC Seguridad de los participantes en el EC Garantías de validez científica del EC (análisis intermedios). Garantías de validez científica del EC (análisis intermedios). Toma de decisiones sobre la terminación prematura del EC (por seguridad o falta de eficacia) Toma de decisiones sobre la terminación prematura del EC (por seguridad o falta de eficacia)