TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL TRASPLANTE RENAL Daniel Serón Xavier Fulladosa Josep María Grinyó Servicio de Nefrología Ciudad Sanitaria de Bellvitge

MARCO HISTÓRICO Esteroides 1960 Azatioprina 1970 Sueros antilinfocitarios policlonales (ALG y ATG) OKT3 1980 Ciclosporina A Micofenolato mofetil 1990 Tacrolimus Rapamicina 2000 SAL monoclonales quiméricos y humanizados ...

PAUTAS DE INDUCCIÓN Históricas Clásicas Esteroides (ST) + azatioprina (AZA). Clásicas Ciclosporina A (CsA) monoterapia. CsA + ST (biterapia). CsA + AZA + ST (triple terapia clásica). Sueros antilinfocitarios (SAL) policlonales + CsA + AZA + ST (cuádruple terapia). OKT3 + CsA + AZA + ST (cuádruple terapia). SAL + CsA secuencial + AZA + ST.

PAUTAS DE INDUCCIÓN (II) De reciente introducción SAL + micofenolato mofetil (MMF) + CsA + ST MMF + CsA + ST Tacrolimus + MMF + ST Tacrolimus + AZA + ST SAL + MMF ó AZA + tacrolimus + ST Rapamicina + CsA + ST Basiliximab + CsA + ST Daclizumab + CsA + ST ± AZA Odulimomab + CsA secuencial + AZA + ST

PAUTAS DE INDUCCIÓN (III) Especiales Sin ESTEROIDES [CsA monoterapia]. SAL + MMF + CsA. Anticuerpos monoclonales humanizados + CsA. Sin ANTICALCINEURINICOS Rapamicina + AZA ó MMF + ST. Timoglobulina + MMF + ST. Daclizumab + MMF + ST.

PAUTAS DE INDUCCIÓN - SAL Grinyó et al. Antilymphoblast globulin, cyclosporine, and steroids in cadaveric renal transplantation. Transplantation, 1990. 100 pacientes 1r TR. Rechazo agudo (12 m) ALG + CsA + ST 20 % CsA + ST 44 % (p<0,05)

PAUTAS DE INDUCCIÓN - SAL (II) Brennan et al. A randomized, double-blinded comparison of Thymoglobulin versus Atgam for induction immunosuppressive therapy in adult renal transplant recipients. Transplantation, 1999. 72 pacientes. 1r o 2º TR. CsA + AZA + ST + ... Rechazo agudo (12 m) EESS ... ATGAM 25 % * ++ ... Thymoglobulin 4 % (p=0,014) * Rechazo más severo

PAUTAS DE INDUCCIÓN - MMF European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Lancet, 1995 491 pacientes. 1r o 2º TR. CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m.) EESS ... Placebo 46,4 % ... MMF 2 g/d 17 % (p<0,05) + ... MMF 3 g/d 13,8 % (p<0,05) ++ (GI, leucop., inf. oport.) The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. Transplantation, 1996 503 pacientes. 1r o 2º TR. CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m.) EESS ... Azatioprina 35,5 % ... MMF 2 g/d 19,7 % (p<0,05) + ... MMF 3 g/d 15,9 % (p<0,05) ++ (GI, leucop., CMV)

PAUTAS DE INDUCCIÓN - MMF(CONT) U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. 499 pacientes. 1r TR. ATGAM + CsA secuencial. + ST + ... Rechazo agudo (6 m) EESS ... Azatioprina 38 % ... MMF 2 g/d 19,8 % (p<0,05) + ... MMF 3 g/d 17,5 % (p<0,05) ++ (GI, leucop., CMV)

PAUTAS DE INDUCCIÓN. TACROLIMUS Mayer et al. The European Tacrolimus Multicenter Renal Study Group. Transplantation, 1997. 448 pacientes. Rechazo agudo (12 m) RA cort.-resistente - Tacrolimus + AZA + ST 25,9 % (p<0,001) 11,3 % (p<0,001) - CsA + AZA + ST 45,7 % 21,6 % Pirsch et al. FK506 Kidney Transplant Study Group Transplantatiion, 1997 412 pacientes. Rechazo agudo (12 m) Uso de SAL de rescate - Tacrolimus + AZA + ST 30,7 % (p<0,001) 10,7 % (p<0,001) - CsA + AZA + ST 46,4 % 25,1 %

PAUTAS DE INDUCCIÓN MMF - TACROLIMUS Shapiro R et al. A prospective, randomized trial of “tacrolimus -prednisone” versus “tacrolimus - prednisone - MMF” in renal transplant recipients. Transplantation, 1999. 208 pacientes. Rechazo agudo (12 m.) - Tacrolimus + ST 44 % - Tacrolimus + ST + MMF 27 % (p=0,014) Miller et al. FK506/MMF Dose-Ranging Kidney Transplant Study Group. Transplantation, 2000. 176 pacientes. SAL + Tacrolimus secuencial +ST + ... Rechazo agudo (12 m.) ... Azatioprina 32,2 % ... MMF 1 g/d 32,2 % ... MMF 2 g/d 8,6 % (p<0,01)

PAUTAS DE INDUCCIÓN MMF - TACROLIMUS Interacción entre tacrolimus y MMF Incremento de los niveles de MPA. Deben utilizarse dosis menores de MMF.

PAUTAS DE INDUCCIÓN RAPAMICINA SINÉRGICA ??? Asociación rapamicina y CsA SINÉRGICA Asociación rapamicina y tacrolimus ??? Factible a dosis de subsaturación  McAlister VC, et al. Sirolimus-tacrolimus combination immunosuppression [letter]. Lancet 2000; 355(9201): 376-377.

PAUTAS DE INDUCCIÓN RAPAMICINA Kahan et al. The Rapamune US Study Group. Lancet, 2000. 719 pacientes. 1r TR CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m) ... Rapamicina 2 mg/d 16,9 % (p=0,002) < severidad ... Rapamicina 5 mg/d 12 % (p<0,001) < severidad ... Azatioprina 29,8 % The Rapamune Global Study Group. Montreal, Canada: 27th World Congress of the Transplantation Society, 1998. 576 pacientes. CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m) ... Rapamicina 2 mg/d 24,7 % (p<0,05) ... Rapamicina 5 mg/d 19,2 % (p<0,05) ... Placebo 41,5 %

ANTICUERPOS MONOCLONALES QUIMÉRICOS Y HUMANIZADOS Regiones variables murinas Secuencias murinas de anclaje al antígeno. Regiones humanas. S - S S - S Región constante humana (Fc) Ac monoclonal quimérico (ratón-humano) Ac monoclonal humanizado (ratón-humano)

ANTI-IL-2R QUIMÉRICO - BASILIXIMAB PAUTAS DE INDUCCIÓN ANTI-IL-2R QUIMÉRICO - BASILIXIMAB Kahan et al. United States Simulect Renal Study Group. Tansplantation, 1999. 346 pacientes. CsA Neoral + ST + ... Rechazo agudo (6 m) EESS ... Basiliximab 35,3 % (p=0,009) = ... Placebo 49,1 % Nashan et al. CHIB 201 International Study Group. Lancet, 1997. 376 pacientes. 1r TR CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m.) EESS ... Basiliximab 29,8 % (p=0,012) = ... Placebo 44 %

ANTI-IL-2R HUMANIZADO - DACLIZUMAB PAUTAS DE INDUCCIÓN - ANTI-IL-2R HUMANIZADO - DACLIZUMAB Vincenti et al. Daclizumab Triple Therapy Study Group. N Engl J Med, 1998. 260 pacientes. 1r TR CsA + AZA + ST + ... Rechazo agudo (6 m.) EESS ... Daclizumab 22 % (p=0,03) = ... Placebo 35 % Nashan et al. Daclizumab Double Therapy Study Group. Transplantation, 1999. 275 pacientes. 1r TR CsA + ST + ... Rechazo agudo (6 m.) EESS ... Daclizumab 28 % (p=0,001) = ... Placebo 47 %

ANTI-IL-2R QUIMÉRICOS Y HUMANIZADOS PAUTAS DE INDUCCIÓN ANTI-IL-2R QUIMÉRICOS Y HUMANIZADOS Útiles en la prevención del rechazo agudo Excelente tolerancia clínica Mínima XENOSENSIBILIZACION !!

PAUTAS DE INDUCCIÓN ANTI-LFA1 Hourmant et al. A randomized multicenter trial comparing leukocyte function-associated antigen-1 monoclonal antibody with rabbit antithymocyte globulin as induction treatment in first kidney transplantations. Transplantation, 1996 . 101 pacientes. 1r TR CsA secuencial + AZA + ST + ... Rechazo agudo (3 m.) NTA ... Anti-LFA1 36 % 19 % (ns) * ... ATG 35 % 35 % * Estudios posteriores no confirman esta tendencia! Xenosensibilización

PAUTAS DE INDUCCIÓN “ESPECIALES” SIN ESTEROIDES Birkeland SA. Steroid-free immunosuppression after kidney transplantation with antithymocyte globulin induction and Cyclosporine and mycophenolate mofetil maintenance therapy. Transplantation, 1998 . Estudio retrospectivo, con grupo control histórico Rechazo agudo n = 68 ATG + CsA + MMF 15 % (p=0,0006) n = 190 ATG + CsA (control histórico) 37,4 %

PAUTAS DE INDUCCIÓN “ESPECIALES” SIN ESTEROIDES (NUEVAS PERSPECTIVAS) Ac monoclonales anti-IL-2R + Agente anticalcineurínico MMF o rapamicina Retirada precoz de los ST (1ª semana postTR)

PAUTAS DE INDUCCIÓN “ESPECIALES” SIN ANTICALCINEURÍNICOS (I) Grinyó et al. Primary immunosuppression with mycophenolate mofetil and antithymocyte globulin for kidney transplant recipients of a suboptimal graft. Nephrol Dial Transplant, 1998. 17 pacientes. 1r TR Donante subóptimo y/o TIF > 24h. Rechazo agudo (6 m) NTA ATG + MMF 3g/d + ST 24 % 12 % 70 % de pacientes libres de CsA a los 6 meses de seguimiento.

PAUTAS DE INDUCCIÓN “ESPECIALES” SIN ANTICALCINEURÍNICOS (II) Tran et al. Avoidance of cyclosporine in renal transplantation: effects of daclizumab, mycophenolate mofetil, and steroids. J Am Soc Nephrol, 2000. 45 pacientes. Rechazo agudo (6 m) Daclizumab + MMF 3g/d + ST 31 % 49 % de pacientes libres de CsA a los 6 meses de seguimiento.

PAUTAS DE INDUCCIÓN “ESPECIALES” SIN ANTICALCINEURÍNICOS (III) Groth et al. Sirolimus European Renal Transplant Study Group. Transplantation, 1999. 83 pacientes. 1r TR AZA + ST + ... Rechazo agudo (6 m) ... Rapamicina 41 % (ns) ... CsA Neoral 38 % Kreis et al. Sirolimus in association with mycophenolate mofetil induction for the prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients. Transplantation, 2000. 78 pacientes. 1r TR MMF 2g/d + ST + ... Rechazo agudo (12 m) ... Rapamicina 27,5 % (ns) ... CsA Neoral 18,4 %