LECTURA CRÍTICA Miguel Ángel Mir Puche Pilar Milán Fernández Málaga, 1 de diciembre de 2010.

ESCENA CLÍNICA: Paciente varón de 33 años, diagnosticado de TLP, sin consumo de tóxicos actual, y numerosos intentos autolíticos, en seguimiento exhaustivo (varias veces por semana) en USMC, a pesar de lo cual, acude a diario al servicio de Urgencias solicitando continuos cambios en tratamiento farmacológico, con importante dependencia de los servicios sanitarios y sin mejoría sintomatológica. En su última visita demanda información actual acerca de la utilidad real de los psicofármacos para su t. de personalidad.

PREGUNTA P.I.C.O. ¿Son realmente eficaces los psicofármacos en TLP? ¿Cuáles? P : Pacientes diagnosticados de TLP I : Tratamiento psicofarmacológico C: Tratamiento con placebo O: Mejoría en la sintomatología

ESTRATEGIAS DE BÚSQUEDA Realizamos la búsqueda a través de TRYPDATABASE, utilizando como descriptores: «borderline personality disorder», « drugs», « treatment». Obtenemos numerosos artículos, incluidas varias revisiones sistemáticas. Elegimos una de las revisiones, en base a las principales quejas del paciente.

Journal of Personality Disorders, 23(2), 156–174, 2009 The Guilford Press META-ANALYSES OF MOOD STABILIZERS, ANTIDEPRESSANTS AND ANTIPSYCHOTICS IN THE TREATMENT OF BORDERLINE PERSONALITY DISORDER: EFFECTIVENESS FOR DEPRESSION AND ANGER SYMPTOMS Deanna Mercer, MD, FRCPC, Alan B. Douglass, MD, FRCPC, and Paul S. Links, MD, FRCPC

¿ Son válidos los resultados del estudio? A ) Criterios primarios: A1) ¿Abordó la revisión de conjunto un problema clínico focalizado? A2) ¿ Fueron apropiados los criterios utilizados para la inclusión de los artículos a seleccionar? B) Criterios secundarios: B1)¿Es poco probable que se pasaran por alto estudios relevantes importantes? B2) ¿Se evaluó la validez de los estudios incluidos? B3) ¿Fueron reproducibles las evaluaciones de los estudios? B4) ¿Fueron similares los resultados de estudio a estudio?

¿ Son válidos los resultados del estudio? ¿Abordó la revisión de conjunto un problema clínico focalizado? Nuestro estudio se ocupa de la efectividad de tres grupos farmacológicos (antidepresivos, antipsicóticos y eutimizantes) en relación a síntomas depresivos e irritabilidad en T.L.P. SI

¿ Fueron apropiados los criterios utilizados para la inclusión de los artículos a seleccionar? ¿ Son válidos los resultados del estudio?

Para incluir los estudios se valoró: Artículos publicados revisados por expertos. Diseño basado en ensayos aleatorizados, doble-ciego comparados con placebo. Ensayos que incluyeran hombres y mujeres Intervenciones con eutimizantes, antidepresivos o antipsicóticos. Muestra seleccionada por haber encontrado criterios de TLP o estudios donde la mayoría de sujetos fueron diagnosticados de TLP Dos estudios en los que se incluyó a pacientes con diagnóstico de TLP y otros trastornos de eje II y se utilizó la farmacología para incidir sobre irritabilidad e impulsividad.

B1)¿Es poco probable que se pasaran por alto estudios relevantes importantes? SI, ES POCO PROBABLE.

Se utilizaron las siguientes fuentes: OVID Medline (desde 1966 a 2007) Cochrane. Psych Info hasta Las referencias de los artículos originales y revisiones sistemáticas utilizados.

Los descriptores empleados: BPD and randomized controlled trials BPD and drug therapy BPD and medication. Limitaron la búsqueda a estudios en inglés.

Sin embargo… no consta que hayan consultado con expertos en el área para evitar no incluir estudios relevantes o aquellos que no se han publicado. Sí explicitan que no tuvieron acceso a ensayos no publicados.

B2) ¿Se evaluó la validez de los estudios incluidos? SI. Partimos de la base de que no existe una forma «correcta» de evaluar la validez. Los autores examinaron el que la asignación de pacientes fuera aleatoria y que se incluyeran y atribuyeran adecuadamente todos los pacientes. En todos se optó por análisis de datos por intención de tratar. Usaron el tamaño de efecto, que permite la comparación entre las diferentes escalas utilizadas para cada síntoma en los diferentes estudios.

¿ Fue aleatoria la asignación de los pacientes al tratamiento? Se emplearon ensayos clínicos aleatorizados, doble- ciego, control con placebo. ¿En el momento de su conclusión se tuvieron en cuenta y atribuyeron adecuadamente todos los pacientes incluidos en el ensayo? Pensamos que sí, puesto que esta revisión prioriza los estudios analizados por intención de tratar.

B3) ¿Fueron reproducibles las evaluaciones de los estudios? Decidieron los estudios a incluir siguiendo criterios específicos de validez. De igual modo, emplearon las medidas mejor conocidas y validadas dentro de cada estudio.

Dos investigadores evaluaron de modo independiente los estudios para su inclusión, extrajeron los datos y los clasificaron de acuerdo a la calidad de la metodología. Se midió la calidad de cada uno con una puntuación del 1 al 4, de acuerdo a: -Aleatorización ciega. -Grupo de intervención y grupo control comparables -Datos por intención de tratar -La medida de los resultados se hizo sin conocer de qué fármaco se trataba. Cuando los investigadores discrepaban entre sí, se llegaba a un consenso entre todos los investigadores.

B4) ¿Fueron similares los resultados de estudio a estudio? Se utilizan las «pruebas de homogeneidad». El cálculo del estadístico Q y de una gráfica en embudo permite medir la validez y los sesgos. Un valor significativo de Q indica que la homogeneidad de los estudios es dudosa haciendo una comparación justa entre estudios.

Aun cuando existen amplias diferencias entre los resultados de diferentes estudios, una medida sumaria obtenida de los mejores estudios disponibles puede proporcionar la mejor estimación del impacto del tratamiento. En este metanálisis los resultados son muy similares a otros dos recientes que también se revisaron (2006).

¿Cuáles son los resultados? ¿Cuáles son los resultados globales de la revisión de conjunto? ¿Cuán precisos fueron los resultados?

¿Cuáles son los resultados globales de la revisión de conjunto? El objetivo de este estudio era resumir los datos de todos los ensayos aleatorizados doble-ciego, controlados con placebo sobre los tres grupos de fármacos en el tratamiento de la irritabilidad y/o depresión en pacientes con TLP.

Se manejaron 33 estudios en total. Se llevaron a cabo 6 metanálisis completos por separado: uno por cada uno de los tres tipos de fármacos para los síntomas depresivos y otro por cada uno de los tres tipos de fármacos en irritabilidad/ira. Hablan de una limitación a la hora de generalizar los resultados, debido a que el número de estudios de cada grupo de fármacos fue pequeño.

Depresión EutimizantesAntidepresivosAntipsicóticos. Irritabilidad/Ira EutimizantesAntidepresivosAntipsicóticos

Se obtiene para cada grupo de fármacos en los dos aspectos clínicos valorados la sumarización de los resultados de cada estudio a modo de «tamaño de efecto». El tamaño de efecto es la diferencia de los resultados entre el grupo de intervención y el grupo control dividido por la desviación estándar.

Tamaños de efecto combinados de los 6 metanálisis. IrritabilidadSíntomas depresivos Eutimizantes-1’75 p<0’001-0’63 p<0’001 Antidepresivos-0’74 p<0’001 -0’37 p<0’01 Antipsicóticos-0’59 p<0’01-0’46 no significativo

¿Cuán precisos fueron los resultados? Se obtuvieron los intervalos de confianza al 95% para los tamaños de efecto de los estudios incluidos en cada uno de los 6 metanálisis.

Intervalos de confianza al 95% para los tamaños de efecto combinados Irritabilidad/ Ira.Síntomas depresivos EutimizantesEntre -2’77 y -0’74Entre -0’99 y -0’27 AntidepresivosEntre -1’27 y -0’21Entre -0’69 y -0’05 AntipsicóticosEntre -1’04 y -0’15Entre -0’94 y 0’03

¿ME AYUDARÁN LOS RESULTADOS EN LA ASISTENCIA A MIS PACIENTES? ¿Pueden aplicarse los resultados a la asistencia a mis pacientes? ¿Se consideraron todos los resultados clínicamente relevantes? ¿Compensan los beneficios los riesgos y los costes?

¿Pueden aplicarse los resultados a la asistencia a mis pacientes? Creemos que sí. El estudio se focaliza en síntomas nucleares de nuestro paciente Si bien se nos indica que hay algunas limitaciones: Los estudios incluidos no reclutan pacientes con consumo de tóxicos (nuestro paciente tuvo antecedente de ello, aunque no consume actualmente) y la mayoría excluyen pacientes con ideación suicida (nuestro paciente ha presentado varios intentos autolíticos). Nos especifican también que los estudios valoraron efectos a corto y medio plazo (no largo). El número de estudios de cada grupo de fármacos es pequeño (8 de eutimizantes, 7 de antidepresivos y 6 de antipsicóticos).

¿Se consideraron todos los resultados clínicamente relevantes? Pensamos que en los síntomas estudiados sí. Algunos estudios utilizados especifican que se produce un empeoramiento con el uso del fármaco o que, el único efecto negativo en depresión fue con uso concomitante de DBT (terapia dialéctico-conductual) con ISRS. Se explicita cuando hay tratamientos coadyuvantes y se incluyen diferentes tipos de alternativas en los estudios (antidepresivos con : DBT, o ingreso hospitalario, o ningún otro tratamiento añadido…)

¿Compensan los beneficios los riesgos y los costes? No han considerado que exista una necesidad clínica de determinar el balance riesgo/beneficio No podemos saberlo…

RESOLUCIÓN DE LA ESCENA Consideramos que los resultados del estudio son válidos: aborda un problema clínico concreto, se siguieron criterios apropiados para incluir los artículos seleccionados tras hacer una búsqueda adecuada, evaluar la validez de los estudios, seleccionar las medidas más apropiadas… y todo ello ser revisado por dos investigadores de modo independiente o recurriendo al consenso común en caso de discrepancias.

Se considera la complejidad de los pacientes con TLP y que sus síntomas cambian rápidamente. Esto juega en contra a la hora de llegar a una impresión clínica exacta de qué funciona y qué no. Sí se afirma que el efecto de los fármacos es claramente diferente al uso de placebo. Hay un menor efecto de los fármacos sobre síntomas depresivos que sobre irritabilidad.

Hay justificación para el uso de fármacos para disminuir los síntomas de irritabilidad y depresión en los pacientes con TLP. La evidencia de eficacia es mayor para los eutimizantes (lamotrigina y topiramato) en el tratamiento de la irritabilidad, considerándose de primera línea (frente a los antidepresivos recomendados por la APA en 2001.) Para otros síntomas del TLP las psicoterapias están más establecidas que la medicación.

Antidepresivos Efecto pequeño. Moderado si los pacientes presentan altos niveles de impulsividad. 4 estudios positivos para ISRS, 2 para IMAO y uno negativo para amitriptilina Los estudios duraron 13 semanas como máximo Antipsicóticos Efecto medio Aripiprazol el de mayor efecto. Buenos resultados con olanzapina. No hay ensayos controlados y aleatorizados con quetiapina o risperidona. Eutimizantes Mayor efecto sobre la reducción de la irritabilidad e ira que los otros grupos. En lamotrigina, topiramato y carbamazepina A corto plazo, en 6-10 semanas Dos estudios a largo plazo con valproato tuvieron efectos insignificantes. SÍNTOMAS DE IRRITABILIDAD/IRA NOTA: El programa empleado (StatsDirect) considera el tamaño de efecto acumulado («d») como : pequeño (0’2-0’4), moderado (0’4-0’8) y grande (>0’8)

Eutimizantes Efecto moderado Sólo 4 estudios Antipsicóticos Efecto moderado No estadísticamente significativo. Es posible que aripiprazol y olanzapina tengan un efecto positivo. Se requieren más estudios de antipsicóticos atípicos. Resultados contradictorios en 2 estudios de haloperidol y empeoramiento a las 16 semanas. Antidepresivos Efecto pequeño Y no todos tenían criterios de depresión mayor Sí se usaron dosis y duración adecuados (5-12 sem.) SÍNTOMAS DEPRESIVOS