Escuela de verano * Facultad de Medicina * Universidad de Chile Infecciones y Sistemas de Defensas Prof. Marta Gajardo R. enero 8 de 2006

Infección Es la colonización de células y tejidos del cuerpo por microorganismos patógenos sin cambio en el estado de salud

Enfermedad Infecciosa Es la colonización de células y tejidos del cuerpo por microorganismos patógenos con cambio en el estado de salud. Este cambio resulta de la interacción entre los mecanismos patogénicos del microbio y los mecanismos defensivos del hospedero

El mundo microbiano está compuesto por millones de especies diferentes pero sólo algunas de ellas causan enfermedad Especies patógenas (pathos = enfermedad)

bacterias hongos virus parásitos Microbios en la naturaleza

Célula bacteriana, procariótica y célula eucariótica

Célula bacteriana: estructuras externas y productos secretados

Pared celular bacteriana Gram negativo Gram positivo

Virus: proteínas de superficie y ácidos nucleicos

Desafío microbiano: PAMP’s (patrones moleculares asociados a patógenos) LPS, LTA, PG, péptidos N-formilados (FMLP), glucanos ricos en manosa LPS, LTA, PG, péptidos N-formilados (FMLP), glucanos ricos en manosa DNA bacteriano DNA bacteriano DNA viral, monocatenario DNA viral, monocatenario RNA viral RNA viral

Consecuencias en el organismo de una exposición a un patógeno

impétigo

infección de las encías: periodontitis

Infecciones por virus resfrío influenza hepatitis sida

Defensas del Hospedero humano Conjunto de barreras anatómicas y mecanismos defensivos que impiden o detienen la infección Inmunidad (inmunitas: estar protegido)

Estudio de las reacciones del organismo frente a microbios u otras sustancias extrañas y de sus consecuencias Protección Daño Protección Daño Inmunidad Inmunopatología Inmunidad Inmunopatología Inmunología

Homeostasi s Sistema Inmunecitoquinas neuropéptidos Sistema nervioso neuropéptidos Sistema endocrinohormonas

Está constituido por células, moléculas, tejidos y órganos Sistema Linfoide Sistema Inmune

Células y moléculas responden de manera colectiva y coordinada al ingreso de microbios u otros agentes extraños Respuesta Inmune

Innata (natural)Innata Adaptativa (adquirida)Adaptativa Natural (Infecciones) Natural (Infecciones) Artificial (vacunas) Artificial (vacunas) Inmunidad

Inmunidad Adaptativa natural Activa: Infecciones clínicas o subclínicas Pasiva: Traspaso de anticuerpos madre-hijo artificial Activa: Vacunas Pasiva: Inyección de anticuerpos pre-formados (gama-globulinas, sueros)

Estado de protección innato, natural o nativo, frente a la infección Estado de protección innato, natural o nativo, frente a la infección Depende de barreras físicas y químicas, Depende de barreras físicas y químicas, y de mecanismos moleculares y celulares y de mecanismos moleculares y celulares Está siempre presente y actúa rápidamente ante la presencia de microbios Está siempre presente y actúa rápidamente ante la presencia de microbios Inmunidad Innata (natural o nativa)

Los mecanismos defensivos naturales actúan con especificidad limitada, reconociendo PAMP’s Los mecanismos defensivos naturales actúan con especificidad limitada, reconociendo PAMP’s Se presentan siempre de la misma manera frente a encuentros sucesivos con el mismo agente Se presentan siempre de la misma manera frente a encuentros sucesivos con el mismo agente Constituyen la primera barrera defensiva contra la infección, conteniendo, limitando o eliminando agentes infecciosos Constituyen la primera barrera defensiva contra la infección, conteniendo, limitando o eliminando agentes infecciosos

Componentes 1 Barreras epiteliales: Piel y Mucosas Moléculas antimicrobianas Moléculas antimicrobianas Células intraepiteliales y microbiota normal 2 Células: Fagocitos y NK PMNN y Macrófagos PMNN y Macrófagos Células NK : Linfocitos citolíticos naturales mastocitos, eosinófilos Células NK : Linfocitos citolíticos naturales mastocitos, eosinófilos 3 Moléculas circulantes: Proteínas de Fase aguda, Interferón, Complemento

Comprende casi el 15% del peso seco del cuerpo y aprox. 2m 2 de superficie Comprende casi el 15% del peso seco del cuerpo y aprox. 2m 2 de superficie Recibe secreciones ácidas de glándulas sebáceas y sudoríparas con propiedades antifúngicas y antibacterianas Recibe secreciones ácidas de glándulas sebáceas y sudoríparas con propiedades antifúngicas y antibacterianas Barreras epiteliales 1 Piel

Capa más externa: células keratinizadas sujetas a recambio permanente por descamación Capa más externa: células keratinizadas sujetas a recambio permanente por descamación

Esquema de piel con glándulas sebáceas y sudoríparas

Los keratinocitos producen péptidos antimicrobianos y citoquinas proinflamatorias en respuesta a la infección Los keratinocitos producen péptidos antimicrobianos y citoquinas proinflamatorias en respuesta a la infección También responden al proceso inflamatorio aumentando la síntesis y expresión de moléculas de adhesión intercelular y de moléculas MHC-II También responden al proceso inflamatorio aumentando la síntesis y expresión de moléculas de adhesión intercelular y de moléculas MHC-II

Epitelios que recubren tractos respiratorio, digestivo y génito-urinario Epitelios que recubren tractos respiratorio, digestivo y génito-urinario Integridad del epitelio, tapiz mucociliar de vías aéreas superiores, secreciones mucosas, ácido gástrico y bilis, Integridad del epitelio, tapiz mucociliar de vías aéreas superiores, secreciones mucosas, ácido gástrico y bilis, proteínas y péptidos antimicrobianos, descamación de células Microbiota normal residente: compite por nutrientes y sitios de adherencia Microbiota normal residente: compite por nutrientes y sitios de adherencia Mucosas

traquea intestino

Bacterias en mucosas T. pallidum M. tuberculosis S. pneumoniae atraviesan la barrera mucosa intacta

Aglutininas Aglutininas Aglutinan y agregan microbios Proteínas antimicrobianas en Mucosas Lisozima Degrada PG de la pared celular Lactoferrina Lactoferrina Depriva de Fe++

Colectinas Péptidos antimicrobianos Defensinas

Péptidos catiónicos de 29–34 aa Péptidos catiónicos de 29–34 aa Se comportan como antibióticos naturales de amplio espectro Se comportan como antibióticos naturales de amplio espectro Tienen regiones polares e hidrofóbicas separadas: forman poros multiméricos Tienen regiones polares e hidrofóbicas separadas: forman poros multiméricos Defensinas

Atacan la estructura o función de la membrana celular (aniónica) de muchas bacterias y hongos Atacan la estructura o función de la membrana celular (aniónica) de muchas bacterias y hongos Su síntesis es aumentada por infecciones (LPS) o por citoquinas inflamatorias Su síntesis es aumentada por infecciones (LPS) o por citoquinas inflamatorias Estimulan la inflamación Estimulan la inflamación Son quimiotácticos para células de la respuesta inmune adaptativa Son quimiotácticos para células de la respuesta inmune adaptativa

Familia de péptidos antimicrobianos con estructura similar al colágenoFamilia de péptidos antimicrobianos con estructura similar al colágeno Son lectinas que unen manosaSon lectinas que unen manosa Activan complemento por vía clásica en ausencia de anticuerposActivan complemento por vía clásica en ausencia de anticuerpos Facilitan la fagocitosisFacilitan la fagocitosis Colectinas

Linfocitos citolíticos naturales Células Fagocitos 2 “Natural Killer” PMNN Macrófagos

Es la población celular más abundante entre los leucocitos Actúan en las fases tempranas de la infección: fagocitan microbios y células muertas, y secretan citoquinas PMNN Polimorfonucleares Neutrófilos

Fagocitosis por PMNN Fagocitosis por PMNN levadura Núcleo fagosoma

Son fagocitos profesionales agranulares Responden a microbios casi tan rápido como PMNN, pero persisten por más tiempo Pueden permanecer en circulación por tiempos prolongados y también residir en tejidos Monocitos-Macrófagos (fagocitos mononucleares)

Secretan citoquinas responsables de la inflamación y otras que conectan las defensas naturales con las defensas adquiridas Predominan en los estados más tardíos de la infección

Respuesta de los fagocitos a la infección

Fagocitosis

Células NK Son Linfocitos Granulares Grandes - Reconocen y destruyen células infectadas. - Producen lisis directa e indirecta: perforinas indirecta: perforinas -Secretan IFN-gamma. -No expresan receptores como LB o LT. -Su activación es regulada por Receptores estimulatorios e inhibitorios (reconocen MHC).

Otras células que participan en la inmunidad natural en la inmunidad natural

Proteínas del Complemento Moléculas Proteína de Fase Aguda 3 Citoquinas: Interferón  y 

Proteínas de Fase Aguda Bacterias Macrófagos

Interferones: IFN-  e INF-  Proteínas antivirales Proteínas antivirales bloquean la síntesis de proteínas virales

Complemento Activación de la Vía Alterna:EtapasTempranas

Activación de la Vía Alternativa: Etapas Tardías Etapas Tardías

Lisis por Complemento

Lesiones en la Membrana por MAC

Características del Reconocimiento en Inmunidad Natural Las defensas naturales sólo reconocen moléculas que pertenecen a microbios: PAMP’s PAMP’s son esenciales para la supervivencia de los microbios Este reconocimiento tiene una especificidad limitada

 Díaz Acevedo

Inmunidad adaptativa

Estado de resistencia generado en respuesta a un desafío por moléculas extrañas microbianas o no microbianas (propias o ajenas) Estado de resistencia generado en respuesta a un desafío por moléculas extrañas microbianas o no microbianas (propias o ajenas) Depende de la acción colectiva y coordinada de células y moléculas Depende de la acción colectiva y coordinada de células y moléculas Respuesta Inmune Inmunidad Adaptativa (adquirida o específica)

InmunidadAdaptativaInmunidadAdaptativa CelularCelular HumoralHumoral LB Linfocitos B Linfocitos T

SistemaInmuneSistemaInmune SistemaLinfoideSistemaLinfoide órganos tejidos células molécula s vasos linfáticos Respuesta inmune

InmunidadAdaptativa InmunidadAdaptativa Especificida d Diversidad Memoria Distinción de lo propio Autoregulació n

Especificidad Cada linfocito sólo un tipo de receptor

Población de linfocitos: respuesta a gran variedad de microbios diferentes Población de linfocitos: respuesta a gran variedad de microbios diferentes Repertorio de linfocitos humanos distingue entre 10 9 y antígenos diferentes Repertorio de linfocitos humanos distingue entre 10 9 y antígenos diferentes Diversidad

Capacidad del Sistema Inmune para responder en forma más rápida y más eficiente a re- encuentros con el mismo agente Capacidad del Sistema Inmune para responder en forma más rápida y más eficiente a re- encuentros con el mismo agente 1 er encuentro: Respuesta Inmune Primaria 2°encuentro o sucesivos: Respuesta Inmune Secundaria Memoria

El SI vuelve a su estado basal cuando el agente extraño es eliminado El SI vuelve a su estado basal cuando el agente extraño es eliminado El SI no reacciona frente a El SI no reacciona frente a moléculas propias: tolerancia de lo propio Auto-regulación Distinción de lo propio

Propiedades de la Respuesta inmune: Respuesta primaria y secundaria

Teoría de la SelecciónClonal

Células de la Inmunidad Adquirida Linfocitos Células Accesorias CPA LTLB LT-CD4+ LT-CD8+ LB-1 LB-2

Moléculas AnticuerposInmunoglobulinas Citoquinas IgM IgEIgG IgA IgD Pro-inflamatorias Anti-inflamatorias

Linfocitos T-CD4+ Reconocen antígenos microbianos presentados por CPA’s y producen citoquinas que activan a los fagocitos (inflamación), a linfocitos B y a linfocitos T-CD8+ CD4

Linfocitos T-CD4+ Son linfocitos citolíticos que reconocen y lisan células infectadas, eliminando el foco de la infección Son linfocitos citolíticos que reconocen y lisan células infectadas, eliminando el foco de la infección Citólisis por LT-CD8+ es el mecanismo principal de protección contra virus y tumores Citólisis por LT-CD8+ es el mecanismo principal de protección contra virus y tumores

Linfocitos B Se originan y maduran en la médula ósea Se originan y maduran en la médula ósea LB maduros, inmunocompetentes, tienen moléculas de IgD e IgM en sus membranas como receptores para antígenos LB maduros, inmunocompetentes, tienen moléculas de IgD e IgM en sus membranas como receptores para antígenos Se diferencian a células plasmáticas, secretoras de anticuerpos Se diferencian a células plasmáticas, secretoras de anticuerpos

Linfocito B Linfocito B Plasmocito

Características del Reconocimiento en Inmunidad Adquirida Es de gran especificidad y diversidad Es de gran especificidad y diversidad Distingue lo propio Distingue lo propio Depende de receptores en linfocitos B y T Depende de receptores en linfocitos B y T Tiene memoria Tiene memoria

F I N