DC. Guillermo Muñoz Zurita Dpto. Farmacología FMBUAP 2015

Farmacodinamia También llamada: Farmacodinámica Farmacosis Estudio: Efectos Bioquímicos - Fisiológicos Fármacos Mecanismos Acción Relación: [ ] Fármaco - Efecto Organismo

Farmacodinamia Puede ser estudiada a Diferentes Niveles: Sub-Molecular Celular Tejidos Órganos Cuerpo Entero

Farmacodinamia Usando Técnicas: in vivo post-mortem in vitro

Efecto fundamental terapéutico deseado de la droga. Farmacodinamia Tipos de efectos farmacológicos 1) Efecto primario: Efecto fundamental terapéutico deseado de la droga.

Son manifestaciones que no tienen relación con 2) Efecto placebo: Son manifestaciones que no tienen relación con alguna acción realmente farmacológica.

Cuando el medicamento produce otros efectos 3)Efecto indeseado: Cuando el medicamento produce otros efectos que pueden resultar indeseados con las mismas dosis que se produce el efecto terapéutico

Farmacodinamia 4) Efecto colateral: Son efectos indeseados consecuencia directa de la acción principal del medicamento.

Efecto secundario: Son efectos adversos independientes de la acción principal del fármaco

Farmacodinamia Efecto tóxico: Por lo general se distingue de los anteriores por ser una acción indeseada generalmente consecuencia de una dosis en exceso.

Acción biológica medicamentosa Efecto letal: Acción biológica medicamentosa que induce la muerte

Es la cantidad de una droga que se administra Dosis Es la cantidad de una droga que se administra para lograr eficazmente un efecto determinado.

Dosis subóptima o ineficáz: Es la máxima dosis que no produce efecto Puede clasificarse en Dosis subóptima o ineficáz: Es la máxima dosis que no produce efecto farmacológico apreciable.

Es una dosis pequeña y el punto en que Dosis mínima: Es una dosis pequeña y el punto en que empieza a producir un efecto farmacológico evidente.

Es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin Dosis máxima: Es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos tóxicos.

Es la dosis comprendida entre la dosis mínima Dosis terapéutica: Es la dosis comprendida entre la dosis mínima y la dosis máxima.

Constituye una concentración que produce efectos indeseados. Dosis tóxica: Constituye una concentración que produce efectos indeseados. Dosis mortal: Dosis que inevitablemente produce la muerte

Denominada Dosis Letal 50 o Dosis Mortal 50% DL50: Denominada Dosis Letal 50 o Dosis Mortal 50% Dosis que produce la muerte en 50% de la población que recibe la droga.

Denominada Dosis Efectiva 50 Dosis que produce un efecto terapéutico en el 50% de la población que recibe la droga

Selectividad El estudio de los Mecanismos de Acción de un medicamento sobre las células comienza conociendo la Elección de la droga

Cuando una Droga - Hormona se une con un Receptor, es llamado un Ligando los cuales se clasifican en dos grupos, los Agonistas y los Antagonistas.

Es una droga que produce Afinidad - Eficacia Agonista: Es una droga que produce Afinidad - Eficacia combinándose y estimulando al Receptor

Los que producen la Máxima Respuesta Posible. Estos pueden ser Clasificados como: -Agonistas Completos: Los que producen la Máxima Respuesta Posible.

Droga que produce Efecto farmacológico Antagonista: Droga que produce Efecto farmacológico Bloqueando al receptor y por lo tanto es capaz de Reducir o Abolir el efecto de los Agonistas.

Los antagonistas pueden ser clasificados como: 1 Antagonistas Competitivos Son aquellos que Bloquean el efecto de los Agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el Receptor.

N-metil D-aspartato del receptor ( NMDAR) Antagonistas no competitivos: Bloquea efecto uniéndose Receptor distinto agonista. Café / Alcohol N-metil D-aspartato del receptor ( NMDAR) Ketamina Dextrometorfano fenciclidina Óxido Nitroso

Estimulando las células La mayoría de los fármacos actúan: Inhibiendo Estimulando las células Destruyéndolas Reemplazando Determinadas Sustancias.

Receptores Actividad Enzimática Intrínseca Los mecanismos de acción se fundamentan principalmente en su asociación con receptores: Canales Iónicos Proteína G Receptores Actividad Enzimática Intrínseca Receptores Asociados Proteínas Enzimáticas (Tirosincinasa)

Hay 4 Súper-Familias de Receptores Receptores Acoplados a Proteínas G, 7 TM o Metabotrópicos “Lentos” 1) Receptores Canales Iónicos Neurotransmisores “Rápidos”

4) Receptores Intracelulares “Proteínas Intracelulares Solubles Citolíticas” Hormonas: Esteroideas, Tiroideas, Retinoides, Vitamina D 3) Receptores 1 TM Transmembrana “Sistema Intracelular Enzimático” Tirocinanasas, Citocinas, Factores de Crecimiento

Canales Iónicos 4 Diagrama esquemático canal iónico. 1 - Dominios canal (normalmente 4 x canal) 2 - vestíbulo exterior 3 - filtro de selectividad 4 - Diámetro filtro selectividad 5 - sitio de Fosforilación

Mecanismos apertura / cierre canales iónicos A) Canales Regulados Voltaje 1- Canales Na+ (Potencial Acción 1-2 mseg) 2- Canales K+ (Potencial reposo; Neurotransmisores; Insulina; Activa linfocitos) 3- Canales Ca2+ (Potencia acción; neurotransmisores; Hormonas; Osteogénesis) 4- Canales Cl- (Excitabilidad nerviosa; Líquidos / Electrolitos Entrada Bicarbonatos - Eritrocitos) Epilepsia / Ataxia / Degeneración Neuronal B) Canales Regulados Ligandos C) Canales Mecano - Sensibles (Corpúsculos de Pacini)

Canales Iónicos Determinan : Excitación nervio / músculo Secreción hormonas / neurotransmisores Transducción sensorial Equilibrio hídrico / electrolítico Regulación presión sanguínea Proliferación celular Procesos aprendizaje / memoria

1) Receptores Canales Iónicos- Ionotrópicos Neurotransmisores “Rápidos”

Hay 4 Súper-Familias de Receptores Receptores Acoplados a Proteínas G, 7 TM o Metabotrópicos “Lentos” 1) Receptores Canales Iónicos Neurotransmisores “Rápidos”

Receptores Acoplados Proteínas G; 7 TM; Metabotrópicos (GPCR) Orientación: Extremo amino Terminal (Exterior) Carboxilo terminal (Interior) Estructura: 7 alfa-hélices transmembrana (H1 a H7) 4 segmentos extracelulares (E1 a E4) 4 segmentos citosólicos (C1 a C4). El segmento carboxiterminal, el tercer bucle citosólico (C3) y, a veces, también el segundo (C4) están implicados en la interacción con la proteína G.

Proteínas Heterotriméricas 3 Subunidades: α; β; γ Identificaron: 700 genes Recibir señal estimulante (agonista) = Une Proteína G. Esta activa otras proteínas efectoras Generan 2o. Mensajeros = Transmiten señal celular. Señal GPCR + Lenta receptores Ionotrópicos 2º. Mensajero = Intensifican señal.

Moléculas Estimuladoras (Luz / Olfativas) GPCR Moléculas Estimuladoras (Luz / Olfativas) Adenosina, Bombesina, Bradicinina, Endotelina, Gaba Factor Crecimiento Hepatocitos, Melanocortinas Neuropéptido, Péptidos Opioides, Opsinas, Somatostatina Gh, Taquicininas, Péptido Vasoactivo Intestinal, Vasopresina

Dopamina, Epinefrina, Norepinefrina, Histamina, Glutamato Aminas Biogénicas: Dopamina, Epinefrina, Norepinefrina, Histamina, Glutamato Glucagón, Acetilcolina, Serotonina Quimiocinas Mediadores Lipídicos Inflamación: Pg, Prostanoides, Factor Activador Plaquetas, Leucotrienos Hormonas Peptídicas: Calcitonina, C5a, Anafilatoxina, FSH, Neuroquinina, TRH Canabinoides, Oxitocina

Histamina. Músculo liso Bronquiolos (H1) Asociado Proteína «Gq» -- Activa Fosfolipasa C Libera Ca++ almacenes intracelulares Contracción Miocitos: Broncoconstricción

Histamina Músculo Liso Vasos Sanguíneos (H1) Asociado Proteína «Gs» - Activa Adenilato Ciclasa (Adenililciclasa) Aumento AMPc Relajación Músculo: Vasodilatación

4) Receptores Intracelulares “Proteínas Intracelulares Solubles Citolíticas” Hormonas: Esteroideas, Tiroideas, Retinoides, Vitamina D 3) Receptores 1 TM Transmembrana “Sistema Intracelular Enzimático” Tirocinanasas, Citocinas, Factores de Crecimiento

Receptor de tirosinacinasa: Receptor Asociado Vía Señalización Intracelular Caracterizado: Actividad Enzimática Intrínseca / Asociada Posee ligandos: Insulina Factores *Crecimiento Epidérmico * Crecimiento Fibroblastos * Neurotrofinas * Tróficos

4) Receptores Intracelulares “Proteínas Intracelulares Solubles Citolíticas” Hormonas: Esteroideas, Tiroideas, Retinoides, Vitamina D 3) Receptores 1 TM Transmembrana “Sistema Intracelular Enzimático” Tirocinanasas, Citocinas, Factores de Crecimiento

Hormona Luteinizante (LH): progesterona y testosterona Hormona Adrenocorticotrópica (ACTH): cortisol Hormona Folículo Estimulante (FSH): estradiol Hormona de Crecimiento Prolactina (PRL) Coriónica Humana Somatomammotropin (hCS) Gonadotropinas Hormona Estimuladora de la Tiroides (TSH)

Conformación «Receptor» Activa o abierto: Permiten el paso de los iones Inactiva o cerrado : No permiten el paso de los iones, pero son susceptibles de ser abiertos en respuesta a un estímulo Productiva e improductiva Cerrados y no susceptible de abrirse en respuesta a un estímulo

Disfunción de Receptores Colinérgico – nicotínico: Miastenia Gravis Deficiencia Proteína G: Pseudohipoparatiroidismo Tipo 1ª Receptor insulinico: Diabetes juvenil Andrógenos : Síndrome de feminización

SINERGISMOS Tipos de Sinergismo: Sumación.- Aumento de la acción farmacológica de una droga por el empleo de otra. Tipos de Sinergismo: Sumación.- Respuesta farmacológica obtenida por la acción combinada de dos drogas es igual a la suma de sus efectos individuales. ASA + Fenacetina = Efecto Antipirético Se Unen al mismo Receptor (Homodinámico)

Penicilina G cristalina Penicilinas Procaínica y Benzatínica Potenciación.- El efecto de dos drogas administradas simultáneamente es superior a la suma de sus acciones individuales. Unión a Distintos Receptores (Heterodinámicos) Producen Mismo Efecto (Homoérgicos) Penicilina G cristalina + Penicilinas Procaínica y Benzatínica TMT - SMZ

Variabilidad Biológica Concepto: «Respuesta particular a los medicamentos» Factores influyen variaciones de Respuesta Edad Sexo Talla Enfermedad Administración otros fármacos Peso Corporal.

Diferencias Metabolismo (Fármaco) 2.Mecanismos Inmunitarios. Idiosincrasia: «Respuesta Cuantitativa - Cualitativamente diferentes Base Genética» Ligada sujeto No Exposición Previa. Ocasionada: Diferencias Metabolismo (Fármaco) 2.Mecanismos Inmunitarios.

Cambios Cuantitativos Genéticos Hiporreactivo o Hiperreactivo: «Intensidad del Efecto de determinada «Dosis» es Mayor o Menor a la observada en la mayoría de los pacientes»

VARIABILIDAD ADQUIRIDA Tolerancia: « Capacidad Respuesta Disminuye continua administración misma Dosis del fármaco» Si requiere producir igual efecto que al principio de la administración se debe: Cambiar de fármaco 2) Aumentar Dosis (primero) margen de seguridad lo permite.

Taquifilaxis: Cambios cualitativos Capacidad de respuesta disminuye con rapidez. (Tolerancia Desarrollo Rápido) Cambios cualitativos Hipersensibilidad o alergia: Es una respuesta diferente debido a un mecanismo inmunitario.

Sx. Steve Johnson / Lyell Clasificación Grados Hipersensibilidad Gell / Coombs 1 Alergia Inmediata Alergia (immediata) Atopia / Rinitis Anafilaxia Asma IgE 2 Anticuerpo Dependiente Anticuerpo dependiente Anemia hemolítica Trombocitopenia Sx. Goodpasture Miastenia Gravis IgM o IgG (Complemento) 3 Enfermedad Complejo Inmune Enfermedad complejo inmune Enfermedad del suero Reacción de Arthus LES IgG Citotoxica Retardada Citotóxica Hipersensibilidad retardada[ Dermatitis contacto Test Mantoux Sx. Steve Johnson / Lyell Linfocito T