Ronald B. Herberman, MD Instituto de Cáncer Universidad La importancia de priorizar la prevención del cáncer en los principales Centros Académicos de Cáncer Ronald B. Herberman, MD Instituto de Cáncer Universidad de Pittsburgh http://www.upmccancercenters.com Marzo 2009 Ronald B. Herberman, MD, el primer director del Instituto de Cáncer de la Universidad de Pittsburgh, un Centro de Cáncer, designado Centro de Cáncer por el Instituto Nacional de Cáncer (INC), es un reconocido inmunólogo de tumores quien ha realizado principales descubrimientos en su campos y ha fomentado la aplicación de la información a formas nuevas de terapia del cáncer. http://www.upmccancercenters.com/about/bio-herberman.html - Biography — Ronald B. Herberman Original lecture is available http://www.pitt.edu/~super1/lecture/lec34291/index.htm Traducción al Español, Dr.C Nicolás Padilla Raygoza, Departamento de Enfermería y Obstetricia, División Ciencias de la Salud e Ingenierías, Universidad de Guanajuato Campus Celaya Salvatierra padillawarm@gmail.com

Paradigma actual en los principales centros académicos Enfoque principal en Desarrollo y mejora de terapias de cáncer innovadoras Carcinogénesis Detección temprana Poca atención sobre la prevención del cáncer o reducción de riesgos

Actividades tradicionales de la prevención del cáncer en centros académicos del cáncer (1) Investigación sobre estilos de vida saludables Estrategias para reducir conductas no saludables Prevención de tabaquismo, ejercicio, mejor nutrición, reducción calórico Investigación molecular en carcinogénesis (interacciones gene-ambiente) Identificación de genes contribuyentes al riesgo Identificación de factores ambientales de riesgo

Actividades tradicionales de la prevención del cáncer en centros académicos del cáncer (2) Monitoreo de la población para los factores de riesgo genéticos y el consejo genético de los individuos con riesgo genético Investigación para desarrollar nuevos y más sensibles y específicos biomarcadores para la detección precoz del cáncer. Monitoreo de la población para la detección temprana de ciertos tipos de cáncer

Prevención ofrece el mayor impacto una una variedad de enfermedades Avance principal de la salud pública antes del siglo XIX y XX, es la prevención de enfermedades infecciosas Mayor impacto en las enfermedades del corazón fue la amplia aplicación de las estatinas para reducir el riesgo Impacto clave el uso de cascos y cinturones de seguridad en la reducción de las lesiones traumáticas Estrategias preventivas y de reducción de riesgo son las que posiblemente tengan mayor impacto en reducir la carga del cáncer.

Enfermedades cardiacas ofrecen un excelente ejemplo de prevención exitosa En los últimos 30 años, las enfermedades cardiacas han disminuido considerablemente. 50% de esta disminución se ha atribuido al uso de estrategias preventivas con medicamentos. Intervenciones farmacológicas usando medicamentos para disminuir el colesterol y la tensión arterial se han usado para prevenir la aterogénesis Click for larger picture

Centros de Cáncer UPCI y UPM: Integración de todos los medios continuos para la mejor atención del paciente con cáncer [Fuente: The Pennsylvania Comprehensive Cancer Control Plan, December, 2003]

Epidemiología describe cuatro niveles para la prevención del cáncer Prevención primordial o social Evita el surgimiento y establecimiento de patrones sociales, económicos y culturales de vida que contribuyan a elevar el riesgo de enfermedad Prevención primaria Control de causas y factores de riesgo Condones, intercambio de agujas, vacunas para prevenir la diseminación de VIH, VHB o VPH Prevención secundaria (del ataque de la enfermedad al diagnóstico) Desarrollo de métodos seguros de detección (en etapa temprana) y desarrollo de medicamentos preventivos o vacunas Prevención terciaria Reducción de la morbi-mortalidad ya diagnosticado el cáncer Monitoreo de detección temprana de cánceres primarios secundarios Modificado de Basic Epidemiology, R. Beaglehole, et al, 1993

Herencia de defectos genéticos no explican el riesgo de todos los cánceres Menos de 1 en 10 casos de cáncer de mama surgen en mujeres con defectos genéticos -National Cancer Institute

Centros Académicos de Cáncer pueden desarrollar estrategias más efectivas para prevenir cáncer (1) Investigación sobre factores de riesgo ambientales Evaluación de áreas geográficas con exposiciones probables para identificar factores de riesgo e impacto en salud Investigación básica para establecer ligas entre exposiciones y cáncer, incluyendo mecanismo de acción Desarrollo de biomarcadores para identificar personas en riesgo alto Investigación para desarrollar estrategias para reducir o eliminar factores de riesgo del ambiente Identificación de medios eficaces para bloquear los efectos carcinógenos de los carcinógenos ambientales Descubrimiento y desarrollo de agentes radioprotectores Descubrimiento y desarrollo de almacenar radicales libres de oxígeno para prevenir daño del ADN y formas de mejorar la reparación del ADN.

Centros Académicos de Cáncer pueden desarrollar estrategias más efectivas para prevenir cáncer (2) Identificar medios eficaces para cambiar las condiciones sociales, económicas, culturales y patrones de vida que se sabe que contribuyen al elevado riesgo de enfermedad Proporcionar el estado de la técnica, basada en centros de cáncer interdisciplinarios, para identificar causas ligadas al ambiente, controlables o evitables, y estrategias para reducir el riesgo Desarrollar y validar las intervenciones que informen, eduquen y cambien las conductas individuales e institucionales asociadas con mayor riesgo.

Centros Académicos de Cáncer pueden desarrollar estrategias más efectivas para prevenir cáncer (3) Desarrollo de intervenciones efectivas para prevenir cáncer Descubrimiento y desarrollo de agentes quimioprofilácticos para individuos con mayor riesgo de cáncer Investigación nutricional Descubrimiento y desarrollo de vacunas Desarrollo y validación de mejores estrategias de detección temprana Desarrollo de mejores y más convenientes biomarcadores (sanguíneos o de orina) para monitoreo y detección temprana

Prevención de cáncer en UPCI Centro de oncología ambiental Programa de bioquimioprevención Biomarcadores de exposición, aumento de riesgo, y de estadios tempranos de cáncer

¿Qué es oncología ambiental? Oncología clínica detecta y maneja la enfermedad ‘Oncología ambiental’ busca identificar causas de enfermedad para predecir y prevenir el cáncer Identifica, desarrolla y mide biomarcadores de exposición, susceptibilidad Identifica ventanas de susceptibilidad Desarrolla e implementa intervenciones para reducir riesgos en personas expuestas y en alto riesgo.

Centro de Oncología Ambiental (COA) Inició en Julio del 2004 en el Instituto de Cáncer de la Universidad de Pittsburg Se enfoca en investigación de riesgos ambientales, exposiciones, efectos en la salud y educación comunitaria Proporcionar un estado del arte, basado en centro médico, con formas interdisciplinario para identificar causas ligadas al ambiente, prevenibles o evitables. Desarrollar y promover cambios fundamentales en las políticas ambientales para reducir los factores de riesgo Crear y validar las intervenciones que informen, eduquen y cambien los comportamientos individuales e institucionales, o que tienen potencial para reducir el cáncer en los individuos con mayor riesgo

Cuatro divisiones del Centro de Oncología Ambiental

Áreas de énfasis COA Investigación básica Proporcionar datos científicos sobre agentes carcinogénicos ambientales, interacciones genes-ambiente, y biomarcadores de carcinogénesis ambiental Epidemiología clínica, molecular y ambiental Realiza investigación comunitaria y clínica para identificar modelos y tendencias de enfermedad unida a exposiciones ambientales Intervenciones preventivas basadas en evidencia epidemiológica para individuos en alto riesgo Modificación de la conducta Bioquimioprevención Evaluación, monitoreo y control ambiental Desarrollo de protocolos institucionales para monitorear y controlar contaminantes del hospital y de la comunidad Educación profesional y comunitaria y políticas públicas Comunica ligas entre el ambiente y el cáncer y desarrolla políticas para reducir el riesgo de cáncer para individuos e instituciones

Evidencia que apoya a la exposición ambiental como causa de cáncer Experimental Epidemiológica Estudios de casos y controles Tendencia de incidencia de cáncer

Carcinógenos humanos conocidos en el ambiente Ciclofosfamida Dietilestibesterol (hormona análoga) Cuero y polvo de madera Gas mostaza Neopreno Componentes de níquel Nitros aminas Radiaciones (ionizantes, ultravioletas, radiofrecuencia) Humo de tabaco Vinil clorado Acrilonitrilo Aflatoxina 4-Amino bifenil Arsénico Benceno Bencidina Berilio Β-Naftilamina Bis (cloro)metileter Componentes de cromo Alquitrán de hulla (hidrocarburos aromáticos)

Empleos con incremento de riesgo de cáncer de mama Trabajadores con solventes Químicos Enfermeras y médicos Dentistas Pintores Estilistas

Evaluación de exposición a riesgos y precaución Tomografías AC pediátricas-2008 TAC pediátrica son la herramienta de elección en urgencias. Médicos de urgencias no están conscientes del nivel de exposición a la radiación en TAC. TAC pediátrica puede ser equivalentes a 200 - 6000 radiografías de tórax. Taller efectuado en UPCI- 26 de Marzo del 2008 con expertos nacionales. Conclusiones señalando riesgos, beneficios y mejores opciones para tratamiento en urgencias con disminución de riesgos de cáncer con recomendaciones de reducir exposiciones

Uso de celular a largo plazo y riesgo de tumor cerebral datos sugestivos pero no definitivos Estudio casos-controles ((Hardell et al Int. J of Oncology. 28:509-518, 2006) Neuroma acústico: OR = 2,9 (IC: 2.0-4.3; análogo celular), OR = 1,5 (IC 1.1-2.1; digital de teléfono celular); OR = 1,5 veces (IC 1.04-2.0, teléfono inalámbrico) Neuroma acústico> 15 años: OR = 3,8 (IC 1.4-10; análogo celular) Revisión de 11 estudios de casos y controles con más de 10 años de uso de celular inalámbricoHardell et al. Occ Env Med. 64:626-632, 2007. Aumento de neuroma acústico (4 estudios estadísticamente significativa) Aumento de glioma en (todos dio el aumento de la razón de momios, 4 estadísticamente significativa) Meta análisis Neuroma acústico (ipsilaterales) OR = 2,4 (IC 1,1 a 5,3) Glioma (ipsilaterales)) o de 2,0 (IC 1.2-3.4) Meta-análisis (Hardell et al. Int J of Oncology, 32:1097-1103, 2008) 6 estudios glioma: latencia> 10 años, 4 estudios ipsilaterales OR = 2.0 (IC 1.2-3.4) 4 estudios neuroma acústico: latencia> 10 años, ipsilaterales OR = 2,4 (IC 1.1-5.3) Meta-análisis (Kan et al. J Neurooncol 86:71-78, 2008, UTAH study) 5 estudios de casos y controles con el uso del teléfono celular> 10 años: tumor cerebral OR = 1,25 (IC 1.01-1.54) Interphone (actualización 2008) Glioma, ipsilaterales OR = 1,39 (IC 1.01-1.92); nórdicos estudio (Lahkola et al, 2007)

La radiación de teléfonos móviles se absorbe más profundamente en los cerebros de niños Niño de 5 años 10 años Adulto Estimación de la absorción de la radiación electromagnética de un teléfono celular basado en la edad (Frecuencia GSM 900 Mhz) (A la derecha, muestra la escala de colores de la tasa de absorción específica en W / kg) Gandhi, O.P.G. Lazzi, and C.M. Furse, Electromagnetic Absorption in the Human Head and Neck for Cell Telephones at 835 and 1900 MHz. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques, 1996. 44(10): p. 1884-1897

Hipótesis: Si los estudios del uso prolongado de teléfono celular son correctos en señalar un incremento de riesgo de tumores cerebrales, la incidencia de ellos debe estar incrementándose en niños y adultos jóvenes

Registros SLER para GLIOMAS incidencia específica por edad, 0-39 años de edad 1 2 3 4 5 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Year of Diagnosis Incidence (per 100,000) 0-9 10-19 20-29 30-39 Click for larger picture

Evaluación de riesgos de la exposición y la precaución sobre teléfonos celulares; Seguimiento Julio, 2008: Ronald Herberman, previa consulta con expertos internacionales y de UPCI incluidos los epidemiólogos y los neurocirujanos, expidió un correo electrónico con precauciones de seguridad en la utilización de teléfonos celulares, y pide más estudios para determinar definitivamente riesgos Los medios saben acerca del e mail preventivo y la noticia viaja a todo el mundo, todo correcto, pero con algunas imprecisiones Otros países toman precauciones (Francia, India, Israel, Canadá) Octubre, 2008: Ronald Herberman testificó ante el Congreso sobre la ciencia detrás de los riesgos del teléfono celular, los motivos para la cautela de su asesoramiento, y la necesidad de más estudios Octubre, 2008: análisis específico de la edad para tumor cerebral muestra incrementos en las tasas de glioma en especial para los adultos jóvenes-manuscrito presentado para su publicación Septiembre, 2009: Planificación en progreso de UPCI, seminario patrocinado por el Congreso sobre teléfonos celulares y los riesgos potenciales para el cáncer Planes que se están desarrollando para evaluar la capacidad de la radiación de radiofrecuencia para causar el daño del ADN, y determinar mecanismo (s).

Identificación de riesgos y estrategias para reducción de ejemplos seleccionados TAC pediátricas promover que la exposición a la radiación por TAC de la cabeza en los niños puede ser equivalente a 200 a 6000 radiografías de tórax Taller nacional celebrado en la Universidad de Pittsburg, primavera de 2008 y se hacen recomendaciones para el uso de TAC en urgencias Teléfonos celulares y tumores cerebrales Revisión de la literatura y llamar la atención a varios informes de la vinculación a largo plazo el uso del teléfono celular con un mayor riesgo de glioma y neuroma acústico Difusión de la nota de precaución para su uso por profesores y personal de Centro de Cáncer UPCI UPMC Testimonio en la audiencia del Congreso pide estudios necesarios para determinar la seguridad de los teléfonos celulares Tabaquismo pasivo en Condado Allegheny promoviendo la prohibición de fumar en edificios públicos incluyendo bares y restaurantes Testimonio de líderes a políticos del Condado Allegheny UPMC y Universidad de Pittsburg se volvió libre de humo en 2007 Condado Allegheny aprobó la prohibición en 2007 sobre tabaquismo en restaurantes y bares que hizo un significativo porcentaje de beneficios de la comida El estado de PA aprobó una prohibición similar en 2008 Retardadores de fuego en la ropa de cama y las computadoras- promover la conciencia internacional sobre la falta de necesidad de químicos retardantes de fuego y el conocimiento de la toxicidad a nivel nacional e internacional Bloquear el paso de la necesidad de retardantes de fuego a nivel nacional y en el mundo

Efectos biológicos de xenoestrógenos ambientales Evaluación del efecto en el crecimiento de la línea celular de cáncer de mama dependiente de estrógeno Validación de un análisis de monitoreo de estrógeno que muestre competencia por los receptores y efectos del crecimiento celular Talal El-Hefnawy

Valor BrdU (Absorción absoluta) Contaminantes estrogénicos inducen proliferación celular en cáncer de mama Componentes estrogénicos inductores de proliferación celular MCF7 de cáncer de mama Valor BrdU (Absorción absoluta) Ensayo BrdU cuantitativo, manchas oscuras indican alta síntesis de ADN Talal El-Hefnawy

Organismos xenobióticos (LR) pueden remover algunos contaminantes estrogénicos **Un ensayo indirecto a través de la medición de efectos en célcáncer de mama MCF7 y An indirect assay through measuring the effects on MCF7 breast cancer and on A549 lung cancer cells - Talal El-Hefnawy - + - + - + - + - + - + - + Xenobiotic added

Programa de bioquimioprevención Instituto de Cáncer de la Universidad de Pittsburg

Investigación de prevención de cáncer en fase pre clínica (1) La prevención del cáncer por compuestos organosulfurados derivados del ajo Cáncer de próstata (Singh) Cá de pulmón inducido por carcinogénicos del tabaco (Singh) Prevención del cáncer por isocianatos derivados de vegetales Cáncer de próstata (Singh, Dhir, Nelson) Cáncer de mama (Singh and Vogel) Cáncer de páncreas (Srivastava) Cáncer de cabeza y cuello (Grandis and Singh) Vejiga (Singh) Melanoma (Brown and Singh) Angioprevención Resveratrol (red wine) más estatinas statins (Li) Isocianatos y organosulfúricos (Singh)

Investigación de prevención de cáncer en fase pre clínica (2) Prevención de cáncer de colon con AINES (Zhang) Prevención de cáncer por remedios Ayurvedic tradicionales (Singh) Prevención de cáncer por vacunas u otras formas inmunológicas (Finn, Gorelik) Prevención de cáncer por combinación de moléculas pequeñas y biológicos (Gorelik, Li)

DATS (5 μmol)fue dado oral tres veces/semana Inhibición de crecimiento xenográfico de PC-3 por dialil trisulfido derivado del ajo (DATS) A B C Click for larger picture DATS (5 μmol)fue dado oral tres veces/semana *P < 0.05 t de Student. Shivendra Singh

Phytoalexin Resveratrol Resveratrol es un agente de quimioprevención derivado de fuentes naturales Fuente natural:: Uvas (50-100 g/g) Vino tinto (1-3 mg/L) Cacahuate TCM Polygoum cuspidatum Phytoalexin Resveratrol Shivendra Singh

Resveratrol previene cáncer experimental Modelo de cáncer de piel inducido DMBA. 0, 1, 5, 10, o 25 µmol de RSVL pmás 5 µmol de TPA Copiado de Jang et al, Science, 1997 Shivendra Singh

Chemoprevention to Stop Progression of Premalignant or Stage 0 Lesions Estudios de investigación en UPCI Estudio de prevención de polipos NSABP Evaluación de celecoxib como agente quiopreventivo de cáncer de mama con biomarcadores intracelulares Evaluación seriada del epitelio de ductos Estudio NSABP STAR Vacuna Muc1 para prevención de pólipos de colon

Biomarcadores evaluados en estudio de Celecoxib para prevención de cáncer de mama Cambios en la citología Cambios en marcadores biológicos de COX-2, la aromatasa, y estradiol Cambios en el índice de mutación fraccionada (definida como el número de marcadores mutados dividido entre la suma de todos los marcadores entre 20 genes pre-seleccionados)

Robert Schoen & Olivera Finn MUC1-Poly ICLC (HiltonolTM) Vacuna en individuos con adenoma colorectal avanzado Robert Schoen & Olivera Finn

Justificación Quimioprevención de adenomas es un enfoque aceptado - ASA, COX2, vitaminas Inmunoterapia No tóxico Altamente específico Aumento o mejora de la vigilancia inmune nativa→ previene progresión a enfermedad maligna Vacuna potencialmente más eficaz antes de que el tumor suprima la respuesta inmune

Inmunoterapia en Ca colorectal Meta-análisis: Muc 1 Inmunoterapia en Ca colorectal 32 estudios, 527 pacientes Toxicidad leve – síntomas como gripe, reacciones en el sitio de inyección Respuesta inmune humoral 59%, inmunidad celular – 44% Respuesta clínica 10-14% Nagorsen, Clin CA Res 2006;12:3064

¿Por qué estudiar adenoma avanzado? “Objetivo” para monitoreo de Ca colorectal Mayor riesgo para cáncer subsecuente Tasa de recurrencia mayor con adenoma: seguido con monitoreo cada 3 años Sistema inmune intacto ↑ expresión de Muc 1 Candidato primero para administración de vacuna

Objetivos Primario Secundarios Monitorear isotipos MUC1: IgG, IgM Evaluar la respuesta inmune a MUC1-Poly ICLC Secundarios Monitorear isotipos MUC1: IgG, IgM Monitorear eventos adversos Evaluar correlación entre respuesta anti MUC1 y recurrencia del adenoma (no funcional con este punto de corte)

Descubrimiento de biomarcadores basados en tejidos y plasma -- Necesidades Proteomica y metabolómica comparativa/diferencial Identificar y caracterizar modelos de proteínas que distinguen entre individuos expuestos de controles saludables, usando especimenes biológicos Identificar y caracterizar hormonas u otros metabolitos que distinguen a los individuos expuestos de los controles saludables Genoma comparativo/diferencial Identificar y caracterizar cambios en ADN y ADN nuclear y patrones de metilación de proteínas que distinguen a los individuos expuestos de los controles saludables, usando especimenes biológicos Aplicación: identificación de biomarcadores de exposición incluyen: Signos celulares indicativos de exposiciones tóxicas Cambios epigástricos ligados a la expresión alterada del gene Metabolitos hormonales y riesgo de cáncer (de Bill Bigbee)

Descubrimiento de biomarcadores en UPCI Establecimiento de bancos de tejidos y plasma de alta calidad con muestras de individuos sanos y pacientes con cáncer Apoyo para Bioinformática, tanto para la anotación del tejido y análisis de datos de alta complejidad Desarrollo y apoyo para la integración de biomarcadores de cáncer esenciales para el análisis del espécimen Plataforma para análisis del genoma incluyendo tecnología matriz basado en chips y genotipificación múltiple Plataforma para análisis de alto rendimiento proteómico Plataforma para análisis global de la metabolómica (de Bill Bigbee)

Sérico vs. Urinario en cáncer de ovario Sérico 4 biomarcadores SN=90% SP=98% Urinario 3 biomarcadores SN=100% SP=100% Investigación de Anna Lokshin y edificio Luminex Core - http://www.upci.upmc.edu/luminex/index.cfm Anna Lokshin

Curva ROC para clasificación de cáncer endometrial Biografía de Anna Lokshin: http://www.dept-med.pitt.edu/hemaonc/faculty/faculty_info.asp?id=238&UserLname=Lokshin SENSITIVITY = 98% SPECIFICITY = 94% Prolactin, HE4, CA 72-4, MMP-3, and FasL Anna Lokshin

Resultados esperados como Centro Académico de Cáncer en los 4 niveles de la prevención del cáncer Rápida identificación de los factores de riesgo ambientales y formas para reducir al mínimo los riesgos Desarrollo de evidencias para priorizar estrategias de control de cáncer de alto impacto Mejores estrategias para la detección precoz y bioquimioprevención Creación de redes regionales y estatales para facilitar la rápida aplicación de intervenciones educativas y preventivas Identificación de los recursos y su uso más eficaz a través de la colaboración y la cooperación de manera más efectiva para difusión de las estrategias de prevención. Centros de Cáncer UPCI - http://www.upmccancercenters.com/