Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Estudio piloto de Dacluzimab + MMF + Tacrolimus + dosis bajas de esteroides, en la prevención del rechazo.

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1 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Estudio piloto de Dacluzimab + MMF + Tacrolimus + dosis bajas de esteroides, en la prevención del rechazo agudo en trasplante cardiaco alogénico Dr. Rábago. Clínica Universitaria de Navarra Dr. Rábago, Dr. Manito, Dr. Almenar, Dr. Arizón, Dr. Lage, Dr. Palomo y Dra. Roig

2 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Daclizumab - Zenapax Anticuerpo monoclonal humanizadoAnticuerpo monoclonal humanizado –~10% regiones determinantes de la complementariedad murino –>90% IgG1 humana Inhibidor selectivo del receptor de la IL-2Inhibidor selectivo del receptor de la IL-2

3 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Estructuras de anticuerpos inmunosupresores Muromonab-CD3 (monoclonal) Basiliximab (chimeric monoclonal) Daclizumab (humanized monoclonal) Antithymocyte globulin (polyclonal) Mouse Human Rabbit, Equine

4 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Mecanismo de acción T-Cell Activation T-Cell Proliferation Signal 2: Costimulation Signal 3: IL-2RIL-15 RestingDC DCMaturation DaclizumabBasiliximab CsA Tacrolimus Muromonab-CD3 MMF Signal 1: MHC/peptides Recognition by TCR MHC TCR MMF Steroids MMFSirolimus T-Cell Growth Factors B7 CD40 CD28 CD40L Sirolimus Adapted with permission from Professor Dr. Walter Land and M. Schneeberger, University of Munich, Germany.

5 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Farmacocinética de Zenapax 5 dosis de 1mg/kg de Zenapax (cada 2 semanas)5 dosis de 1mg/kg de Zenapax (cada 2 semanas) –concentraciones séricas suficientes para saturar los IL-2R e inhibir la proliferación de células T durante 3 meses tras el Tx. Aclaramiento sistémico bajoAclaramiento sistémico bajo Vida media larga, media de 480 horas= 20 díasVida media larga, media de 480 horas= 20 días –Similar a la IGg humana Pico de unión al IL-2R en linfocitos circulantes en KTx:Pico de unión al IL-2R en linfocitos circulantes en KTx: –84% durante el tratamiento con Zenapax 1mg/kg en las 24 h previas al Tx y una vez cada dos semanas hasta completar 5 dosis –74% a las 4 semanas de la última dosis

6 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Estudios de registro en tx renal : Rechazo agudo confirmado por biopsia % pacientes con RA confirmado Dac + CsA + AZA + CS vs Pla + CsA + AZA + CS Dac + CsA + CS vs Pla +CsA + CS Placebo Daclizumab

7 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 N Engl J Med. 2000;342:613-619. Daclizumab en trasplante cardiaco Diseño del estudioDiseño del estudio –Centro único, randomizado PacientesPacientes –55 receptores de tx cardiaco no sensibilizados SeguimientoSeguimiento – 502 ± 117 vs 454 ± 76 días para no daclizumab vs daclizumab ImunosupresiónImunosupresión –Inducción con daclizumab 1.0 mg/kg IV en las 24 horas post-tx, y cada 2 semanas (5 dosis en total) vs no inducción (n = 27) –CsA, MMF, and esteroides

8 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Daclizumab en trasplante cardiaco Beniaminovitz A et al. N Engl J Med. 2000;342:613-619. P = 0.04

9 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Utilización de dos dosis de Daclizumab Long-term safety, tolerability and efficacy of daclizumab (Zenapax) in two-dose regimen in liver transplant recipients. Niemeyer G. Am J Transplant 2002; 2(5):454Long-term safety, tolerability and efficacy of daclizumab (Zenapax) in two-dose regimen in liver transplant recipients. Niemeyer G. Am J Transplant 2002; 2(5):454 –Estudio piloto con 28 pacientes con Tx hepático. –Zenapax 1mg/kg a las 6 horas y 4º día post tx –Un solo rechazo, sin efectos secundarios. A multicentric, open-label, comparative trial of two daclizumab dosing strategies vs no antibody induction in combination with tacrolimus, MMF, and steroid for prevention of acute rejection in simultaneous kidney-pancrea transplant recipients: interim analysis. Stratta RJ. Clin Transplant 2002; 16(1):60A multicentric, open-label, comparative trial of two daclizumab dosing strategies vs no antibody induction in combination with tacrolimus, MMF, and steroid for prevention of acute rejection in simultaneous kidney-pancrea transplant recipients: interim analysis. Stratta RJ. Clin Transplant 2002; 16(1):60 –166 pacientes divididos entres grupos, 5 dosis, 2 dosis sin zenapax –No diferencias en rechazo entre los grupo con 2 y 5 dosis

10 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Características del estudio español Diseño:Diseño: –Piloto, de brazo único, abierto, no comparativo y multicéntrico. Muestra:Muestra: –40 pacientes Variable principal de eficacia:Variable principal de eficacia: –Rechazo agudo a los 12 meses post- trasplante. Duración total del estudio:Duración total del estudio: –12 meses Análisis intermedios a los 3 y 6 meses

11 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Objetivos secundarios Supervivencia del paciente y el injerto a los 12 meses post-trasplanteSupervivencia del paciente y el injerto a los 12 meses post-trasplante Necesidad de uso de OKT3/ATGNecesidad de uso de OKT3/ATG Uso de dosis elevadas de esteroidesUso de dosis elevadas de esteroides Nº de rechazos agudos por pacienteNº de rechazos agudos por paciente Tiempo hasta el primer rechazoTiempo hasta el primer rechazo Severidad del primer rechazoSeveridad del primer rechazo Seguridad de la combinaciónSeguridad de la combinación

12 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Medicación inmunosupresora Daclizumab:Daclizumab: –Primera dosis: 1 mg/kg. IV en las 6 horas post-trasplante –Segunda dosis: 1 mg/kg. IV a las dos semanas Tacrolimus:Tacrolimus: –Primera dosis en las 72 horas post- trasplante Si creatinia plasmática < 2,5 mg/dl –Niveles valle objetivo: 8-10 ng/ml durante los 12 meses Dosis inicial de 0,075 mg/kg/día Micofenolato Mofetil:Micofenolato Mofetil: – 1g 4 horas antes del trasplante – 2g por día, administrado cada 12 horas

13 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Medicación inmunosupresora: esteroides Día 0 (quirófano)500 – 1000 mg metilpred. IVDía 0 (quirófano)500 – 1000 mg metilpred. IV Día 1125 mg t.i.d.Día 1125 mg t.i.d. 1 er mes0,15 mg/kg1 er mes0,15 mg/kg 2º mes0,10 mg/kg2º mes0,10 mg/kg 3 er mes0,05 mg/kg3 er mes0,05 mg/kg 4º mes a 6º mes0,05 mg/kg dias alternos4º mes a 6º mes0,05 mg/kg dias alternos > 6º mes0 mg/kg> 6º mes0 mg/kg si no rechazo agudo, o grado < a 2 en biopsia mes 5º y 6º

14 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Procedimientos del estudio Procedimientos/evaluaciones a realizar en la visita correspondiente

15 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Análisis intermedio: Pacientes que han alcanzado el 3 er mes de tratamiento Nº de pacientes = 39

16 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Pacientes incluidos en el análisis Agosto 2001 a Septiembre 2002

17 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Características basales

18 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Abandonos prematuros 5 pacientes. Causas: 1.Neumonía. Retirada de la inmunosupresión 1.Retirada día 3 post-tx 2.Shock séptico 1.Muerte día 15 post-tx 3.Utilización de medicación prohibida. Rechazo IV 1.10 días post-tx 4.Disfunción primaria del injerto 1.Muerte el día del tx Ninguno recibió la 2ª dosis de Daclizumab –Retirada accidental de tacrolimus 50 días post-tx

19 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Tratamiento inmunosupresor

20 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Dosis de Micofenolato Mofetil

21 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Niveles valle de MPA

22 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Niveles de Tacrolimus

23 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Biopsias % de biopsias con hallazgo de RA: 8%

24 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Incidencia de rechazo agudo 173 biopsias: 14 episodios de rechazo >3A: 8%173 biopsias: 14 episodios de rechazo >3A: 8%

25 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Incidencia de rechazo agudo Pacientes con rechazo grado >3A: 14 ptsPacientes con rechazo grado >3A: 14 pts 28,2% entre los días 0 y 15 7,6% entre los días 60 y 90 FE 64±15% solo dos pacientes presentaron disfunción ventricular 80% de las mujeres presentaron un rechazo (28% de los pacientes con rechazo)

26 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Inmunosupresión en el momento del rechazo *% de pacientes que rechazon con:*% de pacientes que rechazon con: Niveles valle MPA<2 ng/ml:54%Niveles valle MPA<2 ng/ml:54% Niveles valle FK < 5 ng/ml: 7%Niveles valle FK < 5 ng/ml: 7% Niveles valle MPA<1 y FK<5:28%Niveles valle MPA<1 y FK<5:28% * No se dispone de niveles de MPA en 3 pacientes El 90% de los rechazos ocurrieron con niveles subterapéuticos de inmunosupresión

27 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Función renal p: NS

28 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Parámetros hematológicos Leucos: p=0,01 Hematíes=NS Plaq.:p=NS Hb: p=NS Hb, leucos, hematíes Unidades: Hematíes: x10 3 /  L Leucos: x10 3 /  L Hb: g/dl Plaquetas: x10 3 /  L

29 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Colesterol y glucosa p=NS

30 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 p<0,01 p=0,02 p<0,01 Función hepática

31 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Efectos Adversos Graves e infecciones oportunistas Efectos Adversos GravesN Infección respiratoria1 Neumonía1 Shock séptico1 Mediastinitis2 Hemorragia mediastínica1 Fiebre y leucopenia1 Infecciones oportunistasN Herpex simplex2 CMV (viremia)3 CMV (antigenemia)2 Neumonía no filiada2 Reinfección por CVM1

32 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Perfil de seguridad Efectos adversos con incidencia > 2%, indenpendientemente de la relación causal con los fármacosEfectos adversos con incidencia > 2%, indenpendientemente de la relación causal con los fármacos >5% >2% >3%

33 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003 Conclusiones El tratamiento inmunusupresor basado en 2 dosis de Daclizumab, en combinación con MMF+FK+dosis bajas de esteroides, es eficaz en el trasplante cardiaco.El tratamiento inmunusupresor basado en 2 dosis de Daclizumab, en combinación con MMF+FK+dosis bajas de esteroides, es eficaz en el trasplante cardiaco. –Baja tasa de rechazo durante el periodo de cobertura con Daclizumab. –Baja morbi-mortalidad (5%) El tratamiento con esta combinación es seguroEl tratamiento con esta combinación es seguro –Con un perfil de efectos adversos esperable para la combinación MMF+FK+S La inducción con dos dosis de Daclizumab constituye una elección válida en el trasplante cardiacoLa inducción con dos dosis de Daclizumab constituye una elección válida en el trasplante cardiaco

34 Societat Catalana de Trasplantament, Barcelona 2003