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LIC. NUTRICIÓN QUÍMICA BIOLÓGICA 2015
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TEMA 13 INTEGRACIÓN METABÓLICA
LIC. NUTRICIÓN QCA. BIOLÓGICA PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN TEMA 13 INTEGRACIÓN METABÓLICA Papel regulador del ATP Requerimiento de poder reductor en procesos de biosíntesis Regulación enzimática. Regulación del metabolismo- Puntos de control de las principales vías metabólicas: glicólisis, ciclo de Krebs, vía de las pentosas, gluconeogénesis, metabolismo del glucógeno y de lípidos Encrucijadas metabólicas-Conexiones claves: Glucosa-6-fosfato, Piruvato y Acetil-CoA Perfil metabólico de los órganos más importantes: hígado, músculo, tejido adiposo, cerebro. Homeostasis de la glucosa: Ciclo ayuno-alimentación, nutrición normal. Adaptaciones metabólicas al ayuno, ayuno prolongado, inanición y en el ejercicio.
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INTERRELACIONES METABÓLICAS
integración entre todos los ÓRGANOS usan y generan combustibles e interactúan para mantener un equilibrio dinámico adecuado a las diversas situaciones metabólicas que enfrenta el organismo en el transcurso de la vida
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NUTRICION-METABOLISMO
MACROMOLECULAS ALIMENTO DIGESTION NUTRICION CELULAR ABSORCION METABOLISMO BIOSINTESIS Y DEGRADACION
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(Degradación oxidativa)
Nutrientes Contenedores de Energía Carbohidratos Lípidos Proteínas VIAS CATABOLICAS (Degradación oxidativa) Productos finales carentes CO2 H2O NH3 NADH NADPH FADH2 ATP Energía Química NAD+ NADP+ FAD ADP+HPO42- Moléculas Precursoras Monosacáridos Ácidos grasos Aminoácidos Bases nitrogenadas Macromoléculas Celulares Polisacáridos Lípidos Proteínas Ácidos Nucleicos VIAS ANABOLICAS (Síntesis reductora)
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RUTAS METABOLICAS Acetil-CoA Vías catabólicas convergentes
Vías anabólicas divergentes Colesterol Acetil-CoA Acetoacetil-CoA Ácidos Grasos
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Ejemplo general de convergencia
BLANCO A. y BLANCO G., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo, 9a edic.
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VIAS METABOLICAS ENERGIA ENZIMAS ATP NADPH VITAMINAS MINERALES
PODER REDUCTOR ATP NADPH
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PAPEL REGULADOR DEL ATP
Glucógeno Grasas Proteínas Acidos Nucleicos Purinas y Pirimidinas Aminoácidos Glucosa-6-P Acetil-CoA NH3 CICLO DE KREBS C.Urea Transporte activo Vías que consumen energía (Biosíntesis) + ATP Contracción Muscular Procesos generadores de energía (Degradación) Acidos Nucleicos -
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Ejemplifique en cada caso de qué manera el ATP actúa como regulador
Inhibidor alostérico de enzimas reguladoras Vía Glicolítica Ciclo de Krebs Desaminación oxidativa de aminoácidos Biosíntesis de nucleótidos púricos Inhibidor alostérico de la enzima GDH Activador alostérico de la enzima que sintetiza GTP
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PODER REDUCTOR-NADPH SE SINTETIZA EN VIA PENTOSAS Y EN REACCION DE LA ENZIMA MALICA BIOSINTESIS MANTENER REDUCIDO EL GLUTATION REDUCCION DE COENZIMAS: BH4 GLUTAMATO DESHIDROGENASA DEGRADACION DEL HEMO:HEMOOXIGENASA CITOCROMO P450 EN MICROSOMAS ACIDOS GRASOS SATURADOS E INSATURADOS COLESTEROL HORMONAS ESTEROIDEAS NUCLEOTIDOS
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2) El NADPH es un agente reductor importante utilizado en rutas anabólicas.
Lípidos 3-Cetoacil-ACP reductasa Acetoacil-ACP + NADPH OH Butiril-ACP + NADP+ Reacción de la Fenilalanina hidroxilasa Dihidropterina reductasa H2-biopterina + NADPH H4-biopterina + NADP+ Reacción de la Ribonucleótido reductasa Tiorredoxina reductasa Tiorredoxina (S-S) + NADPH Tiorredoxina (SH2) + NADP+ Vía de las Pentosas Glucosa-6-Fosfato deshidrogenasa Glucosa-6-P + NADP P-gluconolactona +NADPH 6-fosfogluconato deshidrogenasa 6-Fosfogluconato + NADP+ + Mg Ribulosa 5-fosfato CO2 +NADPH 2) Enzima málica L-malato + NADP+ + H2O Piruvato + NADPH+ H HCO3- CITOCROMO P-450 reductasa (Fe-S) CITOCROMO P-450(ox) + NADPH + O2 + RH CITOCROMO P-450 (red) + R-OH + H-OH + NADP+ Hidroxilación de esteroides en Corteza suprarrenal Hidroxilación de xenobióticos: Barbitúricos fármacos, carcinógenos ambientales Biosíntesis de Colesterol Hidroximetil glutaril-CoA reductasa HMG-CoA + 2 NADPH + 2H+ Mevalonato + CoA-SH + 2NADP+ a) Ejemplifique con reacciones de 3 vías metabólicas diferentes donde se utilice este compuesto b) Esquematice reacciones donde se reponga NADPH a partir de la forma oxidada c) Indique la importancia de ese compuesto en reacciones de detoxificación. (recuerde la importancia del citocromo P450)
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COMPARTIMENTALIZACION
CITOSOL Glicólisis Metabolismo del glucógeno Vía de las pentosas fosfato Síntesis de ácidos grasos MATRIZ MITOCONDRIAL Ciclo del ácido cítrico Fosforilación oxidativa b-oxidación de los ácidos grasos Formación de cuerpos cetónicos INTERRELACIÓN ENTRE AMBOS COMPARTIMIENTOS Gluconeogénesis Síntesis de la urea
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Acción de malonil-CoA sobre acilcarnitina transferasa I
-Intermediarios: Citrato (mitoc) inhibe …………….. De la Vía Glicolítica (citosol) En el metabolismo de los lípidos (Biosíntesis y Degradación) la compartimentalización de ambos procesos permite su regulación. Explique Intermediarios de Vías metabólicas sintetizados en mitocondrias pueden regular vías metabólicas que tienen lugar en citosol. Ejemplifique
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Regulación del metabolismo
- [SUSTRATO] MODULADORES ALOSTERICOS - MODIFICACION COVALENTE ACTIVIDADDE LA ENZIMA (RÁPIDA) REGULACION DE ENZIMAS VELOCIDAD DE SÍNTESIS TRANSCRIPCION TRADUCCION VELOCIDAD DE DEGRADACIÓN CANTIDAD DE ENZIMA (LENTA) CITOSOL MITOCONDRIA PEROXISOMA RETIC. ENDOPLASM. LISOSOMA COMPARTIMENTALIZACION * *
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Regulación de Enzimas Alostericas:
VÍA GLICOLÍTICA: Hexoquinasa (-) Glucosa 6 P y ATP (+)Glucosa Fosfofructoquinasa (-) ATP, NADH, Citrato y AG de cadena larga y (+) ADP ó AMP Piruvato quinasa(-) ATP y (+) Fruc-1,6-bis-P GLUCONEOGÉNESIS: Piruvato carboxilasa: (+) Acetil-CoA Fructosa-1,6 bisfosfatasa: (-) AMP y ADP CICLO DE KREBS: Citrato Sintasa Isocitrato Deshidrogenasa (-) ATP y NADH y (+) ADP alfa-cetogltarato deshidrogenasa LÍPIDOS Acetil-CoA carboxilasa: (+) Citrato ; (-) Palmitoil-CoA (-) A.G. poliinsaturados AMINOÁCIDOS Glutamato deshidrogenasa (-) ATP y NADH NUCLEÓTIDOS PIRIMIDÍNICOS Aspartato transcarbamilasa (-) CTP Metabolismo de Hidratos de Carbono Metabolismo de Lípidos Metabolismo de Aminoácidos Metabolismo de Nucleótidos INDIQUE ENZIMAS REGULADORAS EN CADA UNO DE LOS METABOLISMOS:
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METABOLISMO DE LIPIDOS
Regulación Covalente METABOLISMO DE LIPIDOS Lipasa Hormona Sensible (Se activa x fosforilación) acetil-CoA Carboxilasa (Se activa x desfosforilación) METABOLISMO DE HIDRATOS DE CARBONO Piruvato quinasa (Se activa x desfosforilación) Piruvato Deshidrogenasa (Se activa x desfosforilación) Glucógeno fosforilasa (Se activa x fosforilación) Glucógeno Sintasa (Se activa x desfosforilación) Metabolismo de Hidratos de Carbono Metabolismo de Lípidos
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Regulación a nivel de la Transcripcion ó de la Traducción
Metabolismo de Hidratos de Carbono Glucoquinasa, Glucógeno sintasa, Enzimas de las reacciones irreversibles de la vía glicolítica y enzimas específicas de la gluconeogénesis Metabolismo de Lípidos: Acetil-CoA carboxilasa , HMG-CoA reductasa, Enzima biosíntesis ácido graso y de NADPH Metabolismo de Aminoácidos: Enzimas del Ciclo de la Urea
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Encrucijadas metabólicas
GLUCOSA-6-P PIRUVATO ACETIL-CoA * *
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Origen y destinos metabólicos de Glucosa-6-P
GLUCOSA-6-FOSFATO GLUCONEOGENESIS GLUCOGENOLISIS GLUCOGENOGENESIS GLUCOSA SANGUINEA VIA DE LAS PENTOSAS VIA GLICOLITICA Hígado
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La síntesis de Glucosa 6-fosfato se considera una encrucijada metabólica, su destino depende de las necesidades de la célula Glucogenogénesis. Via Pentosas para la síntesis de Ribosa-5-fosfato Síntesis de ácidos grasos 1. ¿Cuáles serían los destinos de la misma en un estado de buena nutrición? 2. en una célula en división celular ? 3. en la glándula mamaria lactante ?
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Origen y destinos metabólicos del Piruvato
Otros monosacáridos Glucosa-6-fosfato Lactato PIRUVATO C.K. Alanina CO2 Oxalacetato CO2 ACETIL-CoA * *
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Procedencias del Piruvato
VIA GLICOLITICA AMINOACIDOS Fuente exógena (Almidón, Glucosa, fructosa, galactosa) VIA GLICOLITICA Fuente endogéna (glucógeno) Por transaminación (alanina) AMINOACIDOS Durante la Degradación (serina,triptofano) 4
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Origen y destinos metabólicos del Acetil-CoA
3-Hidroxi-3metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) Colesterol Cuerpos cetónicos CO2 Acidos grasos Ciclo Krebs Biosíntesis Degradación Aminoácidos cetogénicos PIRUVATO ACETIL-CoA
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Procedencia de la Acetil-CoA
Hidratos de Carbono Aminoácidos PIRUVATO ACETIL-CoA b-Oxidación de ácidos grasos Cuerpos cetónicos 3
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TEMA 13 INTEGRACIÓN METABÓLICA
LIC. NUTRICIÓN QCA. BIOLÓGICA PROGRAMA ANALITICO Y/O DE EXAMEN TEMA 13 INTEGRACIÓN METABÓLICA Papel regulador del ATP Requerimiento de poder reductor en procesos de biosíntesis Regulación enzimática. Regulación del metabolismo- Puntos de control de las principales vías metabólicas: glicólisis, ciclo de Krebs, vía de las pentosas, gluconeogénesis, metabolismo del glucógeno y de lípidos Encrucijadas metabólicas-Conexiones claves: Glucosa-6-fosfato, Piruvato y Acetil-CoA Perfil metabólico de los órganos más importantes: hígado, músculo, tejido adiposo, cerebro. Homeostasis de la glucosa: Ciclo ayuno-alimentación, nutrición normal. Adaptaciones metabólicas al ayuno, ayuno prolongado, inanición y en el ejercicio.
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PERFILES METABÓLICOS DE LOS ÓRGANOS MAS IMPORTANTES
CADA TEJIDO Y CADA ÓRGANO TIENE UNA FUNCIÓN ESPECIALIZADA QUE SE PONE DE MANIFIESTO EN SU ACTIVIDAD METABÓLICA. TEJIDO MUSCULAR UTILIZA ENERGÍA METABÓLICA PARA PRODUCIR MOVIMIENTO. TEJIDO ADIPOSO ALMACENA Y LIBERA GRASAS USADAS COMO COMBUSTIBLE CEREBRO BOMBEA IONES PARA PRODUCIR SEÑALES ELÉCTRICAS. HÍGADO PAPEL CENTRAL PROCESA Y DISTRIBUYE METABOLITOS A LOS OTROS ÓRGANOS A TRAVÉS DE LA SANGRE.
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Metabolismo de los monosacáridos en el HÍGADO
Gluconeogénesis ----Precursores de Glucosa Lactato y Alanina de músculo, Glicerol de tej.adip. y Aa glucogénicos de la dieta Glucosa y fructosa DIETA Glucógeno Vía Pentosas Glucosa-6-P Glucosa-6-fosfatasa Glucogenolisis Glucosa en Sangre V.Vía Glicolítica PIRUVATO Síntesis de Acidos grasos C. de Krebs Acetil-CoA
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Metabolismo de los Ácidos Grasos en el HÍGADO
Tejido Adiposo Lipoproteínas Plasmáticas (VLDL) Esteri f Lipidos hepaticos Acidos grasos (unidos Albúmina) llegan de la sangre DIETA Acidos grasos b-oxidación NADH, FADH2 HMG-CoA ACETIL-CoA Ayuno CO2 ATP, Ciclo Krebs H2O Cuerpos cetónicos Colesterol
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Metabolismo de los Aminoácidos en el HÍGADO
El hígado prefiere como combustible los cetoácidos derivados de la degradación de Aa antes que la glucosa Nucleótidos Hemoproteínas Proteínas plasmáticas Proteinas hepáticas Proteínas tisulares Aminoácidos DIETA Aminoácidos en el hígado Aminoácidos en sangre Aminoácidos Proteínas musculares DEGRADACION C.CETONICOS NH3 Urea Glucógeno en músculo PIRUVATO Glucosa CICLO KREBS ATP Lipidos Acetil-CoA Acidos grasos
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Síntesis y degradación de triglicéridos en TEJIDO ADIPOSO
Glucosa (sanguínea) VLDL (Del hígado) Y QUILOM.(DIETA) El nivel de glucosa en las células adiposas es el factor que determina la liberación de AG al plasma Glucosa Acidos grasos Glicerol-3-P Acil-CoA TRIGLICERIDOS TEJIDOS EXTRAHEPATICOS Glicerol Acidos grasos Complejos ác. graso- albúmina HIGADO Glicerol
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Esquema General de la movilización de Triglicéridos en el TEJIDO ADIPOSO
TRIACILGLICERIDOS GLICEROL + AC. GRASOS Lipasas HIGADO HIGADO, MUSCULO, ETC b-oxidación NADH FADH2 Gluconeogénesis Glicólisis Acetil- CoA Cadena Respiratoria C.Krebs ATP
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Metabolismo en el MÚSCULO
Glucogeno Muscular y glucosa sanguinea Actividad intensa Lactato Hígado (Ciclo de Cori) Actividad ligera o reposo Combustibles: Acidos grasos Cuerpos cetonicos Glucosa en sangre CO2 Combustible de reserva Fosfocreatina ATP Creatina ADP+Pi ATP Actividad intensa HÍGADO: -CICLO DE CORI CICLO Glu-Ala Glicólisis anaeróbica >>> C. Krebs Contracción muscular Glicólisis Para sacar NH3 Para Actividad media ATP de fosfosrilación oxidativa
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Fuentes de energía en CEREBRO
AYUNO prolongado , DIABETES Los AG no atraviesan la barrera hematoencefálica, circulan por sangre unidos a albúmina no sirven de combustible. En estado de reposo utiliza el 60% de la glucosa total consumida por el organismo. CO2 Cuerpos cetónicos Combustible único Glucosa ADP+Pi ATP DIETA NORMAL Transporte electrogénico por la Na+ K+ ATPasa - Metabolismo celular
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HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
LOS NIVELES DE GLUCOSA EN SANGRE SON ESTABLES Glucemia en ayunas, sangre venosa ( mg/dl) 2-3 h MAXIMA GLUCEMIA 30´- 1 h después NIVEL NORMAL PERIODO POSPRANDIAL Sistema regulatorio integrado por hormonas Asegura suministro de Glucosa permanente a los tejidos (SNC ppl/)
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PARA EL MANTENIMIENTO DEL NIVEL NORMAL DE GLUCOSA INDIQUE:
PROCESOS HIPER- GLUCEMIANTES Ingesta de H.de C Glucogenólisis Gluconeogénesis Ayuno Glucogenogénesis Glucolisis Conversión de glucosa en lípidos PROCESOS HIPO- GLUCEMIANTES
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Inhibe: Glucogenólisis, gluconeogénesis
INDIQUE SOBRE QUE VIAS METABÓLICAS INTERVIENEN IAS HORMONAS PARA MANTENER LA HOMEOSTASIS DE GLUCOSA Inhibe: Glucogenólisis, gluconeogénesis Activa: Vías de Utilización de Glucosa, Glucogenogénesis, Lipogénesis, GLUT 4, Glucoquinasa INSULINA HIPOGLUCEMIANTE GLUCAGON ADRENALINA GLUCOCORTICOIDES (CORTISOL) Inhibe : Glucogenogénesis Activa: Glucogenólisis, Gluconeogénesis HIPERGLUCEMIANTE HIPERGLUCEMIANTE Inhibe :Vías de Utilizac, Glucosa (tej. extrahepát.) Activa: Gluconeogénesis HIPERGLUCEMIANTE
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Metabolismo en Estado Posprandial
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ESTADOS METABOLICOS CICLO AYUNO-ALIMENTACION
Control Hormonal Estado Principales combustibles usados Curso temporal POSPRANDIAL 0 – 4 hs La mayoría de los tejidos utilizan GLUCOSA INSULINA captación glucosa por tejidos periféricos glucógeno,TG,sintesis proteínas CEREBRO:GLUCOSA MUSCULO HIGADO ACIDOS GRASOS AYUNO 4 – 12 hs GLUCAGON Y ADREN. Se estimula la rotura de glucogeno hepático y TG GLUCAGON Y ADREN. CEREBRO:GLUCOSA y algunos C.CETÓNICOS MUSCULO: AC. GRASOS. y algunos C.CETONICOS INANICION (a) 12 hs – 16 días Hidrólisis TG y Cetogenesis CORTISOL Rotura de proteína muscular (aminoácidos p/gluconeogenesis CEREBRO:utiliza >C.CETONICOS < GLUCOSA MUSCULO: solo AC. GRASOS INANICION (b) > 16 días GLUCAGON Y ADREN.
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Estados de la homeostacia de la Glucosa
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BUENA NUTRICIÓN
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AYUNO TEMPRANO
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AYUNO AVANZADO
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PROBLEMAS
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QUE VIAS METABOLICAS ESTAN ACTIVAS EN LAS SIGUIENTES SITUACIONES???
Cuando se están consumiendo alimentos ricos en hidratos de carbono Durante una carrera de 100 m? Durante una maratón?
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Cuando se están consumiendo alimentos ricos en hidratos de carbono
Glucogenogénesis Lipogénesis Vía de las pentosas Glicólisis en hígado
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Durante una carrera de 100 m?
Glucogenolísis
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Durante una maratón? Glucogenolisis
Lipólisis, beta-oxidación de ácidos grasos
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ACIDOS GRASOS DE NUMERO IMPAR DE ATOMOS DE CARBONO
Que beneficios tiene la utilización de ácidos grasos de número impar frente a los de número par de átomos de carbonos. Que vitaminas son necesarias para que puedan degradarse los últimos tres carbonos. Los ácidos grasos de número par no aportan carbonos para la gluconeogénesis Los ácidos grasos de número impar producen Succinil-CoA que puede ingresar al C-K y luego a la Gluconeogénesis. Biotina y Vitamina B12.
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Hormonal: Adrenalina ó Glucagón
Tejido adiposo: El tejido adiposo tiene un metabolismo dinámico, llevando a cabo biosíntesis de triglicéridos en periodos de prevalencia de sustratos y degradando los mismos en situación de ayuno. Con respecto al proceso de degradación explique: Hormonal: Adrenalina ó Glucagón Se libera Glicerol y Acidos grasos de cadena larga El glicerol en hígado: Gluconeogénesis Acidos grasos: Músculo y otros tejidos como fuente de energía Ayuno prolongado, diabetes no tratada Cuál ó cuales son los estímulos que puede recibir el tejido adiposo para activar la enzima clave para la lipólisis ¿Que productos se liberan a sangre y cual/cuales son su/sus destinos? ¿Enumere situaciones metabólicas: fisiológicas ó patológicas que activen este proceso
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Músculo: Utiliza la glucosa como fuente de energía
Diferencia metabólica en el hígado y músculo en situación de “ataque o huída”: Durante una situación de “ataque o de huída” la adrenalina pone en marcha la degradación de glucógeno en el hígado, corazón y músculo esquelético. El producto final de la degradación del glucógeno en el hígado es la glucosa. En cambio, el producto final en el músculo esquelético es el piruvato. Hígado: Organo encargado de mantener la glucemia, libera glucosa a sangre Músculo: Utiliza la glucosa como fuente de energía a)- ¿ Por qué se observan diferentes productos de degradación del glucógeno en los dos tejidos? b)- ¿ Cuál es la ventaja para el organismo en una situación de “ataque o huída” de tener estas rutas específicas para la degradación del glucógeno? Mantener los niveles normales de glucosa en sangre Disponer de fuente de energía para la contracción muscular
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Cuerpos Cetónicos en el Ayuno
LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008)
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Formación y exportación de
Cuerpos Cetónicos desde el Hígado Diabetes no tratada Dieta estricta Ayuno Gluconeogénesis Ciclo de krebs Cetogénesis Acetoacetato y de D-3-Hidroxibutirato en sangre pH sanguíneo provoca ACIDOSIS ó CETOSIS
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El hígado es el principal tejido para la síntesis de novo de ácidos grasos.
El consumo excesivo de sacarosa activa esta síntesis debido a que la ingesta energética de la dieta supera las necesidades del organismo. Estos ácidos grasos servirán para la síntesis de triglicéridos que serán transportados por las VLDL hacia tejido adiposo y tejido muscular. Explique el mecanismo por el cuál el excesivo consumo de sacarosa conduce a un aumento del depósito de grasas en tejido adiposo.
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DE LA BIOSINTESIS de Ac. GRASOS
REGULACION DE LA BIOSINTESIS de Ac. GRASOS Citrato Insulina Citrato liasa + + Ac. Grasos de cadena larga - Acetil-CoA Acetil-CoA carboxilasa Glucagón, Adrenalina - Malonil-CoA Carnitina Aciltransferasa I (Degradación de Agrasos) - Palmitoil-CoA
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Relación entre el Metabolismo de los H. de C
Relación entre el Metabolismo de los H. de C. y la Biosíntesis de Acidos Grasos Acidos grasos Carbohidratos GLICOLISIS SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS Piruvato Acil-CoA CITOSOL Piruvato Acil-CoA Acil-Carnitina b-oxidación Cuerpos cetónicos Acetil-CoA Acetil-CoA Cetogénesis Citrato Citrato MITOCONDRIA Oxalacetato
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BIBLIOGRAFÍA
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