Nuevos Blancos en el Desarrollo de Antirretrovirales Jorge Alberto Cortés,MD Universidad Nacional de Colombia Fundación Médica Apoyarte.

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1 Nuevos Blancos en el Desarrollo de Antirretrovirales Jorge Alberto Cortés,MD Universidad Nacional de Colombia Fundación Médica Apoyarte

2 Contenido Ciclo de vida del VIH Puntos actuales de actividad de antirretrovirales Inhibición de la integración Inhibición de la entrada

3 Ciclo de vida

4 Dinámica viral Vida media viral: 6hrs- 2 días Producción diaria: 10 mil millones de viriones Tiempo de reproducción: 2.6 días Vida media de LT infectado: 1.6 días Otras células tienen larga vida

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6 Estructura y ciclo de vida Retrovirus Virus RNA de cadena sencilla Genoma de aprox. 9000 pb Proteínas integrales y genes reguladores

7 Proteínas del VIH Proteínas GAG Corazón del virus Proteínas ENV gp 120-41 Glicoproteína externa Proteínas POL Transcriptasa reversa (hetrodímero) Integrasa Proteasa Proteínas reguladoras

8 El virus Prote í nas estructurales. ( gen gag-pol) ( proteinas 24, 17, 9) Envoltura ( gen env) ( prote í nas 160, 120, 41) Prote í nas reguladoras. ( Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr, Vpu, Vpx, Tev)

9 Transcripción reversa Genera una hebra de DNA Produce errores

10 Transcripción Se transcribe a RNA nuevamente Depende de numerosos factores de la célula y de proteínas reguladoras

11 Traducción y ensamble Se producen proteínas La proteasa permite la separación Se produce un nuevo virión

12 EVOLUCION DE LOS TRATAMIENTOS

13 Integración Integra el DNA viral en el hospedero El corte se hace al azar Enzimas del hospedero corrigen los errores

14 Integración Asociación con el ADN terminal estable Digestión 3´ endonucleasa de los fragmentos terminales de ADN Transferencia de las hebras Unión de los fragmentos de ADN: virus-hospedero

15 Integración Science 2000; 287:646

16 Integrasa Sitios activos PNAS 2004; 101:11233

17 Inhibidores de integrasa Combinación de diceto-ácidos y naftitiridina PNAS 2004; 101:11233

18 Efecto sobre la integración del ADN PNAS 2004; 101:11233

19 Efecto esperado No integración No produccción de proteínas No alteración del ADN celular NO REPLICACION VIRAL

20 Macacos tratados con inhibidores de proteasa (L-870812) Science 2004; 305:528

21 Potenciales mutaciones Mutaciones que afectan la actividad de integrasa

22 Entrada Usa gp 120 Se une a CD4 y un correceptor El correceptor es CCKR5 Puede usar CXC R4 y otros Hay mutantes de CCK R5

23 Tropismo del virus Pueden usar varios correceptores El tropismo celular depende del correceptor utilizado Tropismo M: Macrófagos, CCKR5, inicio infección 100% Tropismo T: Linfocitos, CXCR4, infección tardía 50%

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25 Otros Receptores: CCR2b, CCR3 Las quimioquinas correspondientes son inhibidores competitivos Las mutaciones en los receptores confieren resistencia Nuevos péptidos (nonakinas)

26 Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7

27 Uso de receptores Uso exclusivo de CXCR4 en pacientes naïve: <1% CCR5 (%)CCR5/CXCR4 (%) Naïve8119 Experimentados77,622,4 J Infect Dis 2005; 191:866

28 Uso de receptores Clin Infect Dis 2007; 44:591

29 Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7

30 Beneficios de inhibidores de CCR5 Demostración natural del efecto del bloqueo de CCR5  Inmunidad  Progresores lentos Punto crítico para mantenimiento de la infección Función dispensable en seres humanos Efecto potencial sobre transmisibilidad

31 Descubrimiento de moléculas Ensayos de interacción de CCR5 y gp120 Ensayos de fusión (en pozos múltiples) Evaluar NO efectos sobre otros receptores proteínas G Efectuar estudios para mirar efecto sobre la mayoría de subtipos de VIH-1

32 Inhibición de la fusión y a la unión a gp120 Antimicrob Agent Chemother 2005; 49: 4721

33 Inhibición de la replicación viral Antimicrob Agent Chemother 2005; 49: 4721

34 Cómo saber a quién ponerle el medicamento? Obvio.... hay que medir CCR5 o CXCR4!

35 Infectio 2006; 10:266

36 Puntos para recordar El ciclo de vida del VIH ofrece varios puntos de intervención farmacológica Hay nuevas opciones a partir de explotar el desarrollo del conocimiento del virus El punto clave consiste en el desarrollo de estrategias de tamizaje de potenciales medicamentos Los estudios clínicos definen el papel final que pueden tener las nuevas alternativas

37 Gracias jorgecortes@fundapoyarte.org