Instituto Nacional de Cancerología Dr. Omar Peña Curiel (R2 Oncología Médica) Cáncer epitelial de ovario: Cáncer epitelial de ovario: Tratamiento sistémico.

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1 Instituto Nacional de Cancerología Dr. Omar Peña Curiel (R2 Oncología Médica) Cáncer epitelial de ovario: Cáncer epitelial de ovario: Tratamiento sistémico ASESOR: Dra. Wendy Rossemary Muñoz Montaño

2 Contenido 1) Generalidades 2) Quimioterapia adyuvante –Enfermedad temprana –Enfermedad avanzada 3) Terapias de mantenimiento 4) Quimioterapia de inducción 5) Enfermedad recurrente –Sensibles a platino –No-sensibles a platino 6) Nuevas opciones

3 Generalidades

4 Generalidades Globocan 2012 // Lancet 2009; 374: 1371–82 Incidencia/Mortalidad (México- mujeres): 3,277 / 2,105 Incidencia/Mortalidad (global): 238,719 (1.7%) / 151,917 (1.9%) 1.Mutaciones de BRCA 1 y 2 -Cerca del 20% tienen antecedentes familiares de cáncer de ovario/mama 2.Riesgo de cáncer de ovario -BRCA 1 = 45% -BRCA 2 = 20%

5 Clasificación de Prat Annals of Oncology 23 (Supplement 10): x111–x117, 2012 Carcinoma seroso de alto grado Carcinoma seroso de bajo grado Carcinoma mucinoso Carcinoma endometrioide Carcinoma de células claras Factores de riesgo BRCA 1/2??HNPCC? Lesiones precursoras Carcinoma tubular intraepitelial Tumor seroso limítrofe Cistadenoma limítrofe Endometriosis atípica Patrón de propagación Transcelómico temprano Transcelómico Confinado al ovario Confinado a la pelvis Alteraciones moleculares BRCA, p53BRAF, KRASKRAS, HER2PTEN, ARID1AHNF1, ARID1A Quimiosensibilidad AltaIntermedioBajoAltoBajo Pronóstico MaloIntermedioFavorable Intermedio

6 Quimioterapia adyuvante en enfermedad temprana

7 NCCN Guidelines Version 2.2015 Ovarian Cancer EstadificaciónTratamiento sistémico post-cirugía Riesgo de recaída del 15 al 40% *Determinar factores de riesgo de recurrencia temprana

8 Prognostic factors in early-stage ovarian cancer Germana Tognon, Mario Carnazza, Monica Ragnoli, et al. ecancer 2013, 7:325 1.Estudio retrospectivo (centro italiano) -Derivación de factores de riesgo de recurrencia y supervivencia -N=222, EC I-IIA -Enero 1980 a diciembre 2008 -Tratamiento sistémico: ‣ QT basada en platino QT con taxanos QT sin taxanos

9 Prognostic factors in early-stage ovarian cancer Germana Tognon, Mario Carnazza, Monica Ragnoli, et al. ecancer 2013, 7:325

10 1.Factores de riesgo de recurrencia temprana -Grado de diferenciación 2, 3 -Histología de células claras -Estadio clínico IB, IC, IIA -Lavado peritoneal positivo -Edad > 54 -Adherencias densas -Ruptura capsular Conclusiones Prognostic factors in early-stage ovarian cancer Germana Tognon, Mario Carnazza, Monica Ragnoli, et al. ecancer 2013, 7:325 Supervivencia global Supervivencia libre de enfermedad

11 ¿Cuál es el beneficio de la QT adyuvante en pacientes con enfermedad temprana de bajo riesgo? N Engl J Med 1990; 322: 1021-27 EstudioCaracterísticasTratamientoOS a 5 añosDFS a 5 añosComentarios Young et al. Ensayo clínico aleatorizado N=81 EC IA-IB, G1-2 Qx >> Melfalan (0.2 mg/kg/d, D1- 5; c/4-6 semanas x 12 ciclos VS observación 94% vs 98% (p=0.43) 91% vs 98% (p=0.41) Sin diferencia significativa Swart et al. Ensayo clínico aleatorizado (actualización a 10 años del ICON 1) N=447 IA, G1 y G2, IB o IC, G1 Qx >> CisCA o CBP monodroga (a discreción del médico tratante) VS observación HR 0.96; 95% CI: 0.54 a 1.66, p=NS HR 0.96; 95% CI: 0.50 a 1.38, p=NS Sin diferencia significativa

12 QT (adyuvante) Carboplatino AUC 7, D1 c/4 semanas x 6 ciclos (n=81) QT (adyuvante) Carboplatino AUC 7, D1 c/4 semanas x 6 ciclos (n=81) Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, escandinavo CA epitalieal de ovario: (1) G1 aneuplide, (2) G2-3 (no céulas claras) y (3) células claras N=162 Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, escandinavo CA epitalieal de ovario: (1) G1 aneuplide, (2) G2-3 (no céulas claras) y (3) células claras N=162 R R Objetivo: (1) supervivencia global, (2) evaluar la ploidía del DNA como factor pronóstico Observación (n = 81) Ploidía de DNA Resultados (1)Supervivencia global (2)Supervivencia libre de enfermedad Resultados (1)Supervivencia global (2)Supervivencia libre de enfermedad Cirugía estadificadora (HTA, SOB, omentectomía, lavado peritoneal, Bx de sitios de riesgo) Randomized study on adjuvant chemotherapy in stage I high-risk ovarian cancer with evaluation of DNA-ploidy as prognostic instrument NOCOVA C. Trope, J. Kaern, T. Hogberg, et al. Annals of Oncology 11: 281-288, 2000

13 Supervivencia global & Supervivencia libre de recurrencia Randomized study on adjuvant chemotherapy in stage I high-risk ovarian cancer with evaluation of DNA-ploidy as prognostic instrument NOCOVA C. Trope, J. Kaern, T. Hogberg, et al. Annals of Oncology 11: 281-288, 2000 Mortalidad: HR 0.94 (95% CI 0.37- 2.36, p=0.9) Recurrencia: HR 0.98 (95% CI 0.52-1.83, p=0.9)

14 Análisis multivariado Randomized study on adjuvant chemotherapy in stage I high-risk ovarian cancer with evaluation of DNA-ploidy as prognostic instrument NOCOVA C. Trope, J. Kaern, T. Hogberg, et al. Annals of Oncology 11: 281-288, 2000

15 1.Sin impacto en los desenlaces (supervivencia global y supervivencia libre de recurrencia) 2.La ploidía del DNA es un factor de riesgo independiente en el cáncer epitelial de ovario temprano Conclusiones Randomized study on adjuvant chemotherapy in stage I high-risk ovarian cancer with evaluation of DNA-ploidy as prognostic instrument NOCOVA C. Trope, J. Kaern, T. Hogberg, et al. Annals of Oncology 11: 281-288, 2000

16 Grupo 1 Carboplatino AUC 5, D1 c/4 semanas x 6 ciclos CisCA (Cis 50 mg/m2 / C 500 mg/m2 / A 50 mg/m2) c/3 semanas (n=241) Grupo 1 Carboplatino AUC 5, D1 c/4 semanas x 6 ciclos CisCA (Cis 50 mg/m2 / C 500 mg/m2 / A 50 mg/m2) c/3 semanas (n=241) Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto CA epitalieal de ovario: serosos 32%, mucinoso 23%, endometrioide 23%, células claras 15% N=477 Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto CA epitalieal de ovario: serosos 32%, mucinoso 23%, endometrioide 23%, células claras 15% N=477 R R Objetivo: (1) supervivencia global, (2) tiempo a la recurrencia Grupo 2 Observación (n = 236) Grupo 2 Observación (n = 236) Resultados (1)Supervivencia global (2)Supervivencia libre de enfermedad Resultados (1)Supervivencia global (2)Supervivencia libre de enfermedad Cirugía estadificadora mínima (HTA, SOB, omentectomía) International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1: A Randomized Trial of Adjuvant Chemotherapy in Women With Early-Stage Ovarian Cancer (ICON-1) Nicoletta Colombo, David Guthrie, Stefania Chiari, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:125–32

17 Supervivencia global & Supervivencia libre de enfermedad Mortalidad: HR 0.66 (95% CI 0.45 a 0.97, P=0.03) Recurrencia: HR 0.65 (95% CI 0.46 a 0.91, P=0.01) International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1: A Randomized Trial of Adjuvant Chemotherapy in Women With Early-Stage Ovarian Cancer (ICON-1) Nicoletta Colombo, David Guthrie, Stefania Chiari, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:125–32 OS a 5 años 79% vs 70% DFS a 5 años 73% vs 62%

18 1.Beneficio (estadísticamente significativo) en OS y RFS en pacientes con QT adyuvante 2.Mejoría de los desenlaces clínicos con adyuvancia basada en platino Conclusiones International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1: A Randomized Trial of Adjuvant Chemotherapy in Women With Early-Stage Ovarian Cancer (ICON-1) Nicoletta Colombo, David Guthrie, Stefania Chiari, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:125–32

19 Grupo 1 Carboplatino 350 mg/m2, D1 c/4 semanas x 6 ciclos Cisplatino (combinación) 75 mg/m2, D1 x 6 ciclos (n=241) Grupo 1 Carboplatino 350 mg/m2, D1 c/4 semanas x 6 ciclos Cisplatino (combinación) 75 mg/m2, D1 x 6 ciclos (n=241) Ensayo clínico aleatorizado, fase 3 CA epitalieal de ovario: (FIGO) IA–IB, grado 2–3; estadio IC y IIA, células claras N=448 Ensayo clínico aleatorizado, fase 3 CA epitalieal de ovario: (FIGO) IA–IB, grado 2–3; estadio IC y IIA, células claras N=448 R R Objetivo: (1) supervivencia global, (2) tiempo a la recurrencia Grupo 2 Observación (n = 236) Grupo 2 Observación (n = 236) Resultados (1)Supervivencia global (2)Supervivencia libre de enfermedad Resultados (1)Supervivencia global (2)Supervivencia libre de enfermedad Cirugía estadificadora óptima (HTA, SOB, omentectomía, lavado peritoneal, Bx de sitios de riesgo) Impact of Adjuvant Chemotherapy and Surgical Staging in Early-Stage Ovarian Carcinoma: European Organisation for Research and Treatment of Cancer–Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm Trial (ACTION) J. Baptist Trimbos, Ignace Vergote, Giorgio Bolis, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95: 113–25 * Dos tercios de los pacientes (n=297) no lograron la Qx óptima

20 Supervivencia global & Supervivencia libre de recurrencia Mortalidad: HR 1.45 (95%CI 0.93 a 2.27, P=0.10) Recurrencia: HR 1.59 (95%CI 1.09 a 2.31, P=0.015) Impact of Adjuvant Chemotherapy and Surgical Staging in Early-Stage Ovarian Carcinoma: European Organisation for Research and Treatment of Cancer–Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm Trial (ACTION) J. Baptist Trimbos, Ignace Vergote, Giorgio Bolis, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95: 113–25 OS a 5 años 85% vs 78% RFS a 5 años 76% vs 68%

21 Factores pronósticos Mortalidad: HR 2.17 (95% CI 1.25 a 3.76; P=0.005) Impact of Adjuvant Chemotherapy and Surgical Staging in Early-Stage Ovarian Carcinoma: European Organisation for Research and Treatment of Cancer–Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm Trial (ACTION) J. Baptist Trimbos, Ignace Vergote, Giorgio Bolis, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95: 113–25 Modalidad Qx: 1.óptima (n=151) 2.modificada (n =138) 3.mínima (n=114) 4.inadecuada (n=43)

22 Supervivencia global y libre de recurrencia con Qx óptima Impact of Adjuvant Chemotherapy and Surgical Staging in Early-Stage Ovarian Carcinoma: European Organisation for Research and Treatment of Cancer–Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm Trial (ACTION) J. Baptist Trimbos, Ignace Vergote, Giorgio Bolis, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95: 113–25 Supervivencia global (HR, IC 95%) Valor de p Supervivencia libre de recurrencia (HR, IC 95%) Valor de p Adyuvancia con Qx óptima (n=76) 1.06 (0.51 a 2.23)0.091.17 (0.62 a 2.22)0.6 Observación con Qx óptima (n=75) 2.31 (1.06 a 4.96)0.031.82 (1.02 a 3.24)0.04

23 1.La adyuvancia mejora la supervivencia libre de recurrencia (particularmente en pacientes con Qx subóptima) 2.Factores pronósticos: (1) grado, (2) tipo histológico, (3) cirugía estadificadora óptima Conclusiones Impact of Adjuvant Chemotherapy and Surgical Staging in Early-Stage Ovarian Carcinoma: European Organisation for Research and Treatment of Cancer–Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm Trial (ACTION) J. Baptist Trimbos, Ignace Vergote, Giorgio Bolis, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95: 113–25

24 J Natl Cancer Inst 2003;95:105–12 International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm Trial: Two Parallel Randomized Phase III Trials of Adjuvant Chemotherapy in Patients With Early-Stage Ovarian Carcinoma J. Baptist Trimbos, Mahesh Parmar, Ignace Vergote, et al. 1.ICON-1 (n=477) -CA de ovario EC I-II, Qx estadificadora (estricta) -Adyuvancia VS vigilancia -Objetivo: (1) supervivencia global y (2) supervivencia libre de recurrencia a 5 años ‣ 6 cicos de: combinación CAP o carboplatino monodroga 1.ACTION (n=448) -CA de ovario de alto riesgo, EC Ia-IIa, Qx estadificadora (estricta) -Adyuvancia VS vigilancia ‣ 4 ciclos de: cisplatino o carboplatino monodroga o en combinación -Objetivo: (1) supervivencia global y (2) supervivencia libre de recurrencia a 5 años

25 Mortalidad: HR 0.67 (95% CI 0.50 a 0.90, P=0.008 Recurrencia: HR 0.64 (95% CI 0.50 a 0.82, P=0.001 International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm Trial: Two Parallel Randomized Phase III Trials of Adjuvant Chemotherapy in Patients With Early-Stage Ovarian Carcinoma J. Baptist Trimbos, Mahesh Parmar, Ignace Vergote, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:105–12 OS a 5 años 82% vs 74% (diferencia 8%) RFS a 5 años 76% vs 65% (diferencia 11%)

26 1.En pacientes con factores de alto riesgo: -La adyuvancia aumenta la supervivencia global -La adyuvancia aumenta el periodo libre de recurrencia -Beneficio absoluto del 8% Conclusiones International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm Trial: Two Parallel Randomized Phase III Trials of Adjuvant Chemotherapy in Patients With Early-Stage Ovarian Carcinoma J. Baptist Trimbos, Mahesh Parmar, Ignace Vergote, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:105–12

27 Cochrane Database Syst Rev. ; 3: CD004706 Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer Brett A Winter-Roach, Henry C Kitchener, Theresa A Lawrie 1.Meta-análisis -Evaluar el beneficio de la adyuvancia en pacientes con cáncer de ovario temprano (EC I) -Evaluar factores pronósticos: (1) tipo histológico, (2) Qx óptima 2.Estudios -Número de estudios: 5 ensayos clínicos (N=1,277) -Mediana de seguimiento: 5 años ‣ Diferencias en los esquemas de QT cisplatino (monodroga), platino/taxano, melfalan, cisplatino/ciclofosfamida ‣ Diferencias en la “calidad” de la cirugía realizada ‣ Diferencias en los grados histológicos

28 Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer Brett A Winter-Roach, Henry C Kitchener, Theresa A Lawrie Cochrane Database Syst Rev. ; 3: CD004706 QT vs observación (OS a 5 años) QT vs observación (PFS a 5 años)

29 Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer Brett A Winter-Roach, Henry C Kitchener, Theresa A Lawrie Cochrane Database Syst Rev. ; 3: CD004706 QT vs observación / Qx óptima (OS a 5 años)

30 1.Enfermedad en estadio IA/IB, con cirugía óptima, grado 1 y 2 pueden manejarse sin adyuvancia. 2.Enfermedad en estadio IA/IB, grado 3, se beneficia de adyuvancia. 3.Tipos histológicos no-serosos (mucinoso y células claras) deben ser manejados con adyuvancia. Conclusiones Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer Brett A Winter-Roach, Henry C Kitchener, Theresa A Lawrie Cochrane Database Syst Rev. ; 3: CD004706

31 Grupo 1 Carboplatino AUC 7.5, D1 c/3 S x 3 ciclos Paclitaxel 175 mg/m2, D1 c/3 S x 3 ciclos (n=213) Grupo 1 Carboplatino AUC 7.5, D1 c/3 S x 3 ciclos Paclitaxel 175 mg/m2, D1 c/3 S x 3 ciclos (n=213) Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario: IA grado 3 (o células claras), IB grado 3 (o células claras), IC, o EC II N=427 Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario: IA grado 3 (o células claras), IB grado 3 (o células claras), IC, o EC II N=427 R R Objetivo: (1) tasa de recurrencia Grupo 2 Carboplatino AUC 7.5, D1 c/3 S x 6 ciclos Paclitaxel 175 mg/m2, D1 c/3 S x 6 ciclos (n=214) Grupo 2 Carboplatino AUC 7.5, D1 c/3 S x 6 ciclos Paclitaxel 175 mg/m2, D1 c/3 S x 6 ciclos (n=214) Resultados (1)Supervivencia global (2)Supervivencia libre de enfermedad Resultados (1)Supervivencia global (2)Supervivencia libre de enfermedad Cirugía estadificadora óptima (HTA, SOB, omentectomía, lavado peritoneal, Bx de sitios de riesgo) Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study Jeffrey Bell, Mark F. Brady, Robert C. Young, et al. Gynecologic Oncology 102 (2006) 432–439

32 Supervivencia global & Supervivencia libre de recurrencia Mortalidad: RR 1.02 (95% CI 0.662–1.57, p=0.94) Recurrencia: RR 0.761 (95% CI 0.512–1.13, p=0.18) Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study Jeffrey Bell, Mark F. Brady, Robert C. Young, et al. Gynecologic Oncology 102 (2006) 432–439 OS a 5 años 81% vs 83% RFS a 5 años 25.4% vs 20.1%

33 *2 muertes atribuibles a toxicidad por tratamiento Toxicidad: 1.Neurotoxicidad 2.Neutropenia 3.Anemia Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study Jeffrey Bell, Mark F. Brady, Robert C. Young, et al. Gynecologic Oncology 102 (2006) 432–439

34 Probabilidad de recurrencia según estadio y calidad de la Qx Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study Jeffrey Bell, Mark F. Brady, Robert C. Young, et al. Gynecologic Oncology 102 (2006) 432–439

35 1.Tres ciclos de QT adyuvante en enfermedad temprana de alto riesgo son igualmente efectivos que 6 ciclos, pero con menor toxicidad. Conclusiones Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study Jeffrey Bell, Mark F. Brady, Robert C. Young, et al. Gynecologic Oncology 102 (2006) 432–439

36 Quimioterapia adyuvante en enfermedad avanzada

37 NCCN Guidelines Version 2.2015 Ovarian Cancer EstadificaciónTratamiento primario Adyuvancia primaria

38 NCCN Guidelines Version 2.2015 Ovarian Cancer Opciones de tratamiento adyuvante

39 Cisplatino/Ciclofosfamida VS Cisplatino/Paclitaxel N Eng J Med 1996;334:1-6 // J Natl Cancer Inst 2000;92:699-708 ESTUDIOCRITERIOSBRAZOSORRSLE(Meses)SG(Meses)COMENTARIOS GOG–111 Ensayo clínico, fase III EC: III y IV con citorreducción subóptimaN=410 Cisplatino 75 mg/m2 x 6C Ciclofosfamida 750 mg/m2 x 6C 60%1324 Toxicidad G3-4 (CDDP/TXL) - Neutropenia febril - Neuropatía - Alopecia HR recaída: 0.7 (IC 95% 0.5 - 0.8; P=0.001) HR muerte: 0.6 IC 95% 0.5 -0.8; P=0.001) Cisplatino Cisplatino 75 mg/m2 x 6C Paclitaxel 135 mg/m2 x 6C 73% (p=0.01)18 (p<0.001) 38 (p<0.001) OV–10 Ensayo clínico, fase III EC: EC: IIB, IIC, III y IV con citorreducción óptima y subóptimaN=680 Cisplatino 75 mg/m2 x 6C Ciclofosfamida 750 mg/m2 x 6C 45%11.525.8 HR progresión: 0.74 (IC 95%, 0.63–0.88) HR muerte: 0.73 (IC 95%, 0.60–0.89) Cisplatino Cisplatino 75 mg/m2 x 6C Paclitaxel 175 mg/m2 x 6-9C 58% (p=0.01)15.5 (p=0.005)35.6 (p=0.016)

40 Mortalidad: RR 0.6; 95% IC, 0.5 a 0.8; P=0.001 Mortalidad: HR 0.73; 95% IC 0.60– 0.89; P=0-001 Supervivencia global N Eng J Med 1996;334:1-6 // J Natl Cancer Inst 2000;92:699-708 OS: 38 meses vs 24 meses OS: 35.6 meses vs 25.8 meses

41 Lancet 1998;352:1571-76 // J Clin Oncol 2000;18:106-115 Monoquimioterapia VS Poliquimioterapia ICON-2 Ensayo clínico, fase III EC: I, II, III y IV, con residual > 1 cmN=1,526 Ciclofosfamida 500 mg/m2 Adriamicina 50 mg/m2 Cisplatino 50 mg/m2 x 6C, (n=766) -1733 CisCA (mayor toxicidad) - Alopecia (70% vs 4%) - Leucopenia (36%vs 10%) - Náuseas/vómito (20 % vs 9 %) Carboplatino Trombocitopenia - Trombocitopenia (6 % vs 16 %) Carboplatino AUC 5 x 6C (n=769) - 15.5NS 33NS GOG-132 Ensayo clínico, fase III EC: III y IV, con citorreducción subóptimaN=648 Cisplatino Cisplatino 75 mg/m2 Paclitaxel 135mg/m2 x 6C (n=201) 67%14.126.3 CDDP / TXL H HR recaída: 1.41 (IC 95 % 1.15-1.73, P=0.001) Paclitaxel (toxicidad) - Neutropenia, fiebre, alopecia (p=0.001) Cisplatino (toxicidad): - Anemia, trombocitopenia - Diarrea (33 vs 18%) - LRA (15 vs 3%) Cisplatino 100mg/m2 x 6C (n=200) 67%16.430.2 NS Paclitaxel 200mg/m2 x 6C (n=213) 42%10.825.9

42 1.Cisplatino solo o en combinación con paclitaxel logra tasas de respuesta y PFS mejores VS paclitaxel solo. 2.La combinación tiene un perfil de toxicidad más favorable. Conclusiones Gynecologic Oncology 102 (2006) 432–439

43 J Clin Oncol 2000;18:3092 // J Clin Oncol 2003;21:3194-3200 // J Natl Cancer Inst 2003;95:1320-30 Cisplatino/Paclitaxel VS Carboplatino/Paclitaxel Neijt et al. Ensayo clínico, fase III EC: II, III y IV (n=208) Cisplatino 75 mg/m2 Paclitaxel 175 mg/m2 75/175 mg/m2 3016 CDDP/TXL (toxicidad) - Náuseas/Vómitos/Neuropatía CBP/TXL (toxicidad) - Neutropenia/Trombocitopenia Carboplatino AUC 5 Paclitaxel 175mg/m2 3216 GOG 158 Ensayo clínico, fase II EC: III, Qx óptima (n=792) Cisplatino Cisplatino 75 mg/m2 Paclitaxel 135 mg/m2 48.79.4 CDDP/TXL (toxicidad) - Diarrea, LRA, Leucopenia RR progresión: 0.88 (95% CI, 0.75-1.03) RR muerte: 0.84 (95% CI, 0.70- 1.02) Carboplatino AUC 7.5 Paclitaxel 175 mg/m2 57.420.7 AGO- OVAR3 Ensayo clínico, fase III EC: IIB-IV (n=783) Cisplatino 75 mg/m2 Paclitaxel 185 mg/m2 44.119.1 Sin diferencia en ORR CBP/TX: mielotoxicidad, neuropatía CDDP/TXL: N/V, nefrotoxicidad Carboplatino AUC 6 Paclitaxel 185 mg/m2 43.3 NS 17.2 NS

44 Grupo 1 Carboplatino AUC 6, D1 q3 sem x 6 ciclos Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3 sem x 6 ciclos (n=710) Grupo 1 Carboplatino AUC 6, D1 q3 sem x 6 ciclos Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3 sem x 6 ciclos (n=710) Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario: I-IV, Qx subótpima permitido, diferenciación pobre (55%), moderada (34%), seroso (54%), c. claras (6%) N=2,074 Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario: I-IV, Qx subótpima permitido, diferenciación pobre (55%), moderada (34%), seroso (54%), c. claras (6%) N=2,074 R R Grupo 2 CisCA (Cis 50 mg/m2 / C 500 mg/m2 / A 50 mg/m2) q3 sem x 6 ciclos (n=421) Grupo 2 CisCA (Cis 50 mg/m2 / C 500 mg/m2 / A 50 mg/m2) q3 sem x 6 ciclos (n=421) Resultados (1)Supervivencia global (2)Supervivencia libre de enfermedad Resultados (1)Supervivencia global (2)Supervivencia libre de enfermedad Cirugía estadificadora mínima (HTA, SOB, Bx de sitios de riesgo) Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial P Harper, N Colombo, et al. Lancet 2002; 360: 505–15 Grupo 3 Carboplatino AUC 6, D1 q3 sem x 6 ciclos (n=943) Grupo 3 Carboplatino AUC 6, D1 q3 sem x 6 ciclos (n=943)

45 Supervivencia global & Supervivencia libre de progresión Mortalidad: HR 0·94 (0·83–1·05, p=0·74) Progresión: HR 0·93 (IV 95 % 0·84–1·03; p=0·16) Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial P Harper, N Colombo, et al. Lancet 2002; 360: 505–15 OS: diferencia de 0.7 meses (35.4 vs 36.1meses) OS: diferencia de 1.2 meses (16.1 vs 17.3 meses)

46 Toxicidad Análisis de subgrupos (OS y PFS): 1.edad 2.estadio FIGO 3.enfermedad residual 4.tipo histológico 5.diferenciación Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial P Harper, N Colombo, et al. Lancet 2002; 360: 505–15

47 1.CBP/TXL vs CisCA vs CBP (monodroga) no son diferentes con respecto a OS y PFS 2.CBP monodroga menos tóxico 3.La combinación con TXL más neurotóxico Conclusiones Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial P Harper, N Colombo, et al. Lancet 2002; 360: 505–15

48 J Clin Oncol 2006 24:1127-1135 // J Clin Oncol 2009: 27:1419-1425 AGO-OVAR/GINECO & GOG182-ICON5: diferentes combinaciones de QT AGO- OVAR/GI NECO Ensayo clínico, fase III EC: IIB–IV, Qx óptima (G1) / subóptima (G2) N=1,282 Carboplatino Carboplatino AUC 5 Paclitaxel 175mg/m2 x 6C (n=635) 60.1%18.441 Sin diferencia en ORR, OS y PFS, discreta mejoría de QoL (TEC) Toxicidad TEC vs TC - TEC: Anemia, Trombocitopenia, Leucopenia, Neutropenia febril Neutropenia, Neuropatía, Mucositis - TC: Neutropenia, Neuropatía, Mucositis Carboplatino Carboplatino AUC 5 Paclitaxel 175mg/m2 Epirrubicina 60 mg/m2 x 6C (n=647) 60%17.945.8 GOG182- ICON5 (GCIG) Ensayo clínico, fase III EC: III y IV, Qx óptima / subóptimaN=4,312 Carboplatino Carboplatino AUC 6 Paclitaxel 175mg/m2 x 8C (n=864) Sin diferencia en OS y PFS Toxicidad - Triplete: Mielotoxicidad - TC: Neuropatía - GMZ: Transaminasemia Subgrupos: p=NS 1.Edad 2.Estadio 3.Tipo histológico 4.Grado histológico 5.Residual en Qx TC + Gemcitabina 800 mg/m2, D1 y D8 x 8C (n=864) TC + DoxoL 30 mg/m2, D1 (C1, 3, 5 y 7) x 8C (n=862) Carboplatino Carboplatino AUC 6 Topotecán 1.25 mg/m2/D, D1-3 x 4C >> TC x 4C (n=861) Carboplatino Carboplatino AUC 6 Gemcitabina 1000 mg/m2, D1 y D8 x 4C >> TC x 4C (n=861)

49 J Clin Oncol 2009: 27:1419-1425 GOG182-ICON5: Supervivencia global y libre de progresión PFS según residual Qx: 13 meses (>1 cm) 16 meses (<1 cm) 29 meses (sin residual) OS según residual Qx: 33 meses (>1 cm) 40 meses (<1 cm) 68 meses (sin residual)

50 1.Ninguna ventaja, pero más toxicidad al añadir epirubicina al doblete CBP / paclitaxel. 2.No inferioridad para CBP más paclitaxel frente dobletes con CBP / gemcitabina o topotecán; o, tripletes con la adición de gemcitabina o doxorrubicina liposomal pegilada. Conclusiones

51 Grupo 1 Carboplatino AUC 5, D1 q3 sem x 6 ciclos Docetaxel 75 mg/m2, D1 q3 sem x 6 ciclos (n=539) Grupo 1 Carboplatino AUC 5, D1 q3 sem x 6 ciclos Docetaxel 75 mg/m2, D1 q3 sem x 6 ciclos (n=539) Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario: EC IC-IV, Qx subótpima permitido, ECOG 1-2 N=1,077 Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario: EC IC-IV, Qx subótpima permitido, ECOG 1-2 N=1,077 R R Cirugía estadificadora primaria (HTA, SOB, Bx de sitios de riesgo) Phase III Randomized Trial of Docetaxel–Carboplatin Versus Paclitaxel–Carboplatin as First- line Chemotherapy for Ovarian Carcinoma SCOTROC Paul A. Vasey, Gordon C. Jayson, Alan Gordon, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1682–91 Grupo 2 Carboplatino AUC 5, D1 q3 sem x 6 ciclos Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3 sem x 6 ciclos (n=538) Grupo 2 Carboplatino AUC 5, D1 q3 sem x 6 ciclos Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3 sem x 6 ciclos (n=538) Objetivos (1)Eficacia (2)Tolerabilidad (3)QoL Objetivos (1)Eficacia (2)Tolerabilidad (3)QoL Inicio de QT a 6 semanas de la Qx * Qx de intervalo después de 3-4 ciclos de QT * En caso de Qx de intervalo se continuaba 3-4 ciclos de QT post Qx

52 Supervivencia global & Supervivencia libre de progresión Progresión: HR 1.13, 95% CI 0.92- 1.39; p=0.2) Mortalidad: HR 0.97 (95% CI 0.83- 1.13; p=0.7) Phase III Randomized Trial of Docetaxel–Carboplatin Versus Paclitaxel–Carboplatin as First- line Chemotherapy for Ovarian Carcinoma SCOTROC Paul A. Vasey, Gordon C. Jayson, Alan Gordon, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1682–91 PFS 2 años 64% vs 68% OS: 15 vs 14.8 meses

53 Toxicidad & Respuesta Análisis de subgrupos (OS y PFS): 1.edad 2.estadio FIGO 3.enfermedad residual 4.tipo histológico 5.diferenciación Phase III Randomized Trial of Docetaxel–Carboplatin Versus Paclitaxel–Carboplatin as First- line Chemotherapy for Ovarian Carcinoma SCOTROC Paul A. Vasey, Gordon C. Jayson, Alan Gordon, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1682–91

54 1.No inferioridad para CBP más paclitaxel frente carboplatino más docetaxel (OS y PFS) 2.Mayor toxicidad al añadir docetaxel, particularmente mielotoxicidad con neutropenia febril (11% vs 2%) 3.Sin diferencia en tasa de respuesta global Conclusiones

55 Grupo 1 Carboplatino AUC 6, D1 q3 sem x 6 ciclos Paclitaxel 180 mg/m2, D1 q3 sem x 6 ciclos (n=320) Grupo 1 Carboplatino AUC 6, D1 q3 sem x 6 ciclos Paclitaxel 180 mg/m2, D1 q3 sem x 6 ciclos (n=320) Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario: EC II-IV N=637 Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario: EC II-IV N=637 R R Cirugía primaria Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomised, controlled, open-label trial Noriyuki Katsumata, Makoto Yasuda, Seiji Isonishi, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 1020–26 Grupo 2 Carboplatino AUC 6, D1 q3 sem x 6 ciclos Paclitaxel 80 mg/m2, D1, D8 y D15 x 6 ciclos (n=317) Grupo 2 Carboplatino AUC 6, D1 q3 sem x 6 ciclos Paclitaxel 80 mg/m2, D1, D8 y D15 x 6 ciclos (n=317) Objetivos (1)PFS (2)OS (3)Toxicidada (4)Respuesta Objetivos (1)PFS (2)OS (3)Toxicidada (4)Respuesta

56 Supervivencia global & Supervivencia libre de progresión Progresión: HR 0·76, 95% CI 0·62–0·91; p=0·0037 Muerte: HR 0·79, 95% CI 0·63–0·99; p=0·039 Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomised, controlled, open-label trial Noriyuki Katsumata, Makoto Yasuda, Seiji Isonishi, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 1020–26 PFS: 28.2 vs 17.5 meses OS 5 años 58.7% vs 51.1%

57 1.El esquema con dosis densas ofrece beneficio significativo en PFS y OS en pacientes con CA de ovario avanzado Conclusiones

58 Grupo 1 Carboplatino AUC 6, D1 q3 sem x 6 ciclos Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3 sem x 6 ciclos (n=404) Grupo 1 Carboplatino AUC 6, D1 q3 sem x 6 ciclos Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3 sem x 6 ciclos (n=404) Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario: EC IC-IV N=810 Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario: EC IC-IV N=810 R R Cirugía primaria Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial Sandro Pignata, Giovanni Scambia, Dionyssios Katsaros, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 396–405 Grupo 2 Carboplatino AUC 2, D1 q3 sem x 6 ciclos Paclitaxel 60 mg/m2, D1, D8 y D15 x 6 ciclos (n=406) Grupo 2 Carboplatino AUC 2, D1 q3 sem x 6 ciclos Paclitaxel 60 mg/m2, D1, D8 y D15 x 6 ciclos (n=406) Objetivos (1)PFS (2)OS (3)Toxicidada (4)Respuesta Objetivos (1)PFS (2)OS (3)Toxicidada (4)Respuesta

59 Supervivencia global & Supervivencia libre de progresión Progresión: HR 0·96, 95% CI 0·80–1·16; p=0·66 Muerte: HR 1·20, 95% CI 0·90–1·61; p=0·22 Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial Sandro Pignata, Giovanni Scambia, Dionyssios Katsaros, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 396–405 PFS: 17.3 vs 18.3 meses OS 2 años 78.9% vs 77.3%

60 Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial Sandro Pignata, Giovanni Scambia, Dionyssios Katsaros, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 396–405

61 1.El esquema con dosis densas no tiene beneficio en PFS ni en OS 2.Se asoció con un mejor perfil de toxicidad 3.Se asoció con mejor calidad de vida Conclusiones

62 Terapias de mantenimiento

63 NCCN Guidelines Version 2.2015 Ovarian Cancer Tratamiento post-primario EC II, III, IV Adyuvancia secundaria (mantenimiento)

64 Mantenimiento con taxanos (1) Mantenimiento con taxanos

65 Terapia de mantenimiento: primeros reportes Gershenson et al QT de mantenimiento después de Qx de intervalo en CA de ovario avanzado Mejor SLP después de 12 ciclos de QT (CDDP) vs 6 ciclos en el grupo control Sin diferencia en SG Eltabbakh et al QT prolongada (platino 6C) > QT mantenimiento (platino 6M) Mejor SLE para el grupo experimental VS control Sin diferencia en SG Amikura et al Qx > Adyuvancia > QT intermitente cada 3-4 meses x 2 años (platino) VS control histórico En pacientes con respuesta completa a la adyuvancia mejoraron la OSGS Aumento del riesgo de leucemias von Gruenigen et al Qx > Adyuvancia > TXL mensual hasta la progresión o toxicidad Mejoró SLP y SG después de 67 ciclos de TXL mensual

66 Grupo 1 Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 12C (n=134) Grupo 1 Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 12C (n=134) Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario EC III y IV, con respuesta completa después de Qx y adyuvancia con CBP/TXL N=277 Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario EC III y IV, con respuesta completa después de Qx y adyuvancia con CBP/TXL N=277 R R PHASE 3 RANDOMIZED TRIAL OF 12 VERSUS 3 MONTHS OF MAINTENANCE PACLITAXEL IN PATIENTS WITH ADVANCED OVARIAN CANCER AFTER COMPLETE RESPONSE TO PLATINUM AND PACLITAXEL-BASED CHEMOTHERAPY: A SOUTHWEST ONCOLOGY GROUP AND GYNECOLOGIC ONCOLOGY GROUP TRIAL – GOG 178 Sergio Pecorelli, Giuseppe Favalli, Angiolo Gadducci, et al. J Clin Oncol 21:2460-2465 Grupo 2 Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 3C (n=128) Grupo 2 Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 3C (n=128) Objetivos (1)PFS (2)OS (3)Toxicidad Objetivos (1)PFS (2)OS (3)Toxicidad

67 Supervivencia libre de progresión Progresión: PFS 21 meses no-mantenimiento VS 28 meses mantenimiento, p=0.0023 PHASE 3 RANDOMIZED TRIAL OF 12 VERSUS 3 MONTHS OF MAINTENANCE PACLITAXEL IN PATIENTS WITH ADVANCED OVARIAN CANCER AFTER COMPLETE RESPONSE TO PLATINUM AND PACLITAXEL-BASED CHEMOTHERAPY: A SOUTHWEST ONCOLOGY GROUP AND GYNECOLOGIC ONCOLOGY GROUP TRIAL – GOG 178 Sergio Pecorelli, Giuseppe Favalli, Angiolo Gadducci, et al. J Clin Oncol 21:2460-2465

68 Toxicidad PHASE 3 RANDOMIZED TRIAL OF 12 VERSUS 3 MONTHS OF MAINTENANCE PACLITAXEL IN PATIENTS WITH ADVANCED OVARIAN CANCER AFTER COMPLETE RESPONSE TO PLATINUM AND PACLITAXEL-BASED CHEMOTHERAPY: A SOUTHWEST ONCOLOGY GROUP AND GYNECOLOGIC ONCOLOGY GROUP TRIAL – GOG 178 Sergio Pecorelli, Giuseppe Favalli, Angiolo Gadducci, et al. J Clin Oncol 21:2460-2465

69 1.Beneficio significativo en SLP a favor del grupo con mantenimiento por 12C 2.Mayor toxicidad en el grupo de mantenimiento por 12C 3.Categoría 3 por alta toxicidad y beneficio únicamente en PFS Conclusiones

70 Grupo 1 Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 6C (n=101) Grupo 1 Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 6C (n=101) Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario con respuesta completa (clínica/patológica) después de Qx primeria > Adyuvancia con platino/TXL x 6C N=200 Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario con respuesta completa (clínica/patológica) después de Qx primeria > Adyuvancia con platino/TXL x 6C N=200 R R Phase III Trial of Observation Versus Six Courses of Paclitaxel in Patients With Advanced Epithelial Ovarian Cancer in Complete Response After Six Courses of Paclitaxel/Platinum- Based Chemotherapy: Final Results of the After-6 Protocol 1 Sergio Pecorelli, Giuseppe Favalli, Angiolo Gadducci, et al. J Clin Oncol 27:4642-4648 Grupo 2 Observación USG pélvico, CA125 q3meses (n=99) Grupo 2 Observación USG pélvico, CA125 q3meses (n=99) Objetivos (1)PFS (2)OS (3)Toxicidad Objetivos (1)PFS (2)OS (3)Toxicidad

71 Supervivencia global & Supervivencia libre de progresión Mortalidad: OS a 2 años 90% observación VS 87% mantenimiento, p=NS Progresión: PFS a 2 años 54% observación VS 59% mantenimiento, p=NS Phase III Trial of Observation Versus Six Courses of Paclitaxel in Patients With Advanced Epithelial Ovarian Cancer in Complete Response After Six Courses of Paclitaxel/Platinum- Based Chemotherapy: Final Results of the After-6 Protocol 1 Sergio Pecorelli, Giuseppe Favalli, Angiolo Gadducci, et al. J Clin Oncol 27:4642-4648

72 1.Estudio no cumplió con los objetivos establecidos 2.Sin beneficio en OS y PFS 3.Factores de riesgo de progresión: (1) estadio FIGO y (2) residual en la cirugía inicial Conclusiones

73 Mantenimiento con Bevacizumab (2) Mantenimiento con Bevacizumab

74 Grupo 1 Carboplatino AUC 5-6, D1 q3sem x 6C Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 6C Bevacizumab 7.5 mg/kg, D1 q3sem x 6C (n=764) Grupo 1 Carboplatino AUC 5-6, D1 q3sem x 6C Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 6C Bevacizumab 7.5 mg/kg, D1 q3sem x 6C (n=764) Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario con Qx primaria + adyuvancia de primera línea: EC I-IIA de alto riesgo, IIB-IV N=1,528 Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario con Qx primaria + adyuvancia de primera línea: EC I-IIA de alto riesgo, IIB-IV N=1,528 R R A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer - ICON 7 Timothy J. Perren, Ann Marie Swart, Jacobus Pfisterer, et al. N Engl J Med 2011;365:2484-96 Grupo 2 Carboplatino AUC 5-6, D1 q3sem x 6C Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 6C (n=764) Grupo 2 Carboplatino AUC 5-6, D1 q3sem x 6C Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 6C (n=764) Objetivos (1)PFS (2)OS (3)Toxicidad (4)QoL Objetivos (1)PFS (2)OS (3)Toxicidad (4)QoL Mantenimiento Bevacizumab 7.5 mg/kg, D1 q3sem x 12C o Toxicidad o Progresión (n=764) Mantenimiento Bevacizumab 7.5 mg/kg, D1 q3sem x 12C o Toxicidad o Progresión (n=764)

75 Supervivencia global & Supervivencia libre de progresión Mortalidad: 0.64; 95% CI, 0.48 to 0.85; P=0.002 Progresión: HR 0.73; 95% CI, 0.60 to 0.93; P = 0.002 A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer - ICON 7 Timothy J. Perren, Ann Marie Swart, Jacobus Pfisterer, et al. N Engl J Med 2011;365:2484-96 PFS: 14.5 vs 18.2 meses OS: 28.8 vs 36.6 meses

76 Repuestas & Toxicidad A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer - ICON 7 Timothy J. Perren, Ann Marie Swart, Jacobus Pfisterer, et al. N Engl J Med 2011;365:2484-96 Completa / Parcial (global) 67%48% Diferencia 11%- 1.Toxicidada G3-4 -Hipertensión -Proteinuria -Eventos tromboembólicos -Cicatrización de heridas

77 1.Agregar Bevacizumab al tratamiento estándar de QT aumenta la PFS, la OS y las tasas de respuesta de manera significativa 2.Mayor toxicidad (manejable) 3.Recomendado en pacientes quienes hayan recibido Bevacizumab en la adyuvancia Conclusiones

78 Grupo 1 Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 6C Carboplatino AUC 6 x 1-6C Grupo 1 Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 6C Carboplatino AUC 6 x 1-6C Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario sin tratamiento previo y Qx máxima; EC III (residual macroscópico) y EC IV N=1,873 Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario sin tratamiento previo y Qx máxima; EC III (residual macroscópico) y EC IV N=1,873 R R Phase III trial of bevacizumab (BEV) in the primary treatment of advanced epithelial ovarian cancer (EOC), primary peritoneal cancer (PPC), or fallopian tube cancer (FTC): A Gynecologic Oncology Group study (GOG 218) Burger, M. F. Brady, M. A. Bookman, et al. J Clin Oncol Vol 28, No 18_suppl (June 20 Supplement), 2010 Grupo 3 Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 6C Carboplatino AUC 6 x 1-6C Grupo 3 Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 6C Carboplatino AUC 6 x 1-6C Objetivos (1)PFS (2)Toxicidad Objetivos (1)PFS (2)Toxicidad Grupo 2 Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 6C Carboplatino AUC 6 x 1-6C Grupo 2 Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 6C Carboplatino AUC 6 x 1-6C Mantenimiento R1 Placebo 2-22C Mantenimiento R1 Placebo 2-22C Mantenimiento R2 BEV 15 mg/kg x 2-5C > Placebo x 7-22C Mantenimiento R2 BEV 15 mg/kg x 2-5C > Placebo x 7-22C Mantenimiento R3 BEV 15 mg/kg x 2- 22C Mantenimiento R3 BEV 15 mg/kg x 2- 22C

79 Resultados & Conclusiones Supervivencia libre de progresión (HR)* - HR 0.908 (95% CI: 0.795 – 1.04, p=0.16) HR 0.717 (95% CI: 0.625 – 0.824, p<0.0001) Hipertensión G3-4 1.6%5.4%10% Perforación / Hemorragia / Fístula G3-4 0.8%2.6%2.3% Phase III trial of bevacizumab (BEV) in the primary treatment of advanced epithelial ovarian cancer (EOC), primary peritoneal cancer (PPC), or fallopian tube cancer (FTC): A Gynecologic Oncology Group study (GOG 218) Burger, M. F. Brady, M. A. Bookman, et al. J Clin Oncol Vol 28, No 18_suppl (June 20 Supplement), 2010 * Comparación con el grupo 1 Distribución homogénea 1.EC III con Qx óptima (34%) 2.EC III con Qx subóptima (40%) 3.EC IV (26%) Supervivencia libre de progresión 14.1 vs 10.3 meses, P <.001 Supervivencia libre de progresión 14.1 vs 10.3 meses, P <.001

80 1.Bevacizumab + QT concomitante seguido de mantenimiento con BEV, prolonga la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer epitelial de ovario como primera línea de tratamiento. Conclusiones

81 Mantenimiento con Pazopanib (3) Mantenimiento con Pazopanib

82 Grupo 1 Pazopanib 800 mg VO qd x hasta 24 meses Grupo 1 Pazopanib 800 mg VO qd x hasta 24 meses Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario: EC II-IV, sin progresión a la primera línea de QT después de 5C de tratamiento N=940 Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario: EC II-IV, sin progresión a la primera línea de QT después de 5C de tratamiento N=940 R R Incorporation of Pazopanib in Maintenance Therapy of Ovarian Cancer Andreas du Bois, Anne Floquet, Jae-Weon Kim, et al. JCO September 15, 2014 Grupo 2 Placebo Grupo 2 Placebo Objetivos (1)PFS (2)OS (3)Toxicidad (4)QoL Objetivos (1)PFS (2)OS (3)Toxicidad (4)QoL

83 Resultados y Conclusiones JCO September 15, 2014 Supervivencia libre de progresión 17.9 meses12.3 meses0.002 Descontinuación x efecto adverso 33.3%5.6%- 1.Toxicidada G3-4 -Hipertensión(30%) -Neutropenia (10%) -Transaminasemia (9%) -Diarrea (8%)

84 Quimioterapia de inducción

85 NCCN Guidelines Version 2.2015 Ovarian Cancer Quimioterapia de inducción

86 QT de inducción ESTUDIOCRITERIOSTRATAMIENTOORR(%)PFS(Meses)OS(Meses)COMENTARIOS Van der Burg et al. EORTC 1987 – 1993  FIGO IIB - IV  Residual > 1 cm  Cx primaria - 6 sem previas  Aleatorización después de 3 ciclos N = 319 Qx primaria - CDDP/CFA x 6C 701320 Beneficio en todos los subgrupos Citorreducción:  < 1 cm pre-intervalo: 41.6 m  < 1 cm post-intervalo: 26.6 m  Subóptima: 19.4 m  Sin cirugía: 20 m CDDP/CFA x 3C + Qx intervalo + CDDP/CFA x 3C 8418p=0.0126p=0.01 Rose et al. GOG 1994 - 2001 ‣ FIGO III/IV ‣ Serosopapilar: 76 % ‣ Residual ‣ 2 – 5 cm: 43 % ‣ > 5 cm: 44 % N = 424 Qx primaria - CDDP+ TXL x 6C -10.733.7 Toxicidad Similar CDDP/TXL x 3C + Qx intervalo + CDDP/TXL CDDP/TXL x 3C - 10.5 NS 33.9 NS N Engl J Med 1995;332:629-34 // N Engl J Med 2004;351:2489-97

87 Adyuvancia Carboplatino AUC 5-6, D1 q3sem x 6C Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 6C Adyuvancia Carboplatino AUC 5-6, D1 q3sem x 6C Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 6C Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario: EC IIIC y IV de alto riesgo N=670 Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovario: EC IIIC y IV de alto riesgo N=670 R R Neoadjuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer - EORTC-55971 Ignace Vergote, Claes G. Tropé, Frédéric Amant, et al. N Engl J Med 2010;363:943-53 Adyuvancia Carboplatino AUC 5-6, D1 q3sem x 3C Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 3C Adyuvancia Carboplatino AUC 5-6, D1 q3sem x 3C Paclitaxel 175 mg/m2, D1 q3sem x 3C Objetivos (1)PFS (2)OS (3)Toxicidad (4)QoL Objetivos (1)PFS (2)OS (3)Toxicidad (4)QoL Grupo 1 Cirugía citorreductora primaria (n=336) Grupo 1 Cirugía citorreductora primaria (n=336) Grupo 2 QT de inducción CBP/TXL x 3C (n=334) Grupo 2 QT de inducción CBP/TXL x 3C (n=334) Qirugía de intervalo En caso de respuesta o enfermedad estable

88 Supervivencia global (intensión a tratar) Mortalidad: HR 0.98, 90% CI, 0.84 - 1.13; P = 0.1 Neoadjuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer - EORTC-55971 Ignace Vergote, Claes G. Tropé, Frédéric Amant, et al. N Engl J Med 2010;363:943-53 OS: 29 vs 30 meses

89 Análisis multivariado pronóstico para OS Ausencia de residual post-Qx P<0.001 EC IIIC P = 0.001 Tamaño tumoral < 5cm P = 0.001 Histología endometrioide P = 0.005 acientes jóvenes Pacientes jóvenes P = 0.005 Neoadjuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer - EORTC-55971 Ignace Vergote, Claes G. Tropé, Frédéric Amant, et al. N Engl J Med 2010;363:943-53 Morbi-mortalidad perioperatoria fue mayor en el grupo de Qx primaria -7.4% hemorragia masiva y 2.5% muertes VS 4.1% hemorragia masiva y 0.7% muertes

90 1.Sin diferencia significativa en supervivencia global entre Qx primaria VS inducción 2.Mayor morbilidad en pacientes con Qx primaria 3.QT inducción es una opción en pacientes no candidatos a Qx citorreductora Conclusiones

91 Quimioterapia en enfermedad recurrente sensible a platino

92 NCCN Guidelines Version 2.2015 Ovarian Cancer Tratamiento en la primera recurrencia

93 Definición operacional J Clin Oncol 22:3120-3125 DefiniciónRespuesta Sensible a platino Respuesta inicial a QT con platino; sin recaída en al menos 6 meses de haber finalizado el régimen previo 60-70% Resistente a platino Sin respuesta inicial a platino, o con respuesta inicial pero con recurrencia dentro de los primeros 6 meses de haber finalizado el régimen previo 20-30% Refractario a platino Sin respuesta o con progresión durante el tratamiento inicial con platino -

94 Ensayos fase III: paclitaxel & gemcitabina Lancet 2003; 361: 2099–106 // J Clin Oncol 24:4699-4707 ICON4/AGO-OVAR-2.2Intergrupo: AGO-OVAR, NCIC CTG, EORTC N = 802 Platino/TXL trisemanal Platino solo trisemanal Aleatorización 1:1 Tratamiento por 3 hasta 8 ciclos con evaluación de respuesta a los 3 ciclos CA epitelial, recurrente > 6-12 meses libres de platino, tratamiento previo permitido Objetivo primario: OS N = 356 CBP/GMZ trisemanal/D1 y D8 CBP trisemanal Aleatorización 1:1 (6-12 m vs > 12 m) Tratamiento por 18 meses (o hasta la toxicidad inaceptable) Tratamiento por 18 meses (o hasta la toxicidad inaceptable) CA epitelial, recurrente > 6 meses libre de platino Objetivo primario: PFS

95 Supervivencia global & Supervivencia libre de progresión Conclusiones ‣ Platino/TXL mejor OS y PFS ‣ Toxicidad mayor neuropatía y alopecia con TXL Conclusiones ‣ Platino/TXL mejor OS y PFS ‣ Toxicidad mayor neuropatía y alopecia con TXL 0.72 (95% CI, 0.58 to 0.90; log-rank P=0.0031) 0.96 (95% CI, 0.75 to 1.23; P=0.7349) Conclusiones ‣ CBP/GMZ mejor PFS y tasa de respuesta ‣ Toxicidad mayor mielotoxicidad con GMZ ‣ Mutlivariado mejor PFS en pacientes con intervalo libre de platino > 12 meses Conclusiones ‣ CBP/GMZ mejor PFS y tasa de respuesta ‣ Toxicidad mayor mielotoxicidad con GMZ ‣ Mutlivariado mejor PFS en pacientes con intervalo libre de platino > 12 meses ICON4/AGO-OVAR-2.2Intergrupo: AGO-OVAR, NCIC CTG, EORTC

96 Doxorrubicina liposomal y Bevacizumab Lancet 2003; 361: 2099–106 // J Clin Oncol 24:4699-4707 CALYPSOOCEANS N = 802 PLD/CBP trisemanal CBP/TXL trisemanal Aleatorización 1:1 Tratamiento por 3 hasta 8 ciclos con evaluación de respuesta a los 3 ciclos CA epitelial, recurrente > 6-12 meses libres de platino, tratamiento previo permitido Objetivo primario: PFS (no inferioridad) N = 484 CBP/GMZ/Beva trisemanal CBP/GMZ/Placebo trisemanal Aleatorización 1:1 Tratamiento por 6C + mantenimiento con Beva x 10C si mantenían respuesta CA epitelial, recurrente > 6 meses libre de platino Objetivo primario: PFS, ORR, OS

97 Resultados & Conclusiones Conclusiones ‣ CBP/PLD mejor PFS (11.3 vs 9.4) ‣ Toxicidad mayor trombocitopenia con PLD ‣ Multivariado mejor PFS en pacientes con intervalo libre de platino > 12 meses, CA 125 < 100 Conclusiones ‣ CBP/PLD mejor PFS (11.3 vs 9.4) ‣ Toxicidad mayor trombocitopenia con PLD ‣ Multivariado mejor PFS en pacientes con intervalo libre de platino > 12 meses, CA 125 < 100 Conclusiones ‣ CBP/GMZ/Beva mejor PFS (+4 meses), ORR (78% vs 57%) ‣ Toxicidad mayor hipertensión, tromboembolismo, proteinuria ‣ OS sin beneficio Conclusiones ‣ CBP/GMZ/Beva mejor PFS (+4 meses), ORR (78% vs 57%) ‣ Toxicidad mayor hipertensión, tromboembolismo, proteinuria ‣ OS sin beneficio CALYPSO OCEANS

98 Quimioterapia en enfermedad recurrente no-sensible a platino

99 Opciones en enfermedad resistente a platino 1.Docetaxel 2.Etopósido (oral) 3.Gemcitabina 4.Doxorrubicina liposomal 5.Doxorrubicina liposomal/bevacizumab 6.Paclitaxel (semanal) 7.Paclitaxel (semanal)/bevacizumab 8.Topotecan 9.Topotecan/bevacizumab 10.Bevacizumab 11.Olaparib NCCN Guidelines Version 1.2015 Ovarian Cancer

100 Opciones en enfermedad resistente a platino J Clin Oncol 15 (6): 2183-93, 1997 // J Clin Oncol 19 (14): 3312-22, 2001 // J Clin Oncol 25 (19): 2811-8, 2007 // ESTUDIOCRITERIOSTRATAMIENTO ORR (%) PFS(Sem)OS(Sem)COMENTARIOS ten Bokkel Huinink et al. 1997 Ensayo clínico fase II, CA ovario recurrente no sensible a platino N = 226 Topotecán 1.5 mg/m2/D x 5D, q3sem 72343 Sin diferencia en ORR, PFS ni OS Paclitaxel 175 mg/m2, q3sem 1315p=NS61p=NS Gordon et al. 2001 Ensayo clínico fase II, CA ovario recurrente no sensible a platino N = 254 Topotecán 1.5 mg/m2/D x 5D, q3sem 61441 Sin diferencia en ORR, PFS ni OS (53% resistentes a platino) Doxorrubicina-L 50 mg/m2, D1 q4sem 13 9p=NS 36p=NS Mutch et al. 2007 Ensayo clínico fase III, CA ovario recurrente no sensible a platino N = 195 Gemcitabina 1000 mg/m2, D1 y D8, q3sem 81355 Sin diferencia en ORR, PFS ni OS (100% resistentes a platino) Doxorrubicina-L 50 mg/m2, D1 q4sem 6 16p=NS 59p=NS Vergote et al. 2009 Ensayo clínico fase II, CA ovario recurrente no sensible a platino N = 102 Pemetrexed 500 mg/m2, D1 q3sem 9.32.8 m11.9 m Sin diferencia en ORR, PFS ni OS con mejor perfil de toxicidada para Pemetrexed 500 Pemetrexed 900 mg/m2, D1 q3sem 10.42.8 m10.3 m

101 Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovarior, recurrente, no sensible a platino N=361 Ensayo clínico aleatorizado, fase III CA epitalieal de ovarior, recurrente, no sensible a platino N=361 R R Bevacizumab Combined With Chemotherapy for Platinum- Resistant Recurrent Ovarian Cancer: The AURELIA Open- Label Randomized Phase III Trial Eric Pujade-Lauraine, Felix Hilpert, B ́eatrice Weber, et al. J Clin Oncol 32:1302-1308 Objetivos (1)ORR (2)PFS (3)Toxicidad (4)QoL Objetivos (1)ORR (2)PFS (3)Toxicidad (4)QoL Grupo 1 QT a discreción del médico tratante (n=182) Grupo 1 QT a discreción del médico tratante (n=182) Grupo 2 QT a discreción del médico tratante Bevacizumab 10 mg/kg, D1 q2sem (ó 15 mg/kg, D1 q3sem si recibían topotecan) (n=179) Grupo 2 QT a discreción del médico tratante Bevacizumab 10 mg/kg, D1 q2sem (ó 15 mg/kg, D1 q3sem si recibían topotecan) (n=179) Opciones de QT (1)Paclitaxel 80 mg/m2 (IV); D 1, 8, 15 y 22 cada 4 sem (2)Doxo-lipo-peg 40 mg/m2 IV; D 1 cada 4 sem (3)Topotecan 4 mg/m2 IV; D 1, 8 y 15 cada 4 sem ó 1.25 mg/m2 D 1 a 5 cada 3 sem Opciones de QT (1)Paclitaxel 80 mg/m2 (IV); D 1, 8, 15 y 22 cada 4 sem (2)Doxo-lipo-peg 40 mg/m2 IV; D 1 cada 4 sem (3)Topotecan 4 mg/m2 IV; D 1, 8 y 15 cada 4 sem ó 1.25 mg/m2 D 1 a 5 cada 3 sem

102 Mortalidad: HR, 0.85; 95% CI 0.66 a 1.08; (13.3 vs 16.6 meses) P = 0.174 Bevacizumab Combined With Chemotherapy for Platinum- Resistant Recurrent Ovarian Cancer: The AURELIA Open- Label Randomized Phase III Trial Eric Pujade-Lauraine, Felix Hilpert, B ́eatrice Weber, et al. J Clin Oncol 32:1302-1308 Progresión: HR, 0.48; 95% CI, 0.38 a 0.60; (3.4 vs 6.7 meses) P < 0.001

103 Bevacizumab Combined With Chemotherapy for Platinum- Resistant Recurrent Ovarian Cancer: The AURELIA Open- Label Randomized Phase III Trial Eric Pujade-Lauraine, Felix Hilpert, B ́eatrice Weber, et al. J Clin Oncol 32:1302-1308 Total: 40.3% QT vs 57% QT+Bev - Grado ≥ 2 hipertensión y proteinuria con Bev - Grado ≥ 2 perforación GI en 4 pacientes (2.2%) con Bev (grado ≥ 3, 1.7%) vs ninguno en QT sola Cinco muertes no relacionadas a cáncer (2.8%) - QT+Bev (n=1): neutropenia >> perforación GI >> choque - QT (n=1): neutropenia >> choque séptico >> hemorragia GI

104 1.Aumento de PFS de manera significativa (3 meses) 2.Sin impacto en OS 3.Baja incidencia de perforación GI (2.2%) (en comparación con estudios previos) 4.Se requiere una buena selección del paciente 5.Bevacizumab es particularmente útil en pacientes con ascitis, categoría 2A Conclusiones

105 Nuevas opciones terapéuticas

106 Ensayo clínico, fase II Tumores sólidos, avanzados con mutación deletérea conocida de BRCA1/2, (ovario (n=193): recurrente, no sensible a platino) N=298 Ensayo clínico, fase II Tumores sólidos, avanzados con mutación deletérea conocida de BRCA1/2, (ovario (n=193): recurrente, no sensible a platino) N=298 Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation Bella Kaufman, Ronnie Shapira-Frommer, Rita K. Schmutzler, et al. J Clin Oncol 33:244-250 Objetivos (1)ORR (2)PFS (3)Toxicidad Objetivos (1)ORR (2)PFS (3)Toxicidad Olaparib (monoterapia) 400 mg VO bid hasta la progresión o toxicidada inaceptable Tratamiento previo (1)Carboplatino (99.5%) (2)Paclitaxel (95%) (3)Doxorrubicina liposomal (64%) (4)Gemcitabine (44%) (5)Cisplatino (28%) Tratamiento previo (1)Carboplatino (99.5%) (2)Paclitaxel (95%) (3)Doxorrubicina liposomal (64%) (4)Gemcitabine (44%) (5)Cisplatino (28%)

107 Mortalidad: 16.6 meses, OS a 12 meses del 64.4% Progresión: 7 meses, PFS a 6 meses del 54% Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation Bella Kaufman, Ronnie Shapira-Frommer, Rita K. Schmutzler, et al. J Clin Oncol 33:244-250

108 Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation Bella Kaufman, Ronnie Shapira-Frommer, Rita K. Schmutzler, et al. J Clin Oncol 33:244-250

109 Grupo 1 Olaparib 400 mg VO bid (n=136) Grupo 1 Olaparib 400 mg VO bid (n=136) Ensayo clínico aleatorizado, fase II CA epitalial de ovario seroso de alto grado, platino-sensible; >2 líneas con platino previas N=265 Ensayo clínico aleatorizado, fase II CA epitalial de ovario seroso de alto grado, platino-sensible; >2 líneas con platino previas N=265 R R Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer Jonathan Ledermann, Philipp Harter, Charlie Gourley, et al. N Engl J Med 2012;366:1382-92 Grupo 2 Placebo (n=129) Grupo 2 Placebo (n=129) Objetivos (1)PFS (2)Toxicidad Objetivos (1)PFS (2)Toxicidad *Mutaciones de BRCA1/2 no fueron necesarias para la inclusión

110 Supervivencia libre de progresión Progresión: HR 0.35; 95% CI, 0.25 - 0.49; P = 0.001, (8.4 vs 4.8 meses) Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer Jonathan Ledermann, Philipp Harter, Charlie Gourley, et al. N Engl J Med 2012;366:1382-92

111 Análisis de subgrupos N Engl J Med 2012;366:1382-92

112 Seguridad

113 1.Olaparib de mantenimiento en pacientes con carcinoma seroso de alto grado, recurrentes, sensibles a platino mejora la supervivencia libre de progresión Conclusiones

114 Gracias