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ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA Interpretación de datos en Oncología y Terapia Cardiovascular Clara Martorell 10 de mayo de 2012 X Curso de Selección y Evaluación.

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1 ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA Interpretación de datos en Oncología y Terapia Cardiovascular Clara Martorell 10 de mayo de 2012 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Palma de Mallorca 8 al 11 de mayo 2012

2 Análisis de supervivencia Estudio de variables binarias tiempo-dependientes Apropiado para periodos de seguimiento desiguales Intervalo desde el inicio del seguimiento hasta la aparición del evento o fin del seguimiento si el evento no ocurre (tiempo incompleto o censurado) Objetivo: describir las probabilidades de ocurrencia (o no ocurrencia) y la evolución de la tasa de incidencia del evento a lo largo del seguimiento INTRODUCCIÓN X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

3 INTRODUCCIÓN Análisis de supervivencia Métodos estadísticos Kaplan – Meier Estima la probabilidad de supervivencia en un tiempo t multiplicando la probabilidad en un tiempo anterior (t-1) por la probabilidad condicionada de que los supervivientes en t-1 también sobrevivan en t Método Actuarial Agrupa el tiempo de participación en intervalos predeterminados y estima la probabilidad de supervivencia en los intervalos X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

4 INTRODUCCIÓN Análisis de supervivencia Función de supervivencia Describe de forma global el proceso de supervivencia de la población estudiada Función de riesgo Representa la probabilidad condicionada por unidad de tiempo que tiene un sujeto de fallecer en un instante si ha sobrevivido hasta el instante anterior Representan tasas de incidencia X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

5 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Ann Intern Med. 2011;155:

6 INTRODUCCIÓN Análisis de supervivencia Comparación de curvas Prueba de Mantel-Haenszel (Logrank) Compara el número de eventos observados en cada grupo con el número de eventos esperados suponiendo que la incidencia del evento fuera la misma en todos los grupos Razón de tasas (Hazard Ratio) Evalua la magnitud de la diferencia relativa entre 2 curvas X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

7 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

8 INTRODUCCIÓN Análisis de supervivencia Modelo de regresión de Cox Evalúa el efecto de una o más variables sobre la tasa de riesgo Controla el efecto de variables de confusión y de variables modificadoras Puede explicar, predecir y describir la evolución de la tasa de riesgo a partir de un conjunto de variables predictoras X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

9 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular British Journal of Cancer (2004) 90(8), 1516 – 1520

10 ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN ONCOLOGÍA X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

11 ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN ONCOLOGÍA Ensayos en Oncología Evento = muerte o progresión Representación de la probabilidad de estar libre del evento estudiado a lo largo del tiempo: % de pacientes libres del evento en un t determinado Medianas de tiempo libre del evento Comparación efecto tratamiento HR con IC95% Análisis por subgrupos Análisis multivariante X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

12 SATURN study design Stratification factors: EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate) Stage (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others) Smoking history (current vs former vs never) Region 1:1 Chemonaïve advanced NSCLC n=1,949 Non-PD n=889 4 cycles of 1st-line platinum-based doublet* Placebo PD Erlotinib 150mg/day PD Co-primary endpoints: PFS in all patients PFS in patients with EGFR IHC+ tumours Secondary endpoints: Overall survival (OS) in all patients and those with EGFR IHC+ tumours, OS and PFS in EGFR IHC– tumours; biomarker analyses; safety; time to symptom progression; quality of life (QoL) X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29

13 Time (weeks) Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) PFS probability Las medianas de supervivencia corresponden al momento en el que la probabilidad acumulada de supervivencia es del 50%: - En este caso, aproximadamente 12 y 10 semanas. X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29

14 Time (weeks) HR=0.71 (0.62–0.82) Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) PFS probability El riesgo (instantáneo) de progresar queda reducido entre un 8 y un 38%, con una seguridad del 95% (probabilidad de equivocarnos <5%), en el grupo erlotinib. Podemos afirmar que el resultado es estadísticamente significativo, ya que el intervalo de confianza no cruza el 1. X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29

15 Time (weeks) HR=0.71 (0.62–0.82) Log-rank p< Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) PFS probability El test estadístico de comparación de curvas Log-rank test nos confirma la significación estadística que ya podíamos ver con el IC95% del HR X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29

16 Time (weeks) Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) ErlotinibPlacebo PFS at 12 wks (%)5340 PFS at 24 wks (%)3117 PFS probability HR= ln ST(t)/ ln SC(t) A las 12 semanas = A las 24 semanas = El HR es una medida variable en función del tiempo de seguimiento X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29

17 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular SG mediana 14,8 vs 10,9 meses HR 0,65 IC95% 0,54 – 0,77 (p<0,001) De Bono et al. N Engl J Med 2011;364:

18 The effect of abiraterone acetate and prednisone on overall survival was consistent across all subgroups (Fig. 2), and the significance of the treatment effect on overall survival was robust after adjustment for stratification factors in a multivariate analysis (hazard ratio for death, 0.66; 95% CI, 0.55 to 0.78; P<0.001) (Table 2). X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

19 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Pacientes con ECOG 2: - Abiraterona 30% (239) - Placebo 31% (123)

20 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

21 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

22 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:

23 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Descripción respuesta tumoral % de pacientes con respuesta en algún momento del tratamiento Magnitud de la respuesta Completa Parcial Grupo vemurafenib Respuesta objetiva = 48%, IC95% 42 a 55 Grupo dacarbazina Respuesta objetiva = 5%, IC 95% 3 a 9 Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:

24 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular WATERFALL PLOT Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:

25 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular WATERFALL PLOT Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:

26 ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN OTRAS PATOLOGÍAS: CARDIOVASCULAR X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

27 ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN OTRAS ÁREAS Estudios de supervivencia en muchas patologías Cardiovascular Neumología Infecciosas Psiquiatría X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

28 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

29 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

30 Cambios conceptuales Nuevos conceptos de evento Comunicación e interpretación resultados Curvas hacia arriba (y no hacia abajo) No hay medianas (baja frecuencia del evento) HR RR Tasas de incidencia Nuevos cálculos para la evaluación económica NNT/NNH X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA EN OTRAS ÁREAS

31 ¿CURVAS HACIA ABAJO O HACIA ARRIBA? X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Curva hacia arriba Si frecuencia de evento < 30% Jager et al. Kidney International (2008) 74, 560–565 Pocock et al. Lancet 2002; 359: 1686–89

32 ¿CURVAS HACIA ABAJO O HACIA ARRIBA? X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Corte eje y Eje completo permite ver diferencia absoluta entre 2 curvas Eje incompleto visualizar mejor diferencias relativas Jager et al. Kidney International (2008) 74, 560–565 Pocock et al. Lancet 2002; 359: 1686–89

33 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

34 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

35 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

36 HR 1,12 IC95% 0,75 – 1,68 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Estudio de no inferioridad – límite superior IC95% < 2 p no inf 0,003 p sup 0,52

37 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Pacientes que han sufrido el evento en el momento de presentación de los resultados (mediana de seguimiento de 1,8 años) Granger et al. N Engl J Med 2011;365:

38 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Tasa de evento pacientes-año que han sufrido el evento Diferente de proporción de evento y de incidencia acumulada Granger et al. N Engl J Med 2011;365:

39 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Riesgo instánteo de sufrir el evento (apixaban vs warfarina) Granger et al. N Engl J Med 2011;365:

40 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular 182/6015 RR = = 0, /6022

41 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular HR RR 93/123 RR = = 0,88 104/121

42 NNT X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Concepto clásico Número de pacientes que deben ser tratados con el fármaco experimental para evitar un evento Cálculo a partir de la RAR Variables tiempo-dependientes Seguimiento desigual de los pacientes Presentación de los resultados Incidencia acumulada NNT basado en paciente Tasa de incidencia anual NNT basado en paciente-tiempo Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6.

43 NNT - PACIENTE ¿Cómo calcularlo e interpretarlo? NNT basado en paciente incidencia acumulada A partir de los datos de supervivencia libre del evento en un momento determinado 1 NNT = St - Sc Interpretación como el NNT clásico (acompañado siempre del tiempo de seguimiento) X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6.

44 Time (weeks) Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) ErlotinibPlacebo PFS at 12 wks (%)5340 PFS at 24 wks (%)3117 PFS probability NNT = 1/St – Sc: A las 12 semanas = 100/(53-40)= 7,69 A las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29

45 Time (weeks) Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) ErlotinibPlacebo PFS at 12 wks (%)5340 PFS at 24 wks (%)3117 PFS probability NNT a las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1 Para conseguir que un paciente más esté libre de progresión a las 24 semanas, debemos tratar con erlotinib a 7 pacientes. X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29

46 X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Altman et al. BMJ 1999;319:1492–5 Lat et al. J Clin Oncol 1988;6:9­17.

47 NNT – PACIENTE-TIEMPO ¿Cómo calcularlo e interpretarlo? NNT basado en paciente-tiempo A partir de los datos de tasa de incidencia anual (hazards) del evento por 100 (ó 1000) pacientes Número de eventos/ suma de unidades de tiempo que los sujetos de la población han estado en riesgo La inversa de la diferencia entre las tasas de incidencia representa la tasa de incidencia de eventos prevenidos por paciente-tiempo El NNT derivado núm de pacientes-tiempo a tratar para prevenir un evento X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6. Mayne et al. J Clin Epidemiol. 2006;

48 NNT – PACIENTE-TIEMPO X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular NNT = 100/1,60-1,27= 303 Para evitar un evento (ictus o embolismo sistémico) habría que tratar 303 pacientes-año

49 Anualización del NNT Aplicable siempre que: Pocas pérdidas Riesgo constante a lo largo del tiempo NNT no depende del tiempo de seguimiento Beneficio del tratamiento constante a lo largo del tiempo ¿es lo mismo tratar a 12 pacientes durante 1 año que a 6 durante 2? Seguimientos a largo plazo y/o tratamientos crónicos Incidencia absoluta del evento será mayor cuanto mayor sea el seguimiento Ventajas Estandarización interpretación y comparabilidad NNT – PACIENTE-TIEMPO X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular Mayne et al. J Clin Epidemiol. 2006;

50 CONCLUSIONES Análisis de supervivencia variables binarias tiempo-dependientes Conocer el diseño del estudio para interpretarlo Descripción variables adecuadas según el diseño Interpretación de los resultados Variación de la interpretación del NNT según datos usados para el cálculo X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular

51 GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN


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