FISIOPATOLOGIA EN LA COREA DE HUNTINGTON George Huntington (1850-1916)

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1 FISIOPATOLOGIA EN LA COREA DE HUNTINGTON George Huntington (1850-1916)

2 La enfermedad de Huntington es una enfermedad de etiología genética con herencia autosómica dominante en la que la repetición anormal de la tripleta CAG produce de una proteína anormal (huntingtina). Se caracteriza por manifestaciones clínicas como corea, ataxia y demencia. DEFINICION

3 * Epidemiología Prevalencia de 1:10000 en caucásicos Los que tienen padres con la enfermedad tienen 50% probabilidad de sufrir la enfermedad y mostrarán signos en la 3era o 4ta década de la vida. Prevalencia de 1:10000 en caucásicos Los que tienen padres con la enfermedad tienen 50% probabilidad de sufrir la enfermedad y mostrarán signos en la 3era o 4ta década de la vida.

4 Cromosoma afectado en Huntington Brazo corto del cromosoma 4

5 Genética * Genética 50% prob. de heredar de padres a hijos Enfermedad heredada autosómica dominante

6 25% de riesgo de heredar de abuelos a nietos * Genética

7 PÉRDIDA DE NEURONAS GABA. En el Cuerpo Estriado las neuronas más afectadas son las GABAÉRGICAS inhibidoras y se cree que esta pérdida de inhibición produce los movimientos descontrolados. En cierta forma es como un modelo opuesto al Parkinson. PÉRDIDA DE NEURONAS GABA. En el Cuerpo Estriado las neuronas más afectadas son las GABAÉRGICAS inhibidoras y se cree que esta pérdida de inhibición produce los movimientos descontrolados. En cierta forma es como un modelo opuesto al Parkinson. Causa

8 Es causada por una mutación resultante en la repetición CAG (poliglutamina) en la proteína huntingtina, almacenada en el brazo corto del cromosoma 4. Los residuos de poliglutamato (poli-Q) son altamente tóxicos para las células neuronales cuando entran al núcleo. CAUSA

9 Huntingtina (Htt) Es una proteína de 3100 aa que se expresa en células neuronales y no neuronales. En la mutacion las repeticiones CAG codifican una cadena larga de residuos de glutamina a partir de la metionina inicial. Los fragmentos poliQ (Q poliglutaminas) forman agregados e inclusiones intracelulares. Por lo menos 20 proteinas interactúan con la región N terminal de Htt que tiene que ver con diferentes actividades celulares. Huntingtina (Htt) Es una proteína de 3100 aa que se expresa en células neuronales y no neuronales. En la mutacion las repeticiones CAG codifican una cadena larga de residuos de glutamina a partir de la metionina inicial. Los fragmentos poliQ (Q poliglutaminas) forman agregados e inclusiones intracelulares. Por lo menos 20 proteinas interactúan con la región N terminal de Htt que tiene que ver con diferentes actividades celulares. FISIOPATOLOGIA

10 Cola larga poliQ en la proteína Htt - Agregación de proteína mutada Htt - Formación de inclusiones intracelulares - Interacciones patológicas proteína-proteína - Excitotoxicidad - Apoptosis FISIOPATOLOGIA Cola larga poliQ en la proteína Htt - Agregación de proteína mutada Htt - Formación de inclusiones intracelulares - Interacciones patológicas proteína-proteína - Excitotoxicidad - Apoptosis

11 La Huntingtina ( Htt ) normal es una proteina esencial para el desarrollo. En la Corea de Huntington se produce una mutacion. La Htt mutada debe darle alguna nueva propiedad a la proteína sin eliminar su función normal. La prot. mutada dispara excitotoxicidad, producción de radicales oxidativos, activación de caspasas y muerte neuronal. Aun no esta claro que lleva a la muerte neuronal. La Huntingtina ( Htt ) normal es una proteina esencial para el desarrollo. En la Corea de Huntington se produce una mutacion. La Htt mutada debe darle alguna nueva propiedad a la proteína sin eliminar su función normal. La prot. mutada dispara excitotoxicidad, producción de radicales oxidativos, activación de caspasas y muerte neuronal. Aun no esta claro que lleva a la muerte neuronal. FISIOPATOLOGIA

12 Los mecanismos por los cuales inducen neurodegeneración incluyen la unión de la proteína anormal (huntingtina) a la adenofosfatasa monofosfato cíclica, que hace que falte la capacidad para iniciar la transcripción de otros genes, que son necesarios para la actividad de la acetiltransferasa e inhiben la histona acetilasa de la histona, lo cual altera el sistema ubicuitina-proteosoma, con la posterior manifestación de la enfermedad. FISIOPATOLOGIA

13 Expansión de repeticiones de tripletes de nucleótidos CAG para glutamina Tipo de mutación en Huntington (1993)

14 Repeticion C A G

15

16 Agregaciones intracelulares de Huntingtina

17 Htt normalHtt mutada

18 La expansión poliQ en Htt da ganancia tóxica de función con pérdida selectiva de neuronas en estriado y cortex. Htt aunque se expresa ubicuamente en los enfermos hay daño selectivo en el cuerpo estriado. La expansión poliQ en Htt da ganancia tóxica de función con pérdida selectiva de neuronas en estriado y cortex. Htt aunque se expresa ubicuamente en los enfermos hay daño selectivo en el cuerpo estriado. FISIOPATOLOGIA

19 Htt y Apoptosis Fragmentos de Htt se acumulan y agregan formando inclusiones intranucleares Los fragmentos en el núcleo aumentan transcripcion de caspasa 1 que activa caspasa 3 y clivan Htt depletandola. Con el progreso de la enf se desencadena apoptosis mitocondrial Htt y Apoptosis Fragmentos de Htt se acumulan y agregan formando inclusiones intranucleares Los fragmentos en el núcleo aumentan transcripcion de caspasa 1 que activa caspasa 3 y clivan Htt depletandola. Con el progreso de la enf se desencadena apoptosis mitocondrial

20 Cascada de eventos en Huntington apoptosis Muerte neuronal

21 Inicio a mediana edad 35-45 años. Primeros signos motores son sutiles hasta progresar a movimientos descontrolados de todos el cuerpo: COREA Inicio a mediana edad 35-45 años. Primeros signos motores son sutiles hasta progresar a movimientos descontrolados de todos el cuerpo: COREA * Clínica

22 No sólo es una enfermedad motora, el paciente pierde capacidad para comunicarse Y hay síntomas psiquiátricos, depresión, cambios de personalidad, disminución de capacidad intelectual y suicidio. Por lo general mueren en 10-15 años. No sólo es una enfermedad motora, el paciente pierde capacidad para comunicarse Y hay síntomas psiquiátricos, depresión, cambios de personalidad, disminución de capacidad intelectual y suicidio. Por lo general mueren en 10-15 años.

23 COREA Lat.: danza, que viene del Gr. Choreia: coros. Se producen movimientos espasmódicos de miembros y músculos faciales como de danza. Incoordinación motora. Estos movimientos mas los trastornos psquiatricos despertaron en una época temor y superstición. COREA Lat.: danza, que viene del Gr. Choreia: coros. Se producen movimientos espasmódicos de miembros y músculos faciales como de danza. Incoordinación motora. Estos movimientos mas los trastornos psquiatricos despertaron en una época temor y superstición.

24 Los juicios de Salem POR “LAS BRUJAS DE SALEM”

25 MANIFESTACIONES La corea se manifiesta como una pérdida involuntaria y súbita del control, con movimientos complejos, rápidos, arrítmicos e irregulares, asociados con hipotonía muscular. Las anormalidades motoras que no son de corea, posiblemente, sean consecuencia de un error en el control de retroalimentación.

26 La edad típica de comienzo es entre 30-40 años, pero puede ocurrir entre 2 y 69 años El inicio se ha relacionado con el número de repeticiones en la mayoría de casos. Sin embargo hay pacientes con el mismo número de repeticiones con inicio a edades diferentes Esto indica que debe haber muchos otros genes modificadores que pueden influir la edad de comienzo. La edad típica de comienzo es entre 30-40 años, pero puede ocurrir entre 2 y 69 años El inicio se ha relacionado con el número de repeticiones en la mayoría de casos. Sin embargo hay pacientes con el mismo número de repeticiones con inicio a edades diferentes Esto indica que debe haber muchos otros genes modificadores que pueden influir la edad de comienzo.

27 Enfermos de Huntington Enfermos de Huntington Alteraciones motoras postura, marcha y movimientos anormales. Pérdida de peso por fallas en deglución. Alteraciones motoras postura, marcha y movimientos anormales. Pérdida de peso por fallas en deglución.

28 MOVIMIENTOS EN LA COREA

29 ANATOMIA PATOLÓGICA Las alteraciones patofisiológicas incluyen la degeneración de la cabeza del núcleo caudado y otras áreas del cuerpo estriado, así como atrofia cortical frontal altamente pronunciada sin compromiso temporal, pérdida selectiva de las neuronas GABAérgicas y degeneración de las capas profundas de la corteza, principalmente frontales.

30 Patologia

31 Pérdida de neuronas estriado y corteza Atrofia bilateral del caudado Crecimiento de los ventrículos Reducción del peso del cerebro Pérdida de neuronas estriado y corteza Atrofia bilateral del caudado Crecimiento de los ventrículos Reducción del peso del cerebro Patologia

32 Estriado en Huntington Estriado en Huntington Hipometabolismo (fluorodeoxiglucosa) PET scan