© Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Agreement Between Fasting and Postprandial LDL Cholesterol Measured with 3 Methods.

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1 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Agreement Between Fasting and Postprandial LDL Cholesterol Measured with 3 Methods in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus S.S. Lund, M. Petersen, M. Frandsen, U.M. Smidt, H.- H. Parving, A.A. Vaag, and T. Jensen February 2011 http://www.clinchem.org/cgi/content/full/57/2/298 © Copyright 2011 by the American Association for Clinical Chemistry Journal Club

2 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry NOTE: I can’t do changes in the title slide, that’s why I´m writing here what should be in it. The same for the title pages, I asume that you want to leave them the same way. TITLE: Concordancia entre Colesterol LDL en ayunas y Postprandial Medido con 3 Métodos en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 Febrero 2011

3 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Introducción:  Se debate el uso de medición de lípidos en ayunas o no ayunas. El colesterol LDL (C-LDL) está considerado como el primer elemento para la terapia de reducción de lípidos. (Panel III de Tratamiento de Adultos (ATP-III), Circulation 2002). Las directrices internacionales recomiendan el uso de muestras en ayunas para evaluar el C-LDL (e.g., ATP III). Sin embargo, el uso de muestras que no son en ayunas (postprandial) es más conveniente.

4 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Introducción (cont.):  La relación entre C-LDL en ayunas y no ayunas: Al nivel de población, el C-LDL es típicamente más bajo que en ayunas cuando es medido por la media de la diferencia entre ayuno y no ayuno. Sin embargo, a nivel individual, (i.e., para manejo del paciente), el grado de congruencia entre el C-LDL en ayunas y no ayuno es probablemente una medición más relevante.

5 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Introducción (cont.):  Evaluación del C-LDL. El método de referencia, la cuantificación  (BQ), es incómodo, involucra la ultracentrifugación.  En la práctica diaria, el LDL se calcula usualmente con la ecuación de Friedewald (FE) o medido por un ensayo directo (DA). A diferencia del DA, el uso de Fase recomienda solo en muestras en ayunas y si los triglicéridos (TG) son <4.52 mM (400 mg/dL). Contrario a las recomendaciones, muchas clínicas de rutina y estudios de investigación usan FE en muestras que no están en ayunas.

6 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Introducción (cont.):  Los pacientes con diabetes tipo 2 (DMT”): En el estado postprandial, los pacientes se caracterizan por lo general por elevaciones de TG. El TG postprandial elevado podría interactuar con o influenciar la medición de C-LDL.  Objeto de estudio: Evaluar la congruencia entre la medición de C-LDL en ayunas y postprandial con 3 métodos en pacientes con DMT2.

7 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Preguntas:  ¿Cómo pueden ser investigadas las concentraciones de C-LDL en ayunas y postprandiales?  ¿Qué métodos de C-LDL podrían ser incluidos en la investigación?

8 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Material y Métodos:  Protocolo del estudio: Después de un ayuno de una noche por un mínimo de 10 horas, se les sirvió a 74 pacientes con DMT2 un desayuno estándar rico en grasas. La comida consistió de alimentos típicos del oeste: Pan, mantequilla, queso, leche, jamón y salchicha (3515 kJ, 54% de grasa (50 g grasa total), 13% de proteína, 33% de carbohidratos). No se administró ningún medicamento con estos alimentos. Solo bebieron agua después de esto. El plasma fue muestreado en el tiempo 0 (ayunas) así como 1.5, 3.0, 4.5 y 6 horas (postprandialmente). Los datos se presentan para 66 pacientes con niveles completos de medición.

9 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Material y métodos:  Protocolo de estudio (cont.): Mediciones: Colesterol total (CT) y TG: Métodos Enzimáticos (Roche). Colesterol HDL (C-HDL): Ensayo Homogéneo (C-HDL Plus, Roche). C-LDL: 1)BQ Modificado (MBQ): Ultracentrifugación por 18 hs. A 105.000g. La fracción inferior (d>1.006 g/mL) conteniendo las partículas de LDL y HDL fue llevada al volumen y analizada para CT y C-HDL. El C-LDL se calculó como la fracción inferior de TC – C-HDL. 2)FE: C-LDL (mM) = TC – C-HDL – TG/2.2 (use TG/5 si está en mg/dL) en muestras con TG <4.52 mM (400 mg/dL). 3)DA: Ensayo homogéneo (C-LDL Plus, Roche) tratando de inhibir la reactividad del colesterol en partículas sin LDL. Esto permite la medición enzimática del C- LDL.

10 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Preguntas:  ¿Cómo podría ser evaluada la congruencia entre el C-LDL en ayunas y postprandial?  ¿Cuál es la diferencia clínicamente relevante en el C-LDL?

11 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Estadísticas:  Se evaluó la concordancia de acuerdo con el método e Bland-Altman (Lancet 1986): Los “límites de congruencia” (LOA) dados por la media  1.96 x la desviación estándar (i.e., media y 95% LOA) de las diferencias entre ayuno y postprandial se calculó y trazó. Se concluyó como congruencia aceptable si la media y el 95% LOA de la diferencia entre postprandial y ayuno estaba dentro de  0.20 mM (  7.7 mg/dL). Ésto se consideró como una diferencia clínicamente relevante. (Law, BMJ 2003; Linsel-Nitschke, PlosOne 2008).

12 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Estadísticas (cont.):  Interpretación del método Bland-Altman: El LOA no es un intervalo de confianza (CI)al 95% de los puntos de datos individuales, e.g., puede esperarse que se falseen las diferencias entre C-LDL postprandial y en ayuno. Sobre la mitad de los puntos de datos, las diferencias pueden típicamente falsearse entre la media y tanto el LOA al 95% mayor o menor, respectivamente. El 95% de LOA también puede ser interpretado como el “máximo” desacuerdo estimado entre dos métodos de medición, e.g., C-LDL en ayunas y postprandial. El método de Bland-Altman proporciona información clínica óptima, que para la población, será la diferencia media y para los individuos, el LOA.

13 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Resultados: Tabla 1. Características de los pacientes. Los datos están en mediana (rango) o números (%). *Calculado por FE. Para convertir mM a mg/dL multiplique por 38.67 para colesterol y por 88.57 para TG. Género (hombres/mujeres)55/11 Edad (años)61.7 (44.4; 81.2) Tiempo conocido de duración de diabetes (años)5 (0; 29) Índice de masa corporal (kg/m 2 )24.6 (18.8; 28.2) Hemoglobina A 1c (%)7.7 (5.2; 10.7) Terapia de reducción de glucosa, (Solo dieta/agentes orales/insulina) 25/41/0 CT en ayunas (mM)4.70 (2.80; 6.60) C-LDL en ayunas (mM)*2.85 (1.50; 4.90) C-HDL en ayunas (mM)1.14 (0.56; 1.93) TG en ayunas (mM)1.27 (0.40; 3.40) Con tratamiento de estatinas17 (26) Enfermedad cardiovascular conocida15 (23)

14 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Figura 1. Concentraciones de C-LDL en ayunas y postprandial en pacientes con DMT2 medidas por una cuantificación  modificada, la ecuación de Friedewald y ensayo directo. Los datos están calculados en media  SE. Para todos los métodos, las concentraciones medias de C-LDL en todos los tiempos postprandiales fueron significativamente menores, típicamente por cerca de 0.2 a 0.4 mM que el tiempo 0 (ayunas), p<0.005 versus ayuno para todos. Los datos también se muestran para CT, C-HDL y TG (media de ayunas para éstos).

15 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Figura 2. Gráficos de Bland-Altman de medición de C-LDL postprandial y en ayunas por tres métodos en pacientes con DMT2. Diferencia: C-LDL postprandial menos ayunas; Promedio: Media de C-LDL postprandial y en ayunas. Línea sólida: La línea de identidad. Líneas negras punteadas: Diferencia media con 95 % de LOA. Líneas grises punteadas: CI. Área gris: La ventana de acuerdo aceptable de  0.2 mM. El acuerdo aceptable no fué satisfactorio para todos los métodos de C-LDL en todos los tiempos (e.g., LOA:., LOA: –0.52 to –0.89 mM a las 4.5 hs; no se muestran los datos a las 3.0 o 6.0 hs).

16 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Error de clasificación de acuerdo con el C-LDL <2.6 mM (ATP-III) usando C-LDL postprandial : Tabla 2. Los datos se presentan en porcentajes y número de pacientes. Para cada método, la referencia es el C-LDL en ayunas para dicho método. Todos: El grupo de 66 pacientes. Usuarios de estatina: Los 17 usuarios de estatina. Pacientes que se clasificaron mal: Aquellos con C-LDL en ayunas >= 2.6 mM y al menos un LDL-C postprandial <2.6. A: Pacientes mal clasificados (n 1 ) junto con pacientes con LDL-C en ayunas >= 2.6 mM (n 2 ). B: Pacientes mal clasificados (n 1 ) junto con pacientes con al menos una C-LDL postprandial <2.6 mM (n 2 ). En pacientes con C-LDL en ayunas >= 2.6 mM (columnas A), 10-38%, y más del 63% de usuarios de estatina, se presentó error de clasificación en las categorías más bajas de riesgo del ATP-III usando postprandial en lugar de ayuno. En pacientes con C-LDL postprandial <2.6 mM (columnas B), 24-50%, y más del 36% de usuarios de estatina, fueron similarmente mal clasificados.

17 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Pregunta:  ¿El tratamiento de estatina o la alta TG postprandial influyen en la diferencia entre el C-LDL postprandial y en ayunas?

18 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Figura 3. C-LDL en ayunas y postprandial en pacientes con DMT2 particionados por tratamiento de estatinas o TG. Los datos se muestran en media  SE. La partición de TG está basada en por lo menos 1 concentración postprandial de TG >2.08 mM (la concentración mediana de TG postprandial). †p 2.08 mM significó mayor decremento postprandial en C-LDL para todos los métodos, más pronunciado para el FE.

19 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Sumario:  Para los tres métodos de C-LDL la media decreció en 0.2 a 0.4 mM postprandialmente en pacientes con DMT2.  El C-LDL postprandial y en ayunas discordaron para todos los métodos con un 95% LOA (estimado “máximo desacuerdo) en un rango de 0.52 a 0.89 mM en 4.5 hs. Ésto es, para Fe, en cerca de la mitad de los pacientes pudo haber discordancia de ~0.4 mM (la media) a ~0.9 mM (el LOA) menor en el C- LDL postprandial que en ayunas.  Al usar C-LDL postprandial, el FE clasificó erróneo en el 38% y dos tercios de los usuarios de estatina dentro del nivel bajo de categorías de riesgo para ATP-III.  A diferencia del uso de estatina, la TG >2.08 mM tuvo una mayor discordancia entre C-LDL ayuno y postprandial para todos los métodos.

20 © Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry Conclusiones de los autores: En pacientes con DMT2, las concentraciones de C-LDL pueden diferir sustancialmente de las concentraciones en ayunas, con concentraciones postprandiales de C-LDL generalmente menores. Los hallazgos apoyan que, independientemente del método, el C-LDL no puede ser usado para evaluar el riesgo de CVD.