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Publicada porLeonor Medel Modificado hace 9 años
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Modelos de Resistencia Asociada al Receptor de Andrógenos María José Ribal Servicio de Urología Hospital Clínic. Universitat de Barcelona
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La deprivación androgénica destruye las células tumorales prostáticas Hipotálamo Pituitaria Testes LH & FSH Testosterona Prostata Atrofia prostatica Muerte de células tumorales Estrogenos GnRH Hormona liberadora gonadotropinas Gonadotropinas
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Cáncer de prostáta hormonorrefractario (CPHR) A pesar de la respuesta inicial del 80-90% la mayoría de pacientes con CaP avanzado desarrollan hormorresistencia en 18-24 meses. Las células del CPHR pueden crecer en ausencia de andrógenos. El comportamiento del CPHR difiere entre distintos pacientes. Even Huggins ya publico: “It is certain that, in many cases, regression of the neoplasm is not complete.”
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Andrógeno- dependencia Andrógeno- sensibilidad Andrógeno- independencia Transición de las células tumorales prostáticas bajo tratamiento hormonal
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CPHR: Adaptación o Selección? Células prostáticas andrógeno-sensibles Células prostáticas andrógeno-insensibles Tumor hormono- dependiente Tumor hormono- independiente Adaptación: Cambios genéticos y proteicos crean células andrógeno-insensibles. Regresión tumoral Deprivación hormonal Selección de células pre-existentes andrógeno-insensibles Deprivación hormonal
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Gelmann JCO 2002; 20(13): 3001-15.
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DHT y RA Testosterona DHT 5a-R Prostate Cell RA (Inactivo) RA con DHT Ligand (Dimeros) RA activado entra en núcleo y se une a DNA Androgen Response Element (ARE) Expresión de Genes Hsp 90 Hsp 70
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RNA Polymerasa RA se une a los ARE CBP/p300 p160 Transcripción genética Androgen Response Element (ARE) TATA Box Promotor DNA Genes de proliferación celular 1.Ciclinas y CDK 2.Factores crecimiento (IGF, FGF, EGF) Genes de supervivencia celular 1.TGF-beta 1.PSA 2.hK2 COFACTORES
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Amplificación del gen RA
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Aparece un 30% de CaP hormonorrefractarios. Supone mayor activación del RA a niveles bajos de andrógenos. Sólo aparece en pacientes previamente tratados. Si existe amplificación existe mejor respuesta a tratamientos hormonales de 2ª línea.
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Mutación del RA
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Sólo en un 10% de pacientes hormonorrefractarios. En 30% de M1 en pacientes hormonorrefractarios. Permite la activación del RA por estrógenos o anti-andrógenos. Su traducción clínica es el síndrome de retirada del antiandrógeno. Podrían beneficiarse de oligonucleótidos antisense.
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Hiperreactividad del RA
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Los genes andrógeno-dependientes se activan a pesar del bajo nivel de andrógenos. In vitro la concentración de DHT necasaria para activar al RA en tumores hormonorresistentes es 4 veces menor que en tumores hormonosensibles. Producción intracelular de DHT a partir de andrógenos adrenales.
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Cambios en los cofactores
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1.Alterar especificidad por el ligando del RA (ARA70, CBP) 2.Activar RA en ausencia de ligando ( SRC- 1, TIF-2) 3.Permitir translocación nuclear de RA (STAT3)
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Activación alternativa por factores crecimiento
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Activación del RA por factores de crecimiento DIANAS TERAPÉUTICAS
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Proliferación por vías que “bypasean” al RA
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Vías alternativas como MAPK, AKT, PI3K actúan independientemente del RA. Sobreexpresion de Bcl-2, Bcl-xL, clusterina: Resistencia a la apoptosis. Sobreexpresión de Hsp-27. DIANAS TERAPÉUTICAS
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