Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Prof. Dr. Hugo N. Catalano Hospital Alemán - 2011 Diseños de Investigaciones.

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1 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Prof. Dr. Hugo N. Catalano Hospital Alemán - 2011 Diseños de Investigaciones de Tratamiento Análisis de la Bibliografía aplicada a la Metodología de la Investigación

2 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana

3 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Les dieron los chocolates? ¡No se los coman!

4 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Estimar el efecto (Magnitud) Máximo y mínimo (Precisión) Efectos Adversos Riesgos vs Beneficios ¿Qué les quedaba pendiente?

5 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Variable: lo que se considera (medición) en un estudio. En nuestro artículo ¿Cuáles son las Variables a comparar? Distintas concentraciones. Variables

6 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana CalidadDefinición AltaMucha confianza en el Resultado encontrado ModeradaConfiamos, pero el Resultado puede ser diferente BajaLimitada confianza en el Resultado Muy BajaMuy poca confianza, el Resultado puede ser diferente ¿Calidad de Evidencia? ¿Qué aprendimos?

7 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Calidad de Evidencia?

8 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana CalidadDefinición AltaMucha confianza en el Resultado encontrado ModeradaConfiamos, pero el Resultado puede ser diferente BajaLimitada confianza en el Resultado Muy BajaMuy poca confianza, el Resultado puede ser diferente ¿Calidad de Evidencia?

9 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Sesgos = Randomización - Enmascaramiento

10 Diseños - Riesgo de Sesgo SESGO Error o desviación sistemática en los resultados o inferencias. Cualquier tendencia en la recolección, análisis, interpretación, publicación o revisión de los datos que permita llegar a conclusiones que son sistemáticamente diferentes de la verdad. ¿Cómo los definimos?

11 Diseños - Riesgo de Sesgo SESGO POR: Diferencias sistemáticas en los grupos que son comparados. El cuidado provisto, la exposición a otros factores (co-intervenciones) aparte de la intervención de interés. La exclusión de los pacientes ingresados en el estudio. Cómo son evaluados los resultados. ¿Cómo se llaman? SESGO DE SELECCIÓN SESGO DE SEGUIMIENTO SESGO DE EXCLUSIÓN SESGO DE DETECCIÓN O DE ANÁLISIS

12 Pacientes candidatos Randomización Enmascaramiento CIEGOS (Pacientes, médicos, recolector de datos, adjudicador, estadistas) Seguimiento completo Finalización del estudio. Análisis de eventos Intención de tratar No detener tempranamente por Beneficio SESGO DE SELECCIÓN SESGO DE SEGUIMIENTO SESGO DE EXCLUSIÓN SESGO DE SEGUIMIENTO SESGO DE DETECCIÓN O DE ANÁLISIS ¿En qué momento pueden ocurrir?

13 ¿Bien descriptos?

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17 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Qué pueden provocar los SESGOS ? Pueden llevar a que SÍ se encuentren diferencias en dónde NO las hay. Pueden llevar a que NO se encuentren diferencias en dónde SÍ las hay. En nuestro artículo ¿Cuáles son las Variables a comparar? Distintas concentraciones.

18 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana VERDAD Existe diferencia No existe diferencia RESULTADO DE LA INVESTIGACIÓN Existe diferencia Significativa No hay error Hay error (Error tipo I Error α) No existe diferencia Significativa Hay Error (Error tipo II Error β) No hay error Distintas concentraciones

19 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana VERDAD Existe diferencia No existe diferencia RESULTADO DE LA INVESTIGACIÓN Existe diferencia Significativa No hay error Error α aceptado 5 % (p < 0.05) No existe diferencia Significativa Hay Error (Error tipo II Error β) No hay error Distintas concentraciones

20 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Distintas concentraciones Si comprobamos una p < 0.05 vamos a poder decir que la diferencia entre las concentraciones existe con un error de 5 %. En otras palabras si repetimos el estudio 20 veces en 1 vamos a tener un resultado diferente. Ahora….la p < 0.05 nos dice: ¿Cuál es la magnitud de la diferencia y su precisión (mínimo y máximo efecto)?

21 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Qué estamos buscando? ¿Qué hemos aprendido hasta aquí? Buscamos la VERDAD. Desafortunadamente NUNCA la conoceremos. El verdadero efecto en una investigación tiene dos amenazas: error sistemático (sesgos) y error por azar. Hasta aquí intentamos controlar SESGOS: por lo tanto el error sistemático. ¿Qué hacemos con el ERROR por azar?

22 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Qué hacemos con el ERROR por azar? Calcular la p Estimar el efecto (Magnitud) Máximo y mínimo (Precisión)

23 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Magnitud del efecto: Riesgo de un Evento Reducción ó Aumento de Riesgo Absoluto (RRA, ARA) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR) Hazard Ratio (HR) Reducción ó Aumento de Riesgo Relativo (RRR, ARR) Número Necesario para Tratar (NNT) Número Necesario para Dañar (NND) Precisión del efecto: Intervalos de Confianza Medidas que evalúan Resultados

24 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Medidas que evalúan Resultados Magnitud del efecto RIESGO DE UN EVENTO Probabilidad de que ocurra. Evento: mejoría, empeoramiento, curación, muerte, etc.

25 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Medidas que evalúan Resultados Magnitud del efecto Probabilidad de que ocurra un evento. Se estima por la proporción de individuos en los que se observa el evento. Si en un grupo de 100 conductores se observan 12 choques, el riesgo estimado es: ¡Expresen el riesgo de tres maneras diferentes! 12/100 = 12% = 0.12

26 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Reducción ( ó aumento) de riesgo absoluto (RRA) % pacientes con el evento (grupo intervención) % pacientes con el evento (grupo control) = Cuando el resultado es 0 no existe diferencia de riesgo (Punto o línea de no efecto). Magnitud del efecto Número Necesario para Tratar ó dañar(RRA) = Reducción ( ó aumento) de riesgo absoluto (RRA) 100 /

27 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Riesgo relativo (RR) % pacientes con el evento (grupo intervención) % pacientes con el evento (grupo control) Cuando el resultado es 1 no existe diferencia de riesgo (Punto o línea de no efecto). Magnitud del efecto = Hazard Ratio (HR) medida de RR a través del tiempo. Relación entre proporción de eventos de dos grupos de tratamiento en estudios de sobrevida.

28 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Si tiro un dado (obviamente tiene 6 caras), cuál es la chance de que salga el 4? 1/5. 1 es la chance de que salga el 4, y 5 es la chance de que salga alguno de los otros números. En la chance los pacientes del denominador no están incluidos en el numerador. En cambio la probabilidad sería 1/6, los pacientes en el numerador están incluídos en el denominador. Magnitud del efecto Chance vs Probabilidad

29 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Odds ratio (OR) Chance de que algo ocurra Chance en el grupo intervención Chance en el grupo control Cuando el resultado es 1 no existe diferencia de riesgo (Punto o línea de no efecto). = Magnitud del efecto Odds ratio (OR)

30 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Un RR de 0.80, ¿ qué significa? Es más fácil entenderlo con la RRR (1 – RR x 100). El tratamiento redujo en un 20% los eventos con respecto el grupo control. ¿Y un RR de 4? RRR (1 – RR x 100). El tratamiento aumentó en un 300% los eventos con respecto el grupo control. Magnitud del efecto

31 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Si nos dan una Reducción de riesgo absoluto de 20 %. ¿Qué nos quieren decir? Y si nos dicen que la Reducción de riesgo absoluto es 20 % con un IC 95% de 15 a 60 %. ¿Qué nos quieren decir? Y si nos dicen que la Reducción de riesgo absoluto es 20 % pero ahora el IC 95% es de -60 a 30 % ¿Qué nos quieren decir? Precisión

32 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Les dieron los chocolates? ¿No se los habrán comido? ¡Devuelvan los chocolates! Precisión

33 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana A medida que aumenta el «n» la confianza en el resultado aumenta ya que el Intervalo es cada vez más angosto Precisión

34 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Si nos dan una Reducción de riesgo absoluto de 20 %. ¿Qué nos quieren decir? Y si nos dicen que la Reducción de riesgo absoluto es 20 % con un IC 95% de 15 a 60 %. ¿Qué nos quieren decir? Y si nos dicen que la Reducción de riesgo absoluto es 20 % pero ahora el IC 95% es de -60 a 30 % ¿Qué nos quieren decir? Precisión

35 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana RRA 20 IC 95% de 15 a 60 RRA 20 IC 95% - 60 a 30 Menos que 0 0 Más que 0 60 - 60 20 Precisión

36 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Intervalo de confianza 95% (IC 95%): rango en que podemos tener el 95% de certeza que encontraremos el verdadero efecto del tratamiento. El verdadero efecto puede salirse de los extremos sólo en un 5% de las veces que repita el estudio (error aceptado), propiedad que relaciona IC 95% con una p < 0.05. Precisión: Máximo y Mínimo (IC 95%)

37 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Estimación de la precisión del efecto: Buscamos que en el intervalo no esté la línea de NO EFECTO. En una RRA ¿Cúal es? ¿Para qué lo buscamos? En un RR ¿Cuál es? ¿Para qué lo buscamos? Precisión

38 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana -50- 2002050 Ninguna diferencia IC 95% Reducción del riesgoAumento del riesgo IC 95% Precisión

39 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana 0,010,1110100 Ninguna diferencia IC 95% Reducción del riesgoAumento del riesgo IC 95% Precisión

40 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Aceptamos un 5 % de error en nuestra estimación del RESULTADO. Si en el intervalo se incluye el valor de la Línea de No efecto entonces el resultado es ESTADÍSTICAMENTE NO SIGNIFICATIVO. Ese intervalo que incluye el valor de la Línea de No efecto se relaciona con una p < 0.05. Precisión del Efecto – Significación Estadística

41 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ESTADISTICAMENTE existe la posibilidad que nuestro resultado sea por azar. Y esta es la manera en que podemos estimar el ERROR por AZAR. Tenemos la MAGNITUD y PRECISIÓN del EFECTO y además si el mismo PUEDE O NO SER DEBIDO AL AZAR. Precisión del Efecto – Significación Estadística

42 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana 0,010,1110100 Ninguna diferencia IC 95% Reducción del riesgoAumento del riesgo IC 95% Precisión del Efecto – Significación Estadística Resultados atribuibles al azar P > 0.05

43 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana P < 0.05 Estadísticamente Significativo Clínicamente Significativo Significación Estadística – Magnitud/Precisión Efecto

44 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana P < 0.05 Estadísticamente Significativo Clínicamente Significativo Significación Estadística – Magnitud/Precisión Efecto

45 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana P < 0.05 Estadísticamente Significativo Clínicamente Significativo Significación Estadística – Magnitud/Precisión Efecto

46 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana P < 0.05 Estadísticamente Significativo Clínicamente Significativo Significación Estadística – Magnitud/Precisión Efecto

47 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana P < 0.05 Estadísticamente Significativo Clínicamente Significativo Significación Estadística – Magnitud/Precisión Efecto

48 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Significación Estadística – Magnitud/Precisión Efecto P < 0.05 Estadísticamente Significativo Clínicamente Significativo

49 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Pendiente de la clase anterior Estimar el efecto ( Magnitud) Máximo y mínimo ( Precisión) Efectos Adversos Riesgos vs Beneficios

50 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Qué queremos probar? Qué concentración de Violeta de Genciana no tiñe la mucosa Mantenga su actividad antifungicida. Los resultados nos tienen que probar que alguna concentración es distinta a otra manteniendo su actividad antifungicida.

51 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Queremos controlar Error Sistemático. Error por Azar.

52 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Error Sistemático. CalidadDefinición BajaLimitada confianza en el Resultado Queremos controlar

53 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Error por Azar. Queremos controlar

54 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Qué queremos probar? Los resultados nos tienen que probar que alguna concentración es distinta a otra manteniendo su actividad antifungicida. Vamos a cuantificar (magnitud) en qué porcentaje de individuos existe diferencia y con qué mínimo y con qué máximo (precisión).

55 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Qué queremos probar? Los resultados nos tienen que probar que alguna concentración es distinta a otra manteniendo su actividad antifungicida. Vamos a buscar que las diferencias entre las variables ( concentraciones) sean estadísticamente significativas ( p < 0.05 ó IC95 % que no pase por las líneas de NO efecto) o sea se pueda descartar el error por azar.

56 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Magnitud de la Diferencia entre Variables? Contemos

57 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ConcentraciónNo tiñeTiñe% 0.0016541 0.115 ¿Y ahora? ¿Magnitud de la Diferencia entre Variables? 1/5 20 % 5/6 80 %

58 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ConcentraciónNo tiñeTiñe% 0.00165411/5 20 % 0.1155/6 80 % RRA80 – 20 % = 60 % RR80/20 = 4 RRR1 – 4 x 100 = 300 % NNT100/60 = 2 ¿Conclusión? ¿Magnitud de la Diferencia entre Variables?

59 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ConcentraciónNo tiñeTiñe% 0.00165411/5 20 % 0.1155/6 80 % RRA80 – 20 % = 60 % RR80/20 = 4 RRR1 – 4 x 100 = 300 % NNT100/60 = 2 ¿Conclusión? ¿Magnitud de la Diferencia entre Variables?

60 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ConcentraciónNo tiñeTiñe% 0.00165411/5 20 % 0.1155/6 80 % RRA80 – 20 % = 60 % RR80/20 = 4 RRR1 – 4 x 100 = 300 % NNT100/60 = 2 ¿Conclusión? ¿Magnitud de la Diferencia entre Variables?

61 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ConcentraciónNo tiñeTiñe% 0.00165411/5 20 % 0.1155/6 80 % RRA80 – 20 % = 60 % RR80/20 = 4 RRR1 – 4 x 100 = 300 % NNT100/60 = 2 ¿Conclusión? ¿Magnitud de la Diferencia entre Variables?

62 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ConcentraciónNo tiñeTiñe% 0.00165411/5 20 % 0.1155/6 80 % RRA80 – 20 % = 60 % RR80/20 = 4 RRR1 – 4 x 100 = 300 % NNT100/60 = 2 ¿Conclusión? ¿Magnitud de la Diferencia entre Variables?

63 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana 40 RRA80 – 20 % = 60 % RR80/20 = 4 RRR1 – 4 x 100 = 300 % NNT100/60 = 2 ¿Magnitud de la Diferencia entre Variables? ¿Conclusión?

64 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana PRECISIÓN 40 RR80/20 = 4IC 95 % 0.7 - 24 p < 0.14

65 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana P < 0.05 Estadísticamente Significativo Clínicamente Significativo ¿Clínicamente significativo? ¿Estadísticamente significativo? ¿3? 1

66 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Qué cálculos hicieron los autores?

67 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Qué cálculos hicieron los autores? ¡Ninguno!

68 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Qué cálculos aprendimos a hacer nosotros? RR80/20 = 4IC 95 % 0.7 - 24 p < 0.14

69 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Clínicamente podría ser importante? ¿3? Estadísticamente Significativo Clínicamente Significativo O.7 24 1

70 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¡Clínicamente podría ser importante! ¿Estadísticamente significativo? ¿3? Estadísticamente Significativo Clínicamente Significativo O.7 24 1

71 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¡Clínicamente podría ser importante! p < 0.14 Estadísticamente NO Significativo ¿3? Clínicamente Significativo O.7 24 1 Estadísticamente Significativo

72 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Qué les quedaba pendiente? Estimar el efecto ( Magnitud) Máximo y mínimo ( Precisión) Efectos Adversos Riesgos vs Beneficios

73 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Qué les quedaba pendiente? Efectos Adversos Riesgos vs Beneficios

74 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Efectos Adversos- Riesgos vs Beneficios

75 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Conclusión de los Autores

76 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Nuestro estudio? ¿Puede que SÍ encuentre diferencias en dónde NO las hay? ¿Pueden que NO encuentre diferencias en dónde SÍ las hay?

77 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana VERDAD Existe diferencia No existe diferencia RESULTADO DE LA INVESTIGACIÓN Existe diferencia Significativa No hay error Hay error (Error tipo I Error α) No existe diferencia Significativa Hay Error (Error tipo II Error β) No hay error

78 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Nuestra conclusión Este estudio piloto de baja calidad en su diseño sugeriría que las concentraciones elevadas de VG podrían teñir la mucosa lingual hasta 20 veces más que las bajas concentraciones lo que podría ser de importancia clínica ya que se relaciona con la adherencia a la medicación. El n pequeño de la muestra, los amplios IC y la p > 0.14 sugieren que estas diferencias podrían ser debidas al azar.

79 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana ¿Qué aprendimos? Sesgo Sesgo de selección, seguimiento, exclusión y detección. Variable Error sistemático Error por Azar Error tipo I y II p IC95% RRA RR RRR NNT NND

80 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana

81 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Recomendaciones para disminuir el error de tipo I: Disponer de una buena pregunta y diseño que guíe la investigación. Utilizar valores de alfa más reducidos (0.01 ó 0.001). Reproducir el estudio. Si al reproducir el estudio se obtienen resultados similares, estaremos más seguros de no estar cometiendo el error de tipo I.

82 Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Recomendaciones para disminuir el error de tipo II: Incrementar el tamaño de la muestra. Incrementar el tamaño del efecto a detectar. Incrementar el valor de alfa. Utilizar test paramétricos (más potentes) en lugar de test no paramétricos.