Diseño del estudio desde un punto de vista estadístico Dr. Josep Mª Sol Área de Biometría

Presentación del tema: "Diseño del estudio desde un punto de vista estadístico Dr. Josep Mª Sol Área de Biometría"— Transcripción de la presentación:

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2 Diseño del estudio desde un punto de vista estadístico Dr. Josep Mª Sol Área de Biometría josepm.sol@pfizer.com

3 Estudios según objetivo Superioridad, No-inferioridad y Equivalencia

4 Josep M SolMarzo 20093 Ensayos para evaluar superioridad El objetivo principal es mostrar que la respuesta al producto en investigación es superior al agente comparativo (control activo o placebo) Científicamente es el ensayo más convincente Es el más común

5 Josep M SolMarzo 20094 Superioridad 0 Superioridad No Superioridad Mejor TestMejor Control

6 Josep M SolMarzo 20095 Ensayos para evaluar equivalencia El objetivo principal es confirmar la ausencia de una diferencia significativa entre tratamientos Ensayos de bioequivalencia

7 Josep M SolMarzo 20096 Equivalencia 0 ++ -- Equivalencia No equivalencia

8 Josep M SolMarzo 20097 Ensayos para evaluar no-inferioridad El objetivo principal es confirmar que el nuevo tratamiento no es menos efectivo que el existente (puede ser más efectivo o con un efecto similar)

9 Josep M SolMarzo 20098 No-inferioridad 0-- No-Inferioridad No No-Inferioridad Mejor TestMejor Control

10 Josep M SolMarzo 20099 Ensayos de no-inferioridad Necesidad Implicaciones legales Implicaciones metodológicas Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo Necesidad de información comparativa Posibles valores añadidos

11 Josep M SolMarzo 200910 Valores añadidos Posología: 1 vez al día Vía: vía oral Seguridad: Acontecimientos adversos Poblaciones especiales: Ancianos, pediatría Interacciones

12 Josep M SolMarzo 200911 Ensayos de no-inferioridad Premisas El control activo posee un determinado efecto. Las diferencias entre el fármaco experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada. Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos. Sensibilidad a los efectos del fármaco Margen de no-inferioridad Sensibilidad del estudio

13 Josep M SolMarzo 200912 Basado en los datos conocidos sobre el control activo. En principio menor que la menor de las diferencias entre el control activo y placebo. Opción más conservadora: Más segura Más cara ¿Siempre éticamente aceptable? Ensayos de no-inferioridad Margen de no-inferioridad

14 Josep M SolMarzo 200913 No soy peor conductor que Fernando Alonso…

15 Josep M SolMarzo 200914 Cumplimiento terapéutico pobre Medicación concomitante Enfermedades con tendencia a la mejoría espontánea Criterios de selección muy laxos Medición del efecto poco sensible Excesiva variabilidad en la medición Evaluación sesgada por el hecho de conocer que ambos tratamientos son activos Ensayos de no-inferioridad Sensibilidad del ensayo

16 Tipos de Diseño Paralelo, cruzado

17 Josep M SolMarzo 200916 Diseño en grupos paralelos

18 Josep M SolMarzo 200917 Diseño en grupos paralelos Es el diseño usado con más frecuencia en ensayos clínicos Es aplicable a la mayoría de situaciones experimentales Es “robusto” a la mayoría de problemas que pueden ocurrir en los ensayos clínicos (p.e. visitas no realizadas, datos no obtenidos …)

19 Josep M SolMarzo 200918 Diseño cruzado (“crossover”)

20 Josep M SolMarzo 200919 La variabilidad de los datos es menor. diferencias entre-pacientes vs intra-pacientes ParalelosCruzado A  Efecto AA/P  Efecto a=a-p P  Efecto PP/A  Efecto a=a-p menos pacientes para detectar el mismo efecto Sin embargo, tiene varios problemas que pueden invalidar sus resultados Diseño cruzado (“crossover”) A=A-P A=media(a)

21 Josep M SolMarzo 200920 Inicio de cada periodo en condiciones similares En enfermedades crónicas estables Periodo adecuado para demostrar eficacia Los pacientes deberán estar, como mínimo, 2 veces más tiempo en el estudio No debe existir efecto “carryover” Diseño cruzado (“crossover”) Requisitos

22 Josep M SolMarzo 200921 Influencia residual de los tratamientos en el periodo siguiente La prueba para este efecto puede no ser sensible puesto que se realiza entre-sujetos Periodo de lavado suficientemente largo (mínimo 10 vidas medias) Diseño cruzado (“crossover”) Efecto “carryover”

23 Selección Variables

24 Josep M SolMarzo 200923 Variable principal Primary variable, ‘target’ variable, primary endpoint La variable capaz de proporcionar la mayor evidencia clinicamente relevante y convincente directamente relacionada con el principal objetivo del ensayo Única Normalmente variable de eficacia. Var. Seguridad - Calidad de vida - Var. farmacoeconómicas

25 Josep M SolMarzo 200924 Variable principal Fármaco antihipertensivo Disminución de la TAd % pacientes con TA controlada Accidente Vascular Cerebral: % AVC después de 1 año Tiempo hasta el primer AVC Mortalidad: % vivos después de 1 año comparación de curvas de supervivencia

26 Josep M SolMarzo 200925 Variables secundarias Medidas de soporte en relación al objetivo principal Medidas de los efectos relacionados con objetivos secundarios Su número debería estar limitado

27 Josep M SolMarzo 200926 Variables compuestas Se usan cuando no se puede seleccionar una sola variable para medir la eficacia (p.e. escalas psiquiátricas …) No es lo mismo que usar 2 variables principales

28 Josep M SolMarzo 200927 Variables compuestas Escalas Las escalas deben estar validadas: Validez de contenido: La escala debe medir lo que queremos Precisión (‘reliability’) inter- e intra-observador Sensibilidad para detectar cambios

29 Josep M SolMarzo 200928 Escala de Young (manía) 1.Euforia 0. Ausente 1. Posible o moderada, sólo cuando se le pregunta 2. Clara aunque subjetiva y apropiada al contenido: optimista, seguro de sí mismo/a, alegre 3. Elevada e inapropiada 4. Grave y desorganizada 2. Hiperactividad 0. Ausente 1. Subjetivamente aumentada 2. Vigorosos/a, hipergestual 3. Energía excesiva, hiperactividad fluctuante, inquietud 4. Agitación o hiperactividad constante 3. Impulso Sexual 0. No aumentado 1. Posible o moderadamente aumentado 2. Claro aumento al preguntar 3. Espontáneamente referido como elevado, contenido sexual del discurso, preocupación por temas sexuales 4. Actos o incitaciones sexuales evidentes 4. Sueño 0. No reducido 1. Disminución en menos de una hora 2. Disminución en más de una hora 3. Refiere disminución de la necesidad de dormir 4. Niega necesidad de dormir 5. Irritabilidad 0. Ausente 2. Subjetivamente aumentada 4. Irritabilidad fluctuante, episodios recientes de rabia o enfadado 6. Predominantemente irritable, brusco y cortante 8. Hostil, no colaborador/a, no entrevistable 6. Expresión Verbal 0. No aumentada 2. Sensación de Locuacidad 4. Aumentada de forma fluctuante, difícil de interrumpir, intrusiva 6. Claramente aumentada, difícil de interrumpir, intrusiva 8. Verborrea ininterrumpible y continua................

30 Josep M SolMarzo 200929 Variables de valoración global Desarrolladas para medir la seguridad, la eficacia global y/o la utilidad global del tratamiento Integran las variables objetivo y la impresión global del investigador (componente subjetivo) Se incluyen componentes de riesgo/beneficio Se puede concluir equivalencia con productos muy diferentes (productos con poca eficacia y pocos efectos adversos)

31 Josep M SolMarzo 200930 CGIC (Clinical Global Impression of Change) Comparando con el estado del paciente en el momento de su entrada en el estudio, ¿cuál ha sido el cambio? 0 No Valorable4 Sin cambios 1 Mucho mejor5 Mínimamente peor 2 Mejor6 Peor 3 Mínimamente mejor7 Mucho peor

32 Josep M SolMarzo 200931 Variables ‘surrogate’ (sustitutas) Proporcionan una medida indirecta de un efecto en situaciones donde la medida directa no es posible o no es práctica Consideraciones: Pueden no ser un buen predictor de la variable de interés A veces no producen una medida cuantitativa de beneficio clínico que pueda servir para sopesar el beneficio/riesgo

33 Josep M SolMarzo 200932 Variables ‘surrogate’ Plausibilidad biológica de la relación Demostración en estudios epidemiológicos del valor pronóstico de la var.’surrogate’ Evidencia en ensayos clínicos que los efectos sobre la var.’surrogate’ se corresponden a efectos sobre la var.verdadera Var.surrogateVar.verdadera

34 Josep M SolMarzo 200933 Variables ‘surrogate’ Ejemplos

35 Poblaciones

36 Josep M SolMarzo 200935 Poblaciones

37 Josep M SolMarzo 200936 Poblaciones Definidas en el Protocolo y PAE Minimizar sesgos y el error tipo I

38 Josep M SolMarzo 200937 Poblaciones Pérdida de seguimiento Eventos Adversos Retirada Sin Eval.Seguimiento Desviación Protocolo

39 Josep M SolMarzo 200938 Poblaciones Retirados en Screening Retiradas Sin Eval.Seguimiento Retirados por Eventos Adversos Retirados por Pérdidas de Seguimiento Completados Desviación Importante Protocolo TODOS PP SEGURIDAD ITT

40 Josep M SolMarzo 200939 Poblaciones Población por Intención de Tratar (ITT): ITT = Pacientes randomizados ITT = Pacientes randomizados + que hayan recibido al menos una dosis + una evaluación de seguimiento Pacientes con desviaciones del protocolo  menos diferencias entre tratamientos: Posición conservadora en estudios de superioridad Población por Protocolo (PP) PP = Pacientes randomizados sin desviaciones importantes del protocolo  Efecto Máximo Posición conservadora en estudios de no-inferioridad

41 Sesgos

42 Josep M SolMarzo 200941 Factores que influyen en la respuesta observada Respuesta 1: El 30% de los individuos con el tratamiento A responden Respuesta 2: El 3% de los individuos con el tratamiento A responden Respuesta 3: El 80% de los individuos con el tratamiento A responden

43 Josep M SolMarzo 200942 Factores que influyen en la respuesta observada Respuesta real del fármaco Población seleccionada Cumplimiento Otras medidas de ayuda Prejuicios (expectativas...) Cómo hemos medido la respuesta Otros efectos (efectos secundarios) Efecto placebo Subjetividad en la evaluación Motivación y apoyo al individuo Factores desconocidos Azar

44 Josep M SolMarzo 200943 Factores que influyen en la respuesta observada Respuesta real del fármaco Población seleccionada Cumplimiento Otras medidas de ayuda (soporte psicológico, chicle...) Prejuicios (expectativas...) Cómo hemos medido la respuesta Otros efectos (efectos secundarios) Efecto placebo Subjetividad en la evaluación Motivación y apoyo al individuo Factores desconocidos Azar CONTROLARLO

45 Josep M SolMarzo 200944 Desviación del verdadero valor Error de muestreo aleatorio (azar) En promedio, nulo Sesgo Error sistemático

46 Josep M SolMarzo 200945 Cómo minimizar los sesgos Randomización Ciego

47 Josep M SolMarzo 200946 Randomización El tratamiento está determinado por el azar Tiende a producir grupos de tratamiento similares en relación a los factores pronósticos (conocidos y desconocidos) Es necesario para el análisis estadístico y la evaluación del efecto del tratamiento

48 Josep M SolMarzo 200947 Randomización Diferentes estrategias: Simple Bloques Estratificado por factores pronósticos

49 Josep M SolMarzo 200948 Ciego Intenta limitar el sesgo consciente o inconsciente al evitar la influencia que pueda tener el conocimiento del tratamiento en la asignación y seguimiento de los sujetos las actitudes de los sujetos a los tratamientos la comprobación de los objetivos el manejo de las retiradas la exclusión de datos para el análisis...

50 Tamaño Muestra

51 Josep M SolMarzo 200950 Tamaño de la Muestra

52 Josep M SolMarzo 200951 Tamaño muestral El número de sujetos de un ensayo clínico debería ser siempre lo suficientemente grande para permitir contestar de forma fiable las preguntas planteadas. El número de sujetos se determina normalmente teniendo en cuenta el objetivo primario del estudio.

53 Josep M SolMarzo 200952 Qué necesitamos conocer… Variable principal Diferencia entre los tratamientos Variabilidad Error tipo I / Nivel de significación Error tipo II / Poder (habitualmente 80% o 90%) Bilateral o unilateral Tipo de análisis, poblaciones Retiradas, pérdidas, etc. Presupuesto/Costes/Recursos, tiempos, etc.

54 Josep M SolMarzo 200953 Relacionado por: C x Variabilidad n = (Efecto del tratamiento) 2 donde C depende de  y 

55 Josep M SolMarzo 200954 Qué necesitamos conocer… Variable principal Diferencia entre los tratamientos Variabilidad Error tipo I / Nivel de significación Error tipo II / Poder (habitualmente 80% o 90%) Bilateral o unilateral Tipo de análisis, poblaciones Retiradas, pérdidas, etc. Presupuesto/Costes/Recursos, tiempos, etc.

56 Josep M SolMarzo 200955 Diferencia clínicamente relevante “La diferencia a detectar entre los tratamientos puede estar basada en un juicio sobre el efecto mínimo el cual tiene relevancia clínica para el paciente o en un juicio sobre el efecto anticipado del nuevo tratamiento, cuando este es superior.” ICH- E9 Es muy importante y difícil de cuantificar.

57 Josep M SolMarzo 200956 Qué necesitamos conocer… Variable principal Diferencia entre los tratamientos Variabilidad Error tipo I / Nivel de significación Error tipo II / Poder (habitualmente 80% o 90%) Bilateral o unilateral Tipo de análisis, poblaciones Retiradas, pérdidas, etc. Presupuesto/Costes/Recursos, tiempos, etc.

58 Josep M SolMarzo 200957 Variabilidad ¿Cómo medirla? Variables cuantitativas Varianza o Desviación Estándar Variables cualitativas Varianza = p · (1-p)p=proporción del evento en el grupo de referencia

59 Josep M SolMarzo 200958 Variabilidad Variables Cuantitativas

60 Josep M SolMarzo 200959 Variabilidad Variables Cualitativas

61 Josep M SolMarzo 200960 Qué necesitamos conocer… Variable principal Diferencia entre los tratamientos Variabilidad Error tipo I / Nivel de significación Error tipo II / Poder (habitualmente 80% o 90%) Bilateral o unilateral Tipo de análisis, poblaciones Retiradas, pérdidas, etc. Presupuesto/Costes/Recursos, tiempos, etc.

62 Josep M SolMarzo 200961 Pruebas Estadísticas

63 Josep M SolMarzo 200962 Pruebas Diagnósticas Sin EnfermedadEnfermo Criterio Positividad Se declara libre de enfermedadSe declara enfermo Falso -Falso +

64 Josep M SolMarzo 200963 Pruebas Diagnósticas Prueba Diagnóstica Realidad EnfermoSano EnfermoVerdadero +Falso + SanoFalso –Verdadero -

65 Josep M SolMarzo 200964 Pruebas Diagnósticas Prueba Diagnóstica Realidad EnfermoSano EnfermoVerdadero +Falso + SanoFalso –Verdadero -

66 Josep M SolMarzo 200965 Ensayo Situación Real EfectoNo Efecto EfectoVerdadero +Falso + No EfectoFalso –Verdadero - Pruebas de hipótesis

67 Josep M SolMarzo 200966 Ensayo Situación Real EfectoNo Efecto EfectoPoder Error Tipo I (  ) No Efecto Error Tipo II (  ) Pruebas de hipótesis

68 Josep M SolMarzo 200967 Pruebas Diagnósticas Sin EnfermedadEnfermo Criterio Positividad Se declara libre de enfermedadSe declara enfermo Falso -Falso +

69 Josep M SolMarzo 200968 Pruebas Estadísticas H 0 verdaderaH 1 verdadera Criterio Positividad Nivel de Significación No rechaza H 0 Se rechaza H 0 β α

70 Josep M SolMarzo 200969 Valor real 12% Muestra 1 7,5% Muestra 2 15% Sin diferencia real Error estadístico alfa (α) Concluir que existe diferencias cuando en realidad no existen: falso positivo

71 Josep M SolMarzo 200970 Valor real 12% Muestra 1 15% Muestra 2 15% Falsa ausencia de diferencia Valor real 19% Error estadístico beta (β) No concluir que existe diferencias cuando en realidad existen: falso negativo

72 Josep M SolMarzo 200971 Riesgo de error estadístico Riesgo alfa: Considerar un tratamiento como efectivo cuando en realidad no lo es Riesgo beta: No concluir que un tratamiento es efectivo cuando en realidad lo es Poder: Mostrar la eficacia de un tratamiento realmente efectivo

73 Josep M SolMarzo 200972 Conventionally the probability of type I error is set at 5% or less or as dictated by any adjustments made necessary for multiplicity considerations; the precise choice may be influenced by the prior plausibility of the hypothesis under test and the desired impact of the results. The probability of type II error is conventionally set at 10% to 20%; it is in the sponsor’s interest to keep this figure as low as feasible especially in the case of trials that are difficult or impossible to repeat. Alternative values to the conventional levels of type I and type II error may be acceptable or even preferable in some cases. Convenciones: Probabilidad del error tipo I = 5% o menos Probabilidad del error tipo II = 20% o menos ICH - E9 Statistical Principles for Clinical Trials Convenciones

74 Josep M SolMarzo 200973 Qué necesitamos conocer… Variable principal Diferencia entre los tratamientos Variabilidad Error tipo I / Nivel de significación Error tipo II / Poder (habitualmente 80% o 90%) Bilateral o unilateral Tipo de análisis, poblaciones Retiradas, pérdidas, etc. Presupuesto/Costes/Recursos, tiempos, etc.

75 Josep M SolMarzo 200974 Ejemplo Asunciones: Ensayo de superioridad entre 2 tratamientos Variable Principal: % pacientes responden a Rx Proporción respuesta esperada en C = 10% Proporción respuesta esperada en E = 20% Prob. Error tipo I = 0,05 (bilateral) Prob. Error tipo II = 0,20 (poder = 80%) Tamaño muestra por tratamiento = 219

76 Josep M SolMarzo 200975 Ejemplo

77 Josep M SolMarzo 200976 “Jugando” con los tamaños Al mantener constantes las otras variables:  error Tipo I:  n  poder:  n  la diferencia entre los tratamientos, con una proporción inalterada:  n Proporciones cercanas al 50%, diferencia entre tratamientos inalterada:  n Sobreestimar la diferencia entre los tratamientos da lugar a un estudio con un poder (demasiado) bajo C x Variabilidad n = (Efecto del tratamiento) 2 C x Variabilidad n = (Efecto del tratamiento) 2

78 Josep M SolMarzo 200977 The method by which the sample size is calculated should be given in the protocol, together with the estimates of any quantities used in the calculations (such as variances, mean values, response rates, event rates, difference to be detected). The basis of these estimates should also be given.... In confirmatory trials, assumptions should normally be based on published data or on the results of earlier trials. Se debe especificar: el método de cálculo las estimaciones la base de las estimaciones  basado en estudios publicados ICH - E9 Statistical Principles for Clinical Trials A especificar…

79 Josep M SolMarzo 200978