Dr Jorge Osvaldo Cáneva Inhibición en la vía del ON: IPDE5 Jefe del Servicio de Neumonología Hospital Universitario. Fundación Favaloro.

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1 Dr Jorge Osvaldo Cáneva Inhibición en la vía del ON: IPDE5 Jefe del Servicio de Neumonología Hospital Universitario. Fundación Favaloro

2 Humbert, N Eng J Med, Set 2004 Hipertensión Arterial Pulmonar Vías patogénicas

3 Inhibidores de la PDE5 3 Sildenafil SUPER1-2COMPASS 2 NCT003232 97 SERAPHIN Tadalafil PHIRSTAMBITION

4 Sildenafil en HAP

5 Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension (Galie y cols. N Engl J Med 2005; 353:2148-57) Fase III. Randomizado. Doble ciego. Contra placebo. SUPER 1 n=278 Randomización 1:1:1:1 Sildenafil 20 mg TIDSildenafil 40 mg TIDSildenafil 80 mg TIDPlacebo 12 semanas Endpoint 1°: ∆6MWD Estrategia: Monoterapia

6 SUPER 1 Características basales CF II: 35-45 % CF III: 50-65 %

7 SUPER 1 Eficacia ∆6MWD Sildenafil 20 mg: +45 mts Sildenafil 40 mg: +46 mts Sildenafil 80 mg: +50 mts Sin evidencia de relación dosis respuesta Endpoints Secundarios Resultados Parámetros hemodinámicos (PAPm; IC; PVR; PAD) Clase Funcional Eventos de Deterioro Clínico

8 SUPER 1 Eficacia

9 SUPER 2 Eficacia Chest 2011

10 NCT00323297 Adición de sildenafil a bosentán 10 n=103 Bosentán Randomización 1:1 Sildenafil n=50 Placebo n=53 Endpoint 1°: ∆6MWD Estrategia: Combinación secuencial 12 semanas PlaceboSildenafil ∆6MWD mean ± SD 17.4 ±5714.08±63

11 Primer estudio randomizado conducido por eventos en HAP Inicio: 2006 n=350 COMPASS 2 Adición de bosentán a pacientes en tratamiento con sildenafil 11 Endpoint 1°Efecto del tratamiento Tiempo al 1° evento de morbilidad/mortalidad HR=0.831 (0.582-1.187) p=0.25 Endpoints 2°Efecto del tratamiento ∆6MWD (sem 16)+21 mts Cambio en Clase Funcional No MortalidadNo Endpoint 1°: Tiempo al 1° evento de MM Estrategia : Combinación secuencial

12 SERAPHIN 302 Macitentán 12 n=742 Randomización 1:1:1 Macitentán 10 mg n=242 Macitentán 3 mg n=250 Placebo n=250 Conducidos por eventos Mediana tto: 115 semanas

13 SERPAHIN Adición de macitentán a pacientes en tratamiento con sildenafil13 Retraso del deterioro clínico (Other worsening of PAH) HR 0.62 (IC 0.43-0.89, p 0.009) EndpointResultado

14 Evidencia en monoterapia En tratamiento combinado Bosentán+sildenafil?? Sildenafil+bosentán?? Evidencia en tratamiento combinado secuencial (+Macitentán) CONCLUSIONES SILDENAFIL EN HAP Aun por mejorar 25 % de los pacientes en combinación tienen eventos de deterioro clínico a 2 años 40% de los pacientes en monoterapia con sildenafil tienen eventos de deterioro clínico a 2 años 1 de cada 2 pacientes en monoterapia con sildenafil tienen eventos de deterioro clínico a 3 años 1 de cada 3 pacientes en combinación tienen eventos de deterioro clínico a 3 años

15 Tadalafil en HAP

16 Tadalafil Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension (Galie. Circulation. 2009;119:2894-2903) Fase III. Randomizado. Doble ciego. Contra placebo. PHIRST n=405 Randomización Tadalafil 2,5 mg QD n=82 Tadalafil 10 mg QD n=80 Tadalafil 20 mg QD n=82 Tadalafil 40 mg QD n=79 Placebo n=82 12 semanas Endpoint 1°: ∆6MWD Estrategia: Monoterapia + Tto combinado

17 PHIRST 17 ~50 % tratamiento bosentán CF II 30-35 % CF III 65-70 %

18 PHIRST Eficacia 18 40 mg: Monoterapia: +44 mts (p<0.001) +Bosentán : +23 mts (NS) Endpoints Secundarios Resultados 40 mg Naive +Bosentán Parámetros hemodinámicos (PAPm; IC; PVR; PAD) Clase Funcional Eventos de Deterioro Clínico Sin análisis de subgrupo

19 PHIRST Eficacia 19 VariablePlacebo (n = 16) Tadalafil (n = 93) 2.5 mg (n = 24) 10 mg (n = 18) 20 mg (n = 17) 40 mg (n = 18) Heart rate bpm –2.14–1.19–3.67*–4.93*26 mPAP mmHg –2.21–3.29*–3.67–8.47 ‡ –4.27* PVR dyn/sec/cm 5 11.0–65.30–140.30–254.20 † –209.20* mRAP mmHg – 0.79–0.24–0.60–0.87–1.20 CI l/min/m 2 –0.010.140.210.200.36*

20 AMBITION Combinación de inicio 20 n=500 Randomización 2:1:1 Ambrisentán 10 mg + Tadalafil 40 mg n=242 Ambrisentán 10 mg + Placebo n=250 Tadalafil 40 mg + Placebo n=250 Conducidos por eventos Promedio exposición a la droga: ~580 días Time to first clinical failure Muerte Hospitalización por deterioro de HAP Progresión de la enfermedad Respuesta clínica no satisfactoria a largo plazo

21 Evidencia en monoterapia En tratamiento combinado Bosentán+Tadalafil?? Evidencia en tratamiento combinado de inicio + ambrisentán vs monoterapia ambrisentán o tadalafil CONCLUSIONES TADALAFIL en HAP Aun por mejorar

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