AMOR NEUROBIOLOGÍA del MONOGAMIA Sustrato biológico de la

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1 AMOR NEUROBIOLOGÍA del MONOGAMIA Sustrato biológico de la
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

2 Sistemas de Recompensa
AMOR Infidelidad MONOGAMIA receptores Humanos Pasión Afecto duradero genes Motivación Microsatélites Lazos de pareja DOPAMINA Pálido ventral fMRI Núcleo accumbens Emociones OXITOCINA Apareamiento VASOPRESINA Reproducción Sistemas de Recompensa Cuidado de los hijos SALUD ESTRÉS Roedores de la pradera X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

3 BASES GENÉTICAS LAZOS DE PAREJA APLICACIONES EN MEDICINA
INTRODUCCIÓN NEUROBIOLOGÍA DEL AMOR NEUROBIOLOGÍA DE LA MONOGAMIA BASES GENÉTICAS LAZOS DE PAREJA APLICACIONES EN MEDICINA X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

4 III. NEUROBIOLOGÍA DE LA MONOGAMIA Estudios en roedores 1. Concepto
2. Roedores monógamos y promiscuos 3. Historia de los roedores de la Pradera 4. Sustrato neuroquímico de la monogamia X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

5 establecer vínculos duraderos
Habilidad para amar y establecer vínculos duraderos Áreas cerebrales Moléculas!! Circuitos neurales de recompensa OXITOCINA (OT) VASOPRESINA (AVP) X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

6 (reconocimiento de los individuos)
OT y AVP MEMORIA SOCIAL (reconocimiento de los individuos) ESTABLECIMIENTO APEGO DURADERO MONOGAMIA

7 ¿quiénes? VÍNCULOS DURADEROS... “ AMOR DE POR VIDA” “AMOR ETERNO”
“HASTA QUE LA MUERTE LOS SEPARE” ¿quiénes?

8 NO… Entonces… ¿habrá amor eterno en todos los individuos?
/. . \ ^ Parejas que establecen fuertes lazos emocionales y sociales duraderos no son la regla!! Sólo el 3% de los mamíferos son monógamos y.... en serie! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

9 ¿Por qué sólo unos expresan apego social duradero y otros no?
Aunque, todos los individuos tienen suficiente OT y AVP ¿Por qué sólo unos expresan apego social duradero y otros no? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

10 1. Concepto MONOGAMIA Arcaico: “práctica de casarse una vez en la vida” “El estado de estar casado con una sola persona a la vez” “La condición o práctica de tener una sola pareja en un período de tiempo” “Un sistema de apareamiento” “Un sistema social con énfasis en la asociación a largo plazo o enlace de pareja macho-hembra y el cuidado de la cría por ambos padres” X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

11 MONOGAMIA Definición operacional
Conjunto de conductas no frecuentes con características reproductivas que juntas definen monogamia

12 MONOGAMIA Cohabitación de macho y hembra y asociación selectiva de la pareja a largo plazo en períodos de crianza o no Agresión selectiva dirigida hacia miembros no familiares de la especie Atención intensa de la pareja a la cría Regulación social de procesos de reproducción tales como inducción de estro y ovulación Prevención de incesto y actividad reproductiva de individuos adultos dentro de un grupo familiar X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

13 Animales Monógamos

14 Animales Monógamos Aves: Albatros Águila Cuervos Loros Pinguinos
Mamíferos: Orcas Roedores de la Pradera Hombre Crustáceos Camarones Tiger Pistol Isopados X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

15 2. Roedores “ratoncitos del campo”
monógamos y promiscuos

16 Microtinae de la Pradera y Microtinae de la Montaña
Los roededores Microtinae excelente modelo para estudiar el sustrato neural de la monogamia y apego social Microtinae de la Pradera y Microtinae de la Montaña exhiben fascinantes diferencias en conducta social, pero con una homología genética de más del 99%!! Estos roedores además están relacionados con otros como ratas y ratones para más estudios de comparación X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

17 Ratoncitos campestres
(Roedores Microtus) Monógamos Prairie (de la Pradera) Pine Promiscuos Montane (de la Montaña) Meadow

18 Roedores Microtinae Roedor de la PRADERA (Microtus ochrogaster)
Sue Carter Roedor de la PRADERA (Microtus ochrogaster) Conducta sexual MONÓGAMA Roedor DE LA MONTAÑA (Microtus montane) Conducta sexual PROMISCUA > 99% homología genética con los de la PRADERA X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

19 Género Microtus MONÓGAMOS PROMISCUOS Roedores de la PRADERA
Microtus ochrogaster Roedores de la MONTAÑA Microtus montane MONÓGAMOS PROMISCUOS Muy sociables Forman relaciones duraderas después del apareamiento Viven en sitios con escasos recursos Solitarios, No sociables Promiscuos No muestran preferencia de pareja después del apareamiento X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

20 MONOGAMIA Y ECONOMIA Conducta adaptativa ECONÓMICA cuando
el ambiente es hostil con pocos recursos de comida

21 Roedores Microtus meadow promiscuos
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

22 Roedor monógano de la pradera Orden: Rodentia vole Familia: Cricetidae
Macho y hembra Roedor monógano de la pradera Orden: Rodentia vole Familia: Cricetidae Género: Microtus Especie: Microtus ochrogaster Estos animalitos son un excelente modelo de MONOGAMIA en el campo y en el laboratorio X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

23 Roedor monógano de la Pradera Desde inicios de los años 90 varios
Macho y hembra Desde inicios de los años 90 varios grupos se han dedicado al estudio de la formación de apego de pareja en estos roedores Susan Carter OT y monogamia Thomas Insel OT AVP en conducta social compleja Larry Young y Zuoxin Wang biología molecular, genética T. Insel NIMH X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

24 Microtinae ochrogaster
El roedor de la PRADERA Microtinae ochrogaster Es muy sociable y forma después del apareamiento lazos duraderos con la pareja El macho prefiere la compañia de la pareja y exhibe una conducta agresiva hacia otros miembros de la especie La pareja cuida del nido, da atención intensa y prolongada a la cria, ésta se queda en el nido, incluso varias semanas después del destete. X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

25 con la pareja y cuidado de la cría por ambos padres
Roedores de la PRADERA con una cría Lazos de por vida con la pareja y cuidado de la cría por ambos padres X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

26 El macho se muestra agresivo ante un intruso en el nido
Roedores de la PRADERA El macho se muestra agresivo ante un intruso en el nido X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

27 El macho cuidando una cría
Roedores de la PRADERA El macho cuidando una cría X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

28 SISTEMA DE APAREAMIENTO
DIFERENCIAS ENTRE ROEDORES Microtinae CONDUCTA PRADERA MONTAÑA SISTEMA DE APAREAMIENTO Monógamo Promiscuo CUIDADO DE LA CRIA Ambos padres Madre PREFERENCIA DE PAREJA Alta  Baja  AGRESIÓN SELECTIVA Alta  CONTACTO SOCIAL Alto  Bajo  X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

29 Los roedores de la PRADERA monógamos
Así… Los roedores de la PRADERA monógamos están unidos de por vida a su pareja!! Mientras que… Los roedores de la MONTAÑA están “felizmente” libres de la adicción conocida como AMOR X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

30 ratoncitos “fieles” de la pradera…
3. La historia de los ratoncitos “fieles” de la pradera… X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

31 en los Roedores de la Pradera
Historia de amor en los Roedores de la Pradera Primer encuentro “Amor a primera olida” Exploración olfativa – Feromonas – Liberación de NE, estado de manía, pérdida de sueño, Estrés, aumento de cortisol Típico de las primeras fases de amor apasionado Habituación a la pareja luego del reconocimiento Se reduce cortisol y estrés Relajación de la pareja Apareamiento 48 hs después del encuentro, Inicio del estro, cambios neuroquímicos masivos Apareamiento por 24 hs consecutivas!! Aumento DA, OT yAVP X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

32 “amor a primera olida” Neurogénesis y migración de la zona subventricular al bulbo olfatorio en roedores de la pradera X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

33 en los Roedores de la Pradera
Historia de amor en los Roedores de la Pradera Formación de preferencia de pareja – Adicción a la pareja – Conducta monógama -hippies a conservadores- La pareja construirá y defenderá el nido, criará los hijos y permanecerá junta de por vida… colorin…colorado… ? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

34 esta conducta compleja??
¿Cuál es la Química detrás de esta conducta compleja?? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

35 4. Sustrato neuroquímico de la monogamia
DA y Sistemas de recompensa 2. Neuropéptidos OT y AVP Establecimiento de preferencia de pareja -reconocimiento social- 3. Distribución de receptores OT y AVP 4. Resumen Pradera vs Montaña 5. Circuito neural de la monogamia X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

36 Otros Hormonas gonadales Apego social SIN esteroides,
¿ “amor platónico” ?? Opioides en apego y recompensa acciones a través de óxido nítrico X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

37 Para que ocurra APEGO DE PAREJA se necesita:
1. Sistema de RECOMPENSA (DA) - PLACER - 2. Sistema de RECONOCIMIENTO de la pareja (OT, AVP) - MEMORIA SOCIAL- X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

38 4.1 Dopamina y sistemas de recompensa
DA en núcleo accumbens (N. Acc) y el apareamiento en machos de la PRADERA control no apareado apareado DOPAC/DA NAcc N. Accumbens Aragona et al J. Neurosci 23: 3483, 2003 El apareamiento aumenta el turnover DA en N. Acc, pero no en caudado putamen ni en NPV (micropunchs) X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

39 Formación de preferencia de pareja
Se han desarrollado Modelos para estudiar cuantitativamente componentes conductuales de la MONOGAMIA, como: Formación de preferencia de pareja X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

40 MEDICIÓN DE PREFERENCIA DE LA PAREJA
(Test conductual) Se hace después del apareamiento o cohabitación con una “pareja” El roedor experimental se coloca en un espacio con libre acceso a tres cámaras En una está la PAREJA (verde) En otra está un roedor CONTROL “extraño” (amarilla) Neutral X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

41 Cámara de la PAREJA Cámara neutral Cámara del EXTRAÑO
Cámara de la PAREJA Cámara neutral Cámara del EXTRAÑO X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

42 Preferencia de la pareja
No hay preferencia Preferencia de la pareja X N Tiempo pasado en la cámara (MIN) X P Más tiempo en cámara neutral Más tiempo en cámara con la pareja X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

43 El roedor de la PRADERA Pasa más tiempo en la cámara de la pareja (verde) que en las cámaras neutral o del extraño (amarillo) lo que indica preferencia por la pareja. El roedor de la MONTAÑA No muestran preferencia alguna, indicando ausencia de apego social inducido por el apareamiento. X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

44 Tiempo de contacto (min) Salina Apo 0.5mg Apo 5.0mg Apo 50mg
4.1 Dopamina en sistemas de recompensa Drogas DA ip en machos de la PRADERA pareja extraño pareja extraño Tiempo de contacto (min) Salina Halo 0.4mg Halo 4.0 mg Salina Apo 0.5mg Apo 5.0mg Apo 50mg J. Neurosci 23: 3483, 2003 Antagonistas DA BLOQUEAN la preferencia de la pareja luego del apareamiento. Agonistas DA AUMENTAN la preferencia de la pareja a dosis bajas aun sin apareamiento previo X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

45 Tiempo de contacto (min)
Drogas DA en N. Acc en machos de la PRADERA pareja extraño pareja extraño N.Acc CP Tiempo de contacto (min) CSF Halo 4ng CSF Apo 0.04 ng Apo 4 ng Apo+Halo Apo ng J. Neurosci 23: 3483, 2003 Antagonistas DA BLOQUEAN la preferencia de pareja luego del apareamiento Agonistas DA INDUCEN preferencia de pareja a dosis bajas aun sin apareamiento X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

46 DA Sistema de Recompensa para la formación de preferencia de pareja
es crítica para la formación de preferencia de pareja X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

47 OXITOCINA y VASOPRESINA
4.2 Neuropéptidos Afecto, apego, fidelidad, monogamia NEUROPÉPTIDOS OXITOCINA y VASOPRESINA NEUROHORMONAS y NEUROMODULADORES X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

48 NEUROPÉPTIDO OXITOCINA NEUROPÉPTIDO VASOPRESINA
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gln Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gln X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

49 OT y AVP como neurohormonas Hipotálamo HIPÓFISIS Acción sobre blancos
POST ANT HIPÓFISIS OT y AVP como neurohormonas Acción sobre blancos periféricos OT: mus uterino, contracción mamas, secreción leche AVP: riñón, retención de agua vasos, constricción Hipófisis posterior Hipófisis anterior X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

50 NEURONAS SINAPSIS FUNCIÓN CEREBRAL CONDUCTA

51 ÁREAS CEREBRALES ESPECÍFICAS RECEPTORES ESPECÍFICOS
OT y AVP como NEUROMODULADORES Actúan en ÁREAS CEREBRALES ESPECÍFICAS sobre RECEPTORES ESPECÍFICOS para MODULAR FUNCIÓN NEURONAL Y CONDUCTA

52 OXITOCINA VASOPRESINA Inducción contacto social
Conductas sociales positivas Formación preferencia de pareja Selección de pareja Lazos sociales y de pareja Formación de apego social Procesamiento sensorial, memoria Recompensa, atención, aprendizaje , memoria Disminuye agresión (más en hembras) Conducta territorial (más en machos) Relajación y bienestar Atracción Disminuye ansiedad y estrés Disminuye ansiedad Disminuye glucorticoides Componentes de respuesta de estrés Reproducción, conducta sexual Modula liberación de corticoides Liberación al nacimiento, contracción uterina Aumenta presión arterial Lazos de pareja Seguridad emocional Acción periférica X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

53 Hace al animal más sociable
OXITOCINA Hace al animal más sociable (S.Carter 1992) X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

54 Conducta de afiliación
OXITOCINA icv CONDUCTAS OXITOCINA Conducta de afiliación + + + Conducta sexual Maternal Memoria social + + Young et.a l; Trends in Neuroscience. OT se asocia con seguridad emocional! OT es clave en la conducta sexual y reproductiva Desde el inicio de “enamoramiento” a sus consecuencias…. X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

55 Para que ocurra APEGO DE PAREJA se necesita:
Sistema de RECONOCIMIENTO de la pareja (OT, AVP) - MEMORIA SOCIAL- Cada vez que los ratoncitos de la Pradera se reencuentran se activan estos circuitos de memoria social X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

56 Uso Ratones knock-out en estudio de la conducta
Para estudiar la conducta social Young y col. han usado ratones knock-out con deleciones nulas en genes de: oxitocina receptores OT receptores AVP X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

57 Ratones k-o OT tienen AMNESIA SOCIAL
Nueva hembra La misma hembra OT ausente OT presente Ratón wt muestra habituación a la pareja, rápido reconocimiento Ratón k-o de OT no muestra habituación a la pareja X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

58 Inyecciones de OT en estos animales producen
Ratones knock out sin OT AMNÉSICOS No pueden reconocer o recordar a nadie, No pueden formar lazos de pareja, No pueden ser monógamos!! Inyecciones de OT en estos animales producen reconocimiento social temporal!! OT en la amígdala medial es necesaria para el reconocimiento social X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

59 Circuito de Recompensa (N. Acc)
RECOMPENSA y RECONOCIMIENTO SOCIAL En los roedores de Pradera una vez “flechados”, Circuitos OT y AVP hacen un puente al Circuito de Recompensa (N. Acc) Esto hace que se repitan las conductas que producen placer y satisfacción con la misma pareja X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

60 Aumenta la liberación de
Un poco de cocaína o apareamiento por 24 h Aumenta la liberación de DA en N. Acc y esto hace “sentirse bien” a todo mamífero incluido el hombre X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

61 Cuál es la diferencia??? Pero, Por qué unos ratoncitos campestres
son monógamos y otros no? Si ambos tienen DA, OT y AVP!!! Cuál es la diferencia??? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

62 LA DIFERENCIA ESTÁ EN LA DISTRIBUCIÓN DE LOS RECEPTORES OT Y AVP !!
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

63 DISTRIBUCIÓN DE RECEPTORES CONDUCTA SOCIAL DIFERENTE
4.3 Diferente distribución de receptores OT y AVP en R. Pradera vs. Montaña T. Insel distribución de receptores OT T. Insel distribución de receptores AVP L. Young ratón transgénico con el receptor AVP V1aR DISTRIBUCIÓN DE RECEPTORES OT Y AVP DIFERENTE CONDUCTA SOCIAL DIFERENTE EN RATONCITOS CAMPESTRES!!!

64 Y FORMACIÓN DE APEGO DURADERO
Técnicas empleadas en Microtus y ratones, DISTRIBUCIÓN DE RECEPTORES OT y AVP Y FORMACIÓN DE APEGO DURADERO Enlace de receptores con antagonistas marcados Manipulación farmacológica: inyecciones de drogas Manipulación genética: transferencia genética por vectores virales animales knock out Young et al en Emory University X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

65 Receptores para Oxitocina (OT)
R. PRADERA N. Acc tiene receptores OT Con el apareamiento se libera DA y OT Esto le produce gran placer con la pareja R. MONTAÑA N. Acc NO tiene receptores OT También siente placer por DA liberada con el apareamiento. Pero, no lo relaciona con la pareja, porque OT no tiene donde actuar! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

66 Hay más receptores de OT en N. Acc (S. Recompensa) en R. PRADERA
Diferente distribución de Receptores OT PRADERA MONTAÑA Young et.al; Trends in Neuroscience Hay más receptores de OT en N. Acc (S. Recompensa) en R. PRADERA X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

67 “el sexo con ESTA pareja es grandioso!!
El R. de la MONTAÑA diría, “el sexo es fabuloso” Pero, el de la PRADERA diría, “el sexo con ESTA pareja es grandioso!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

68 2. Receptores AVP (V1aR) en pálido ventral (PV) machos de la pradera
Para el RECONOCIMIENTO SOCIAL, se necesita de: 1. Receptores OT en N. Acc hembras de la pradera Y 2. Receptores AVP (V1aR) en pálido ventral (PV) machos de la pradera

69 Receptores para Arginina Vasopresina (AVP)
Roedor de la PRADERA Abundantes receptores en pálido ventral PV Roedor de la MONTAÑA NO tiene receptores en pálido ventral Diferente distribución de Receptores de AVP X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

70 Diferente distribución de Receptores Peptidérgicos
Young et.al; Trends in Neuroscience MONTAÑA PRADERA R. OT R. AVP PRADERA N. Acc PV MONTAÑA Diferente distribución de Receptores Peptidérgicos X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

71 Carecen de ellos en esas áreas!!
Los MONÓGAMOS de la Pradera Tienen: receptores OT en N. Acc y receptores AVP en pálido ventral!! Los PROMISCUOS de la Montaña Carecen de ellos en esas áreas!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

72 Receptores V1aR para AVP
PRADERA Vs. MONTAÑA MÁS receptores Pálido ventral Tálamo medial Amígdala Lim et al. J. Neuroendocrinol 16: , 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

73 N. geniculado lat. del tálamo
VARIACIONES INDIVIDUALES V1aR en R. PRADERA En bulbo olfatorio Corteza cingulada, Tálamo y corteza Cerebro posterior N. geniculado lat. del tálamo Lim et al. J. Neuroendocrinol 16: , 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

74 VARIACIONES INDIVIDUALES V1aR
¿Explicación para variaciones de fidelidad en los monógamos? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

75 Uso de VECTORES VIRALES para inyectar transgenes
El laboratorio de Larry Young ha utilizado esta tecnología en el estudio de la conducta social monogámica Gen de interés: V1aR de R. Pradera Vectores virales: Virus adeno-asociados (AAV)

76 Sobreexpresión de V1aR en pálido ventral y
conductas sociales en R. Pradera Expresión endógena V1aR Afiliación juvenil Agruparse Reconocimiento Olf. PV Expresión V1aR-AAV en PV AUMENTA conductas sociales vs. Controles en caudado y con gen LacZ en PV/CP Sobreexpresión V1aR-AAV Preferencia de pareja pareja extraño PV Lim et al. J. Neuroendocrinol 16: , 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

77 Para la formación de lazos de pareja
se necesita primero RECONOCIMIENTO de los individuos X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

78 V1aR en Septum lateral y Reconocimiento social
en ratones cepa salvaje (wt) Inyecciones de antagonistas V1aR SEPTUM LATERAL Amígdala medial Antag V1aR Antag V1aR Tiempo en investigación olfativa (seg) Tiempo en investigación olfativa (seg) vehículo vehículo NUEVA HEMBRA NUEVA HEMBRA ENSAYOS ENSAYOS Bielski et al 2004 Neuron En ratón wt disminuye la actividad de investigación olf. con la habituación. Antagonistas V1aR en septum lateral hace desaparecer esa disminución pero no en amígdala medial X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

79 El Septum Lateral puede ser punto de convergencia
en el circuito social olfatorio por recibir información sensorial de los congéneres “amor a primera olida” y enviarla a: Hipotálamo (conducta sexual) e Hipocampo (memoria y aprendizaje) Parte integral de respuestas conductuales a estímulos sociales X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

80 * OT en amígdala medial en ratón wt
* AVP en septum lateral en ratón wt Son necesarias para el reconocimiento social

81 REEXPRESIÓN de V1aR en septum lateral ratones V1aR K-O tratados con NSE-V1aR AAV
LacZ-AAV NSE-V1aR-AAV wt Potencia Reconocimiento Social V1aR K-O Rescata Reconocimiento Social Deterioro Reconocimiento Social Bielski et al 2004 Neuron Autoradiografía de antagonista V1aR I125 en septum medial en ratones tratados con AAV X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

82 * sin V1aR tiene profundo deterioro social
El ratón * sin V1aR tiene profundo deterioro social * K-O reexpresando V1aR en septum lateral restablece el reconocimientos social * wt sobreexpresando V1aR en septum lateral potencia la conducta social El V1aR es necesario y suficiente para el reconocimiento social normal Bielski et al 2004 Neuron X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

83 Pradera hembra vs. Pradera macho
4.4 Resumen DA, OT, AVP Pradera Vs. Montaña Pradera hembra vs. Pradera macho X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

84 Young & Wang Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
R. de la PRADERA Vs. R. de la MONTAÑA Receptores OXITOCINA Receptores VASOPRESINA (machos) Young & Wang Nature Neuroscience 7: , 2004 Distribución diferencial de receptores X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

85 Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
Hembras monógamas de la pradera Antagonista selectivo de R. de OT en N.Acc y PFC bloquean la formación de preferencia de pareja, Machos monógamos de la pradera Antagonista selectivo de R. de AVP en Pálido Ventral bloquean la formación de preferencia de pareja en el macho Nature Neuroscience 7: , 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

86 Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
Hembras de la pradera El apareamiento aumenta la liberación de DA en N. Acc Cambio concentración de DA Nature Neuroscience 7: , 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

87 Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
Caudado putamen y N. Acc de los roedores de Pradera hembras Tirosinhidroxilasa Transportador de DA Receptores DA Nature Neuroscience 7: , 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

88 Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
Antagonista receptor D2 ip bloquea la formación de preferencia de pareja en hembras de la pradera después de 24 h de apareamiento Tiempo de contacto (min/3h) La DA regula la formación de lazos de pareja en la hembra de la pradera Nature Neuroscience 7: , 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

89 Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
Antagonista D2 inyección local en N. Acc bloquea la formación de preferencia de pareja en hembras luego del apareamiento Tiempo de contacto (min/3h) Hembras de la pradera Nature Neuroscience 7: , 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

90 Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
En N. Acc de hembras de la pradera Agonista D2 en induce la formación de preferencia de pareja luego de 6h de cohabitación con macho sin apareamiento Tiempo de contacto min/3h prueba Pero la aplicación de antagonista D2 o de antagonista de OT bloquea la formación de lazos de pareja La concurrencia de activación de receptores D2 y de OT es ESENCIAL para la formación de preferencia de pareja Nature Neuroscience 7: , 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

91 4.5 Anatomía – Vías – Lazos de Pareja
Hay al menos tres sistemas neurales distintos e interconectados para el establecimiento de los lazos de pareja Circuitos que llevan información somatosensorial de los genitales al cerebro durante la actividad sexual Circuitos DA mesolímbicos de recompensa y reforzamiento Circuitos peptidérgicos implicados en la formación de lazos sociales Young et al J. Comp Neurol : 51-7 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

92 (sistema de recompensa DA) Y MEMORIA SOCIAL
Con el apareamiento aumenta la liberación de DA, OT y AVP en áreas particulares del cerebro CONEXIONES NEURALES PLACER (sistema de recompensa DA) Y MEMORIA SOCIAL (sistemas peptidérgicos OT yAVP) en desarrollo de Preferencia y Apego duradero de Pareja

93 FORMACIÓN de LAZOS de PAREJA roedores de la PRADERA
Young & Wang Nature Neuroscience 7: , 2004 La activación concurrente del sistema DA, OT y AVP en el N. Acc o VP resulta en el desarrollo condicionado de preferencia de pareja X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

94 CIRCUITO NEURAL PARA FORMACION DE LAZOS DE PAREJA
Tálamo md AVT Bulbo Olf. Amígdala medial PV 2 NAcc 3 4 1 Información social olfatoria del bulbo olf. a la amígdala Amígdala m envía proyecciones AVP a PV El PV esta muy interconectado con N. Acc El PV proyecta a otras regiones de recompensa como el tálamo md y el AVT La convergencia de entradas a amígdala medial (memorias sociales) y pálido ventral (recompensa), refuerza asociación entre reconocimiento de pareja y placer X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

95 Circuito neural de apego de pareja
en macho de la PRADERA Bulbo olfatorio, pálido ventral, amígdala medial, tálamo dorsal X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

96 individuo promiscuo en monógamo?
Gen V1aR pradera Ratones cepa salvaje promíscuos Roedores de la Pradera monógamos Se puede convertir un individuo promiscuo en monógamo? Ratón transgénico con gen V1aR del roedor de la PRADERA L. Young X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

97 L. Young et al Nature 400: , 1999 Ratón transgénico con gen V1aR del roedor de la PRADERA, se vuelve Más Social!!! AVP icv aumenta conducta social en R. Pradera pero no en R. Montaña Ratón Tg con V1aR de la Pradera aumenta la conducta social de afiliación con AVP icv !!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

98 American Scientist May-June 2002
FIDELIDAD American Scientist May-June 2002 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

99 unos individuos promiscuos en padres más fieles??
El conocer los sustratos químicos de estas conductas hace pensar en las posibilidades de modificarlas con drogas Suprimir el apego? Aumentar el apego? Convertir unos individuos promiscuos en padres más fieles?? Todavía se está lejos de esto… X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

100 los románticos han dicho que el amor es una especie de QUÍMICA
Después de todo, los románticos han dicho que el amor es una especie de QUÍMICA lo que los neurocientíficos están comenzando a mostrar que es verdad!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

101 ¿cómo ocurre eso?? Entonces,
¿Todo el “amor” depende de la distribución de un receptor en determinadas áreas cerebrales??? ¿cómo ocurre eso?? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

102 1. Gen V1aR en R. de la Pradera vs. Montaña
IV. BASES GENÉTICAS 1. Gen V1aR en R. de la Pradera vs. Montaña 2. Roedores vs. Humanos 3. Genes- Ambiente X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

103 ¿QUÉ son los receptores?
La relación duradera de pareja depende de la distribución singular de receptores OT y AVP ¿QUÉ son los receptores?

104 Los GENES!!! ¿QUÉ gobierna la distribución de receptores?
Distribución de una proteína por instrucción genética produce cambio de la conducta social del animal

105 Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
1. Gen receptor AVP V1aR Preferencia de pareja en machos transgénicos de Montaña con V1aR Pradera en PV r. Montaña Tiempo de contacto (min/3h) Vs. r. Montaña Transgénico V1aR-pv Nature Neuroscience 7: , 2004 Sobreexpresión de receptores de V1aR en el pálido ventral AUMENTA la preferencia de pareja inducida por el apareamiento en R. Montaña El antagonista D2 antes del apareamiento ELIMINA la formación de preferencia de pareja en el r. tg X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

106 Gen V1aR en R. Pradera vs. Montaña
No hay diferencias en la proteína receptora Por tanto, no debería haber diferencias en la porción codificadora, sino en la reguladora Efectivamente, Las secuencias codificadoras son idénticas en 99% Pero veamos que pasa en la porción reguladora… X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

107 Estructura del gen del receptor de AVP (V1aR)
MONTAÑA PRADERA Nature Neuroscience 7: , 2004 Cuál es la diferencia?? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

108 Estructura del gen del receptor de AVP (V1aR)
MONTAÑA PRADERA Nature Neuroscience 7: , 2004 En gen V1aR Pradera hay sorprendente diferencia a 660 bp arriba del comienzo de sitio de transcripción Hay 550 bp de secuencias REPETIDAS casi ausentes en R. Montaña X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

109 MICROSATÉLITE O EXPANSIÓN REPETITIVA
Secuencias repetidas de ADN útiles como marcadores para distinguir individuos 1. En regiones codificadoras Ej.: Enf. Neurodegenerativas, Huntington Ataxias espinocerebelosas (Friedreich) X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

110 MICROSATÉLITE O EXPANSIÓN REPETITIVA 2. En regiones reguladoras
Crítica en la generación de variaciones morfológicas alteran el tiempo y localización de la expresión genética Puede significar aumento de la velocidad de evolución de los patrones de la expresión genética y de los rasgos fenotípicos seleccionables X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

111 Las diferencias en la expresión genética de receptores OT y AVP
están asociadas con diferencias en la estructura de los promotores de esos genes X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

112 distribución de receptores
La biología molecular y la genética han mostrado… diferencias en la estructura del gen distribución de receptores conducta social!!! Nahir & Young Physiology 21: , 2006 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

113 GENES Y CONDUCTA corto largo
Tamaño del microsatélite y conducta social Macho solitario Macho cuidando la cría corto largo GEN V1aR GEN V1aR Mutaciones al azar a lo largo de regiones microsatélites ADN del gen V1aR modifican la conducta social de roedores Microtinae!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

114 variabilidad del promotor del gen
Relación entre variación individual en la secuencia promotora y variación en patrones de expresión del V1aR Relación entre variabilidad del promotor del gen y la variabilidad en la conducta social!!! Nahir HP & Young LJ Physiology 21: , 2006 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

115 Los roedores de la PRADERA con microsatélite largo
reconocen a la pareja luego del apareamiento Ellos se vuelven adictos o se enamoran de su pareja Los roedores de la MONTAÑA con microsatélite corto no asocian la pareja con sentirse bien luego del apareamiento Ellos están felizmente libres de la adicción AMOR X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

116 La diferencia entre MONOGAMIA y PROMISCUIDAD está en el GEN!!
Entonces, La diferencia entre MONOGAMIA y PROMISCUIDAD está en el GEN!! Y no en todo el GEN y su información codificadora, sino en el PROMOTOR

117 la distribución de unos receptores
Estructura genes la distribución de unos receptores El roedor de la Pradera sea social y monógamo El roedor de la Montaña sea solitario y promiscuo X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

118 El gen V1aR regula la conducta social en roedores Microtus
Ojo!! La variabilidad del microsatélite podría explicar diversidad en personalidad social en humanos y animales X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

119 Hammock & Young Science 308:1630-4 2005
Los microsatélites son inestables y mutan a gran velocidad Pueden contribuir a la rápida evolución de conductas típicas Los microsatélites en el gen del V1aR del Roedor de la PRADERA mutan rápido in vitro Las diferencias en microsatélites in vivo predicen las diferencias individuales en la distribución del receptor y la conducta Hammock & Young Science 308: X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

120 Hammock & Young Science 308:1630-4 2005
Diferencias individuales en la expresión genética por microsatélites polimórficos en las regiones reguladoras de los genes La variación normal en rasgos conductuales La rápida evolución social!!! Hammock & Young Science 308: X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

121 y ¿qué pasó aquí?? 2. Roedores vs. humanos
Continuación de la Historia de amor de los “fieles de la Pradera”… Luego de mantener su pareja preferida, con su nido y cría, Sucedieron algunas cosas… - Dos de los hijos, no son del padre “fiel” que cuida el nido! - Por allí cerca una viuda alimenta a su cría, tres son del “fiel” de la pradera!!! y ¿qué pasó aquí?? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

122 Que los roedores fieles como otros monógamos, prefieren
compartir el nido con una pareja de por vida Pero, sólo una fracción pequeña del 3-5% de monógamos, pasa la vida apareándose con la misma pareja!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

123 unos “van y vienen” más que otros !!
Los de la Pradera están con su pareja “hasta que la muerte los separe” Pero… mientras tanto, pueden “ïr y venir”… Pero resulta que unos “van y vienen” más que otros !! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

124 Variaciones individuales en la FIDELIDAD en
ratones de Pradera y HUMANOS podría estar en diferencias en el promotor del gen V1aR! Los humanos más propensos a monogamia serial, ¿tendrán alteraciones en el gen V1aR??!!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

125 Cambios de distribución de V1aR
“igual” a Cambios de fidelidad!!

126 de estos roedores monógamos
El interés de estudiar esta conducta social en los ratoncitos campestres se debe a que es posible que, lo que ocurre en GENES, CEREBRO Y NIDOS de estos roedores monógamos se pueda parecer a lo que ocurre en los GENES, CEREBRO Y CASAS de los humanos!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

127 el AMOR es más que sólo genes…
3. Genes y Ambiente Pero, el AMOR es más que sólo genes… hay factores culturales, sociales, aprendizaje… X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

128 Se aprende de experiencias… Para un apareamiento exitoso a largo plazo
se requiere conocer factores que inciden en sexo, amor y apego duradero En algunos casos puede ser que funcione, flores, chocolates y palabras dulces… lo que es todo APRENDIDO X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

129 V. APLICACIONES EN MEDICINA 1. Conducta social de apego y Autismo
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

130 AUTISMO Y SUSTRATO NEURAL DE
INTERACCIÓN SOCIAL * AUTISMO enfermedad neurológica del desarrollo caracterizada por conductas repetitivas, déficit de la interacción social y del lenguaje. * Defectos en sistemas OT y AVP Niños con reducción de OT y alteración en las zonas promotoras de los genes OT y AVP que es trasmitida a alta frecuencia en estos niños No se sabe si hay alteraciones en la distribución de los receptores OT y/o AVP * OT revierte temporalmente movimientos repetitivos en autistas adultos Hollander y col. Neuropsychopharmacology 28: , 2003 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

131 AUTISMO Y SUSTRATO NEURAL DE
INTERACCIÓN SOCIAL El principio dilucidado con el estudio de los ratones del campo: - La confluencia de los sistemas peptidérgicos OT o AVP con los sistemas de recompensa cerebrales es crítica para el apego social – según Insel merece estudio cuidadoso en el AUTISMO X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

132 VI. CONCLUSIONES Neurociencia social de los GENES a la CONDUCTA
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

133 VI. CONCLUSIONES Roedores monógamos tienen una particular distribución cerebral de receptores para OT y AVP, péptidos con funciones reproductiva y social. Esta distribución que se debe a diferencias en genes para esos receptores, coincide con el sistema de recompensa El estudio multidisciplinario de esta conducta social compleja recompensante biológicamente beneficiosa, es un ejemplo de cómo se puede llegar a conocer sus bases genéticas y pensar en posibles aplicaciones en la conducta humana normal y alterada X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

134 “AMOR” Estos resultados en roedores y humanos
nos acercan a las bases neurales de uno de los más formidables instintos de la evolución “AMOR” que hace que la procreación de las especies y su mantenimiento sean una experiencia placentera que asegura su supervivencia y perpetuación X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006

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