Química Biológica II FaCENA- UNNE Bioqca Rosana P. Soto

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1 Química Biológica II FaCENA- UNNE Bioqca Rosana P. Soto
HORMONAS TIROIDEAS Química Biológica II FaCENA- UNNE Bioqca Rosana P. Soto

2 T3 Triyodotironina - T4Tiroxina
DESARROLLO Sistema nervioso central Huesos Sistema digestivo ADULTO Regula el metabolismo de los órganos y sistemas. Bioqca ROSANA P. SOTO

3 LOCALIZACION Bioqca ROSANA P. SOTO

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5 HISTOLOGICAMENTE Bioqca ROSANA P. SOTO

6 SINTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS
YODO TIROGLOBULINA TIROPEROXIDASA PEROXIDO (H2O2) Bioqca ROSANA P. SOTO

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8 Alimentos ricos en yodo
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11 TIROGLOBULINA TIROGLOBULINA
Proteína del coloide folicular de la Tiroides Glucoproteína- 600 Kda Apotiroglibulina: α y β. Contiene residuos de tirosina cuya yodacion dará origen a T4-T3 Y MIT-DIT. Bioqca ROSANA P. SOTO

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13 TIROPEROXIDASA TPO Hemoproteina glicosilada
Incorporación de yodo a los grupos tirosilos de TG. Se forma MIT- DIT Acople de los MIT y DIT para dar T3 y T4 Oxidación del yodo (H2O2) Bioqca ROSANA P. SOTO

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15 PEROXIDO DE HIDROGENO Oxidasa tiroideas ThOX1 y ThOX2 (DUOX Y LNOX)
Glicoproteinas H2O2 Yoduro Yodonio Bioqca ROSANA P. SOTO

16 TRANSPORTE TRANSMEMBRANA DEL YODURO
Cotransportador de I-/Na+ o NIS. Glicoproteína intrínseca de la membrana plasmática. Dependiente de Na+/K+ ATPasa. Contra gradiente electroquímico Bioqca ROSANA P. SOTO

17 La afinidad del NIS por el yodo es > bromuro o cloruro
Tejidos tiroides células de la mucosa gástrica células del cuello uterino Glándulas mamaria su expresión se regula de maneras diferentes. Bioqca ROSANA P. SOTO

18 Niveles ↓ de yodo > NIS y ↑ captación del yoduro
Niveles ↓ de yodo > NIS y ↑ captación del yoduro. Niveles ↑, lo opuesto. Es regulado por TSH. Pendrina PDS: glicoproteína. Pasaje de yoduro al coloide. Transporta ácidos grasos de cadena corta (su relación con el transporte de I es desconocida) Bioqca ROSANA P. SOTO

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20 ETAPAS DE SINTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
CAPTACION: NIS TRANSPORTE: PDS OXIDACION: ThOX el yoduro es oxidado YODACION: Yodo +TG+TPO= MIT, DIT ACOPLAMIENTO: T3 (DIT+MIT) T4 (2 DIT) Bioqca ROSANA P. SOTO

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22 ETAPAS DE SECRECION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
CAPTACION: macropinocitosis y micropinocitosis (vesículas) RUPTURA: Lisosimas (proteólisis) DESHALOGENACION: Enzimas deshalogenasas “Reciclado de yodo” T4 Secretada en mayor cantidad T3 Sintesis y desyodacion de la T4 y la de mayor efectos a nivel de los tejidos Bioqca ROSANA P. SOTO

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24 TRASPORTE DE HORMONAS TIROIDEAS
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25 DESYODASAS DESYODASA 1 80 % POR DESHALOGENACION 70% hígado
10% Tubulo proximal renal 20% tiroides . La eliminación de yodo de la posición 5’ conduce a la formación de T3 y es la via metabólica activadora. Bioqca ROSANA P. SOTO

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28 REGULACION TIROIDEA EJE TIROIDEO: Retroalimentación endocrino
Hipotálamo- Hipófisis-Tiroides Bioqca ROSANA P. SOTO

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30 AUTORREGULACION TIROIDEA
Regula la cantidad de I que capta y la cantidad de HT que sintetiza, aún en ausencia de TSH. Ante un ↑↑↑ de la disponibilidad de I, ↓ la formación de AMPc, ↓ la síntesis de apoTG y su yodación: efecto Wolff –Chaikoff Bioqca ROSANA P. SOTO

31 Por el efecto Wolff – Chaikoff, la glándula se autorregula, evitándose el hipertiroidismo inicial por un ↑↑↑ de I y, por el mecanismo de escape, se evita el hipotiroidismo que podría resultar de un bloqueo prolongado excesivamente. Bioqca ROSANA P. SOTO

32 Mecanismo de accion de TSH
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33 a.A nivel del tirosito Aumenta la expresión de los receptores de TSH y su up regulación. Aumenta el tamaño y función secretoria de células tiroideas. Aumenta el numero de células de la glandula. Bioqca ROSANA P. SOTO

34 b.Metabolismo del yoduro
de la expresión de NIS de la concentración de yoduro el flujo sanguíneo de la glándula Bioqca ROSANA P. SOTO

35 c.Sintesis de HT De la exprecion de TG y TPO Peroxido de hidrogeno
Yodacion de la tirosina Producción de NADPH Bioqca ROSANA P. SOTO

36 Catabolismo y eliminación
DESYODACIÓN (el 80% de la T4 ): desyodasas. Selenoproteínas. Requieren NADPH SULFATACIÓN: reversibles. Depósito de las hormonas tiroideas (fetal) DESCARBOXILACIÓN Y DESAMINACIÓN: ( menos del 5% ) T4 a tetrayodotiroacético (TETRAC) y T3a triyodotiroacético (TRIAC Bioqca ROSANA P. SOTO

37 CONJUGACIÓN CON ÁCIDO GLUCURÓNICO (20% se excreta por las heces)
EXCRETADAS POR BILIS PARCIALMENTE REABSORBIDAS EN INTESTINO ELIMINADAS POR ORINA Bioqca ROSANA P. SOTO

38 Mecanismo de acción Acción genomica( aumentando o inhibiendo) expresiones de genes. Lipogenesis Gluconeogenesis Proliferación celular apoptosis Bioqca ROSANA P. SOTO

39 RECEPTOR DE HORMONAS TIROIDEO
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42 TRα (cerebro y corazón) y TRβ (hígado y corazón) localizado en el cromosoma 17 y 3
TR: monómeros, homodímeros y heterodímeros (RXR para retinoico). Actúan como factores de trascripción que reconocen secuencias específicas reguladoras en los genes diana, (elementos de respuesta a T3: TRE). Bioqca ROSANA P. SOTO

43 En ausencia del ligando: Las histonas desacetiladas hacen que la cromatina adopte una conformación compacta que dificulten la trascripción del gen. Con el Rc de ac retinoico, el TR cambia de conformación, ↓ su afinidad por correpresores, intercambiándolos por coactivadores CBP (actividad acetilasas → histonas se acetilan, y la cromatina se desenrolla, → + la trascripción Bioqca ROSANA P. SOTO

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45 Este mecanismo de acción genómico, sólo es valido para aquello genes que se expresan (positivamente o que aumentan) por acción de las HT tras unirse a su receptor. Para el caso de los genes regulados (-), el proceso es el inverso en ausencia de HT y son inhibidos cuando la T3 se une a su receptor. Bioqca ROSANA P. SOTO

46 H-R heterodimerizado se uniría a secuencias del ADN llamadas elementos de respuesta negat (NRE), reclutando a correpresores y desacetilasas ,→ (-) trascripción del gen diana. TR podría interferir con la acción de otros factores de transcripción específicos TR ~ los receptores nucleares para otras hormonas (esteroides y ácido retinoico)→, se incluyen dentro de una misma familia Bioqca ROSANA P. SOTO

47                                                                                                                          Aminoterminal (dominio A/B): activador independiente del ligando (autonomía), AF-1 (activation function-1) De unión al DNA (dominio C) cadena polipeptídica con cuatro cisteínas unidas a un átomo de zinc (dedos de Zn), contiene la información necesaria para el reconocimiento de las secuencias específicas en el DNA; los receptores nucleares poseen dos dedos de zinc Bioqca ROSANA P. SOTO

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49 De unión al ligando (dominio E/F)
Bisagra (dominio D), une el domino C con la de unión al ligando (E/F), tiene actividad represora De unión al ligando (dominio E/F) Carboxiloterminal (F), activadora de la transcripción dependiente de ligando, AF-2 (activation function-2). Bioqca ROSANA P. SOTO

50 Acciónes no genomicas Regulacion del transporte transmembarana Na/K ATPasa → ingreso de aa, glucosa y nucleótidos a la célula. En células musculares y nerviosas modifican la actividad de los canales de Ca dependiente de voltaje, favoreciendo la despolarización. Tráfico de proteínas intracelulares. Regulación de algunas proteínas K: PK-A y ERK/MAPK. (sistema cardiovascular) Bioqca ROSANA P. SOTO

51 Actúan sobre el metabolismo de los neurotransmisores: + enzimas mediadoras como acetilcolinesterasa y modifican la expresión de los receptores β- adrenérgicos por desenmascaramiento. + PKA (protein quinasa)→ fosforilación de los canales lentos de Ca y de fosfolamban (proteína pentamérica que controla la bomba de Ca++) ↑ la apertura de los mismos llevando a un aumento de Ca intracelular Bioqca ROSANA P. SOTO

52 Antitransportador de Na /H+( despolarizacion)
Miocardio las HT estimulan la actividad de la bomba de Ca 2+ ATP asa de la membrana plasmática (intracelular) Bomba Na / K ATPasa Antitransportador de Na /H+( despolarizacion) Corriente rectificadora de K + CONTRACTIVILIDAD MIOCARDICA Y FRECUENCIA DE CONTRACCION Bioqca ROSANA P. SOTO

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54 Receptores mitocondriales para hormonas tiroideas 
La isoforma p28: efectos termogénicos a través de la interacción con proteínas desacoplantes y la adenino nucleótido translocasa ( transporta el ADP citosólico a matriz mitocondrial), modulando de manera alostérica + Ez del ciclo de Krebs y → síntesis de ATP. Bioqca ROSANA P. SOTO

55 La isoforma p48: factor transcripción al ↑ la expresión de la citocromo c oxidasa
Conllevan siempre un ↑ del consumo de oxigeno (↑ del metabolismo basal). Al ↑ la actividad mitocondrial : > tamaño y Nº de crestas mitocondriales. Bioqca ROSANA P. SOTO

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57 Funciones biológicas de hormonas tiroideas
Durante el desarrollo: maduración de muchos tejidos, como el SNC, el hueso o el intestino. En el adulto contribuye al mantenimiento de la función de casi todos los tejidos, especialmente hígado, sistema nervioso y corazón. Bioqca ROSANA P. SOTO

58 Activación de genes para enzimas proteicas, proteínas estructurales, transportadoras y otras sustancias. ≠ respuestas en los ≠ órganos. Bioqca ROSANA P. SOTO

59 EFECTO SOBRE EL CRECIMIENTO
Crecimiento en la vida fetal y 1º años de vida posnatal: crecimiento y desarrollo del cerebro. De lo contrario: retraso en el crecimiento y maduración del SNC. Retraso mental permanente si no se recibe un tratamiento especifico en los primeros días o semanas de vida Bioqca ROSANA P. SOTO

60 EFECTOS METABÓLICOS demanda de GLU, lípidos y proteínas.
absorción intestinal de nutrientes que serán catabolizados: glucólisis, β ox de ac grasos Bioqca ROSANA P. SOTO

61 Consumo de glu Gluconeogenesis- glucogenólisis
Junto B oxidación mantienen acelerada a la cadena respiratoria y, se forma ATP------ consumo de oxígeno. Bioqca ROSANA P. SOTO

62 La aceleracion del metabolismo consumo de Oxigeno---Vasodilatación
Del flujo sanguineo –disipa calor x aumento del metabolismo x lo que Volumen sanguineo Frecuencia cardiaca contractibilidad Bioqca ROSANA P. SOTO

63 Ingesta de alimentos---Motilidad y secreciones gastrointestinales
Proteínas de formación de matriz ósea y Fosfatasa alcalina ---- osteogénesis Bioqca ROSANA P. SOTO

64 incremento en la velocidad del consumo de O2 total, resultante de los aumentos individuales en la respiración de los tejidos blanco en la mayoría de los tejidos, excepto en encéfalo, bazo y testículo. ↓ cc plasmática de colesterol, fosfolípidos y triacilgliceroles, ↑ receptores LDL en hepatocitos. Determinando así su rápida eliminación o depuración del plasma por parte del hígado. Al ↑ el índice metabólico: ↑ utilización de vitaminas y ↑ riesgo de carencias vitamínicas Bioqca ROSANA P. SOTO

65 Efectos sobre el SNC Desarrollo del SNC.
↑ La actividad de la 5’ desyodasa → conversión eficaz de T4 en T3. ↓ La degradación de la T3 ↓ intrauterina de HT → altera el crecimiento de la corteza cerebral y cerebelosa, la proliferación de los axones y la ramificación de las dendritas así como la mielinización. Bioqca ROSANA P. SOTO

66 Si la deficiencia de HT no se detecta ni se corrige inmediatamente después del nacimiento: lesión encefálica irreversible. Anomalías bioquímicas: ↓ el contenido de ARN y proteínas, la síntesis proteica, los niveles de enzima necesarios para la síntesis de ADN, el contenido lipídico y proteico de la mielina, Rc de neurotransmisores diversas áreas del encéfalo Bioqca ROSANA P. SOTO

67 Efectos en el embarazo La TRH materna cruza la placenta. Maduración del eje tiroideo en el feto; TSH no cruza la barrera placentaria [T3 y T4] totales se ↑ debido a un ↑ en la síntesis de [TBG] (por ↑ de estrógenos) y a una ↓ de la tasa de degradación periférica de la misma. Bioqca ROSANA P. SOTO

68 La [TSH] suprimida en el 1º trimestre, por efecto de la gonadotropina coriónica humana (hCG) sobre receptores de TSH Bioqca ROSANA P. SOTO

69 Se denomina “spillover” o sobrederramamiento de la hCG), (hCG comparte la subunidad α con la de la TSH), pero de < magnitud . Bioqca ROSANA P. SOTO

70 Enfermedades de la tiroides
Déficit de yodo, • Defectos congénitos de la síntesis de hormonas tiroideas, • Fenómenos autoinmunitarios y otros más generales como la desnutrición proteico-calórica. Bioqca ROSANA P. SOTO

71 Aumento en la secreción y función tiroidea Hipertiroidismo
Disminución en la secreción y función tiroidea Hipotiroidismo Secreción y función normal tiroidea Eutiroidismo Bioqca ROSANA P. SOTO

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73 Screenig Neonatal Medida de concentración de TSH en papel de filtro, en sangre total obtenida del talón de los RN. La TSH sufre un rapido incremento a los 30’ del nacimiento, con un pico a las 24 hs luego retrocede y se normaliza a las 48-72 hs Bioqca ROSANA P. SOTO

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75 MUCHAS GRACIAS Bioqca ROSANA P. SOTO