Resistencia a la Insulina y aterosclerosis Dr. Luis A. Bell (DM, DC) Instituto Nacional de Endocrinología.

Presentación del tema: "Resistencia a la Insulina y aterosclerosis Dr. Luis A. Bell (DM, DC) Instituto Nacional de Endocrinología."— Transcripción de la presentación:

1 Resistencia a la Insulina y aterosclerosis Dr. Luis A. Bell (DM, DC) Instituto Nacional de Endocrinología. luisbell@infomed.sld.cu luisbell@inend.sld.cu

2 La aterosclerosis es un proceso patológico que comprende la interrelación entre diferentes factores y tipos celulares incluyendo células del sistema inmunológico y células de la pared vascular, comenzando con la disfunción endotelial, la inflamación y terminando en la placa de ateroma.

3 Disfunción insulínica Diabetes Aterosclerosis Hipertensión arterialMiocardiopatías Disfunción endotelial Demencia Nefropatías Esquizofrenia Sarcopenia Cáncer La disfunción insulínica es el factor común en las enfermedades mayores de los humanos

4 El carácter fisicoquímico de la Insulina que siendo una proteína de bajo peso molecular, se comporta como una proteína globular con alta solubilidad. Tiene un alto nivel de conservación filogenética conjuntamente con las vías metabólicas fundamentales y la glucosa, actualmente es considerada el regulador fundamental de la biología del organismo y el principal factor de crecimiento en el hombre y animales superiores en su carácter de hormona de acción universal. ¿ Por qué la Insulina?

5

6 Glucosa Glu-6-P ATP ADP Hexoquinasa PDH complejo N Glu-T Ins Glucógeno Glucógeno sintetasa Glucolisis Ins IR MP INS Glu-T ATP ADP ATP Mitocondria IDE

7 Aterosclerosis La aterosclerosis es iniciada por el daño y disfunción del endotelio, producto de.  Radicales libres.  Turbulencia en la corriente sanguínea.  Infección por microorganismos.  Disfunción insulínica (Diabetes, SM etc.)  Hipertensión arterial.  Dislipidemia.

8 El daño endotelial desencadena respuestas tales como. Aumento de la adhesión al endotelio de los leucocitos. Aumento de la permeabilidad. Formación de elementos vasoactivos

9 Desde el estudio Framingham, la disfunción insulínica, la hipertensión arterial, la obesidad, la hiper trigliceridemia, y los bajos niveles de HDL han mostrado que se asocian con aterogenesis acelerada.

10 ¿Qué es la hiperinsulinemia? La hiperinsulinemia es un aumento de la concentración de insulina por encima de los valores tomados como referencia. La hiperinsulinemia es un mecanismo de compensación del organismo, ante la falta de acción de la hormona por disfunción periférica La hiperinsulinemia se asocia con la hipertensión arterial, dislipidemia y alteraciones vasculares (aterosclerosis prematura) por ser expresión de la disfunción periférica de la insulina. La hiperinsulinemia es ante todo un marcador biológico de disfunción insulínica. http://www.saludymedicinas.com.mx/centros-de-salud/diabetes/articulos/hiperinsulinismo-senal-de- problemas-para-el-pancr

11 El efecto de la hiperinsulinemia en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica ha sido estudiada, tanto, desde el punto epidemiológico como experimentalmente. "Quebec Cardiovascular Study, (Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, et al. Hyperinsulinemia as an Independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med. 1996; 334:952-957) demostró una rela ción significativa entre hiperinsulinemia y la enfermedad coronaria. Sin embargo hasta ahora, ningún estudio ha demostrado una relación causa/efecto entre hiperinsulinemia y enfermedad cardiovascular

12 La hiperinsulinemia por si sola no es causa de aterosclerosis Published on March 28, 2012 at 5:57 AM · http://www.news- medical.net/news/20120328/Hyperinsulinemia-itself- not-a-cause-of-atherosclerosis.aspx Un gran número de estudios han mostrado que la hiperinsulinemia es uno de los factores de riesgo mayores por enfermedades cardiovasculares, Sin embargo un Nuevo studio del Joslin Diabetes Center (http://www.news-medical.net/news/20120328/) encontró que la hiperinsulinemia per se no es causa de aterosclerosishttp://www.news-medical.net/news/20120328/

13  Promoción de la vasodilatación.  Efectos antioxidantes  Efectos antinflamatorios.  Inhibition de la adhesión leucocitaria y su migración.  Inhibición de la proliferación de las células del músculo de la pared vascular.  Inhibición de la agregación plaquetaria y su adhesión.  Efectos anticoagulantes.  Efectos profibrinolíticos. Efectos protectivos en el endotelio.

14 Efectos vasculares de la Insulina Estimula la producci ó n de NO en el endotelio lo cual conduce a reclutamiento de los capilares, vasodilataci ó n, aumento del flujo sanguíneo. Eliminaci ó n (experimental) del endotelio o inhibici ó n de NOS bloquea la vasodilataci ó n producida por Insulina in vitro, así como, el aumento en el flujo sanguíneo. Aumento postprandial de la Insulina circulante aumenta el flujo sanguíneo en las extremidades y disminuye la resistencia vascular. La via de se ñ al dependiente de Insulina PI-3K, regula la acci ó n vasodilatadora de la insulina, mientras que la via MAPK, promueve la acci ó n vasocontrictora de la insulina. La Insulina regula la síntesis de la elastina del m ú sculo de la pared vascular. Tambi é n la Insulina regula la remodelaci ó n de los filamentos de actina en las estructura vasculares en el ri ñó n.

15  La disfunción insulínica tiene un profundo efecto negativo en la función de las arterias y arteriolas en todo el organismo.  La disfunción insulínica afecta las arterias y arteriolas, tanto en el endotelio, como el tejido muscular vascular y las fibras elásticas.  Por ejemplo, la disfunción insulínica, reduce la respuesta a los agentes vasodilatadores, fundamentalmente por trastornos en la función de los canales de potasio.  Los tratamientos enfocados a l uso de sensibilizadores de la Insulina, cambio de estilo de vida, disminución de peso, ejecicios físicos etc. muestran beneficios en las enfermedades CV.

16 La combinación de factores causales, tales como, la glucotoxicidad, lipotoxicidad, inflamación y el estrés oxidativo, interactúan a múltiples niveles, lo cual crea una relación recíproca entre la disfunción insulínica y la disfunción endotelial, lo que pudiera explicar los trastornos metabólicos como causa de los trastornos cardiovasculares

17  Las estrategias de tratamientos que reducen la disfunción insulínica disminuyen la disfunción endotelial.  También los tratamientos que mejoran la sensibilidad tisular a la Insulina, mejoran la función endotelial vascular.  En general hay un acuerdo de que las terapias agresivas que mejoran simultáneamente el mecanismo insulínico y la función endotelial, representan una estrategia importante en prevenir la aparición de la ateroesclerosis.  Los tratamientos que corrigen, 1) el metabolismo de carbohidratos y lípidos 2) mejoran la función insulínica 3) que reducen la tensión arterial y la hiperactividad y 4) atenúan las respuestas pro-coagulante e inflamatorias en adultos con gran riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, reducen la morbilidad y mortalidad.

18 La reflexión  La aterosclerosis pudiera ser considerada como un indicador biológico de disfunción insulínica  Dentro de este contexto, también aceptamos que la Insulina por sus características físico químicas ha sido seleccionada filogenéticamente como hormona de acción universal y factor de crecimiento fundamental para todos los tejidos en los seres humanos.  Hay ya probados y aceptados múltiples estados patológicos que cursan con disfunción insulínica sin hiperglucémia.  Debemos asumir la filosofía de que hay que “tratar primeramente la disfunción insulínica, con el objetivo de mejorar la biologia y funcionalidad del endotelio y demás estructuras vasculares en un proceso de restitución biológica universal del organismo.

19 Muchas gracias

20 Migration Cytokinesis Phagocytosis Antigen processing Activation Effectors function Antigen presentation Specific immune functions Antigen contact PMN EC APC Antigen Proteolysis Proteasome ATP Lymphocyte Ca +2-ATPase Na + K +- ATPase RNA/DNA synthesis Muscular contraction Protein synthesis

21 ATP Glycolysis TCA Cycle Oxidative phosphorylation ATP generation Osmotic (membranes) Mechanic (muscular contraction) Chemical (synthesis) β-Oxidation Lipolysis Glycogenolysis Thy TSH ADRE GLUC GH INS GLUC ADRE GH Ca-Horm

22 Diagrama que muestra la fluctuación de la Glucosa en sangre (rojo) y la Insulina (azul) en humanos durante el curso del día conteniendo tres comidas. Wikipedia.

23 TranscriptomicProteomicGenomic La Expresión biológical INS H. Asteroideas H. Tiroideas Zn, Vit D Nutrientes esenciales Modificaciones post- translacionales INS ATP

24 Summary Evidence from the past and present confirmation indicates that there is a great potential value for the non-diabetic use of insulin. Tissues that respond are those of ectodermal origin and the mode of action seems to be through increasing cellular permeability. Pain control and increased healing potential have made renewed interest in the non-diabetic use of insulin of value to clinical health professionals as well as a stimulant to the research oriented doctor. Non-Diabetic Uses for Insulin by Hal A. Huggins, D.D.S. Colorado Springs, Colorado. Journal of the International Academy of Preventive Medicine (IAPM) July 1977 http://www.iptq.com/nondiabetic.htm

25 El daño endotelial desencadena respuestas tales como. Aumento de la adeción al endotelio de los leucocitos. Aumento de la permeabilidad. Formación de elementos vasoactivos.

26  En los organismos multicelulares y multiórganos, las células se deben comunicar unas a otras en función de regular y dirigir su organización, diferenciación, crecimiento y desarrollo.  Cada célula individual debe sintetizar su propias proteínas y el ATP que necesite.

27 La hiperinsulinemia por si sola no es causa de aterosclerosis Published on March 28, 2012 at 5:57 AM · http://www.news- medical.net/news/20120328/Hyperinsulinemia-itself- not-a-cause-of-atherosclerosis.aspx Un gran número de estudios han mostrado que la hiperinsulinemia es uno de los factores de riesgo mayores por enfermedades cardiovasculares, Sin embargo un Nuevo studio del Joslin Diabetes Center (http://www.news-medical.net/news/20120328/) encontró que la hiperinsulinemia per se no es causa de aterosclerosishttp://www.news-medical.net/news/20120328/

28 "For years, scientists have suspected that high levels of insulin could affect vascular cells negatively," says lead author Christian Rask- Madsen, MD, PhD, a research associate at Joslin's Dianne Nunnally Hoppes Laboratory for Diabetes Complications. "We know that people with type 2 diabetes and insulin resistance are susceptible to atherosclerosis, but our study shows that excess insulin alone does not promote this complication." people with type 2 diabetes

29 La Insulina.  Es un polipéptido de 51 amino ácidos que fue descubierto en 1921-22 por Banting y Best como continuación de varios reportes que atribuían a trastornos del páncreas endocrino la etiología de la Diabetes Mellitus.  La insulina está relacionada con el metabolismo de los carbohidratos así como la síntesis de proteínas, síntesis de RNA y la formación y almacenamiento de las grasas neutras.  Tiene un alto nivel de conservación filogenética conjuntamente con las vías metabólicas fundamentales, actualmente es considerada el regulador fundamental de la biología del organismo y el principal factor de crecimiento en el hombre y animales superiores en su carácter de hormona de acción universal.

30 La reflexión.  Si aceptamos que en los organismos multicelulares las células se deben comunican unas con otras lo cual garantiza el crecimiento, desarrollo y su equilibrio con el medio circundante.  Dentro de este contexto, también aceptamos que la Insulina por sus características físico químicas ha sido seleccionada filogenéticamente como hormona de acción universal,y factor de crecimiento fundamental para todos los tejidos en los seres humanos.  Hay ya probados y aceptados múltiples estados patológicos que cursan con disfunción insulínica sin hiperglucémia.  Debemos asumir la filosofía de tratar todos los estados de disfunción insulínica no solo el hiperglucémico (Diabetes) para garantizar un adecuado crecimiento y desarrollo de los tejidos y órganos del paciente que tendría un gran impacto en la disminución de la morbi/letalidad.

31 Filosofía del tratamiento insulínico.  La Insulina es un medicamento pero no es una droga; es una hormona, un factor de crecimiento por lo que su administración al paciente debe hacerse en la cantidad adecuada, en el momento adecuado y en el lugar adecuado.  La secreción de la insulina es regulada por un conjunto de factores químicos- fisiológicos que funcionan armónicamente en función de la nutrición; es acompañada por hiperglucémia, hiperglucagonémia y todo un conjunto de compuestos de origen intestinal que también aumentan. El tratamiento insulínico debe de mimetizar lo más posible las condiciones naturales de su fisiologismo.  Por otra parte una gran proporción de los EDIs no necesitan la administración de Insulina exógena sino aumentar la eficiencia de los mecanismos periféricos de la hormona con medidas tales como, ejercicios físicos, suplementos vitamínicos, tratamiento psicológico del desequilibrio psicosocial etc.

32 Mediator SystemSourceMajor Actions Reactive oxygen intermediates (O 2 –, H 2 O 2, HOX, HO) Leukocytes, endothelial cells Tissue damage through cytolysis, matrix degradation, activation of complement, and generation of chemotactic lipids Reactive nitrogen intermediates (NO, ONOO –, NO 2 –, NO 3 – ) Monocytes, macrophages, lymphocytes, endothelial cells Cytostasis of cells, inhibition of DNA synthesis, inhibition of mitochondrial respiration, and formation of OH Lysosomal granule constituents (proteases, lysozyme, lactoferrin, cationic proteins) Neutrophils, monocytes Tissue damage through proteolysis, matrix degradation, and catalysis of oxidant-generating reactions Cytokines and chemokines (TNF, IL-1, IL-8, MCP-1, etc.) Monocytes, macrophages, and endothelial cells Cell activation, induction of adhesion, chemotaxis, fever, and acute-phase response Platelet-activating factorLeukocytes, endothelial cellsVascular permeability and cell activation Arachidonic acid metabolites (prostaglandins, 5-HPETE, leukotrienes) Cell membranes (endothelial cells, platelets, leukocytes) Coagulation, vasodilatation, vascular permeability, cell activation, and chemotaxis Kinins (bradykinin, kallikrein)Plasma Pain, vascular permeability, and vasodilatation Vasoactive amines (serotonin, histamine)Platelets, mast cells, and basophils Vascular permeability, induction of adhesion ComplementPlasma, macrophages Chemotaxis, vascular permeability, and cell activation CoagulationPlasmaChemotaxis, vascular permeability, and complement activation

33 Insulin induces production of new elastin in cultures of human aortic smooth muscle cells. Shi J, Wang A, Sen S, Wang Y, Kim HJ, Mitts TF, Hinek A. Shi JWang ASen SWang YKim HJMitts TFHinek A Results of the present study reveal that insulin administered in therapeutically relevant concentrations (0.5 to 10 nmol/L) selectively stimulates formation of new elastic fibers in cultures of human aortic smooth muscle cells. Am J Pathol. 2012 Feb;180(2):715-26. Epub 2012 Jan 9. Am J Pathol.

34  La disfunción insulínica tiene un profundo efecto negativo en la función de las arterias y arteriolas en todo el organismo.  La disfunción insulínica edemás de su relación con la Diabetes tipo 2 se asocia con hipertensión y con la enfermedad oclusiva arterial.  La disfunción insulínica afecta las arterial y arteriolas, tanto en el endotelio, como el tejido muscular vascular y las fibras elásticas.  Por ejemplo, la disfunción insulínica reduce la respuesta a los agentes vasodilatadores, fundamentalmente por trastornos en la función de los canales de potasio.  Los tratamientos enfocados a cambio de estilo de vida, disminución de peso, ejecicios físicos, y el uso de sensibilizadores de la Insulina muestran beneficios contra los efectos de la disfunción insulínica.

35 La aterosclerosis La aterosclerosis que es la causa principal de las enfermedades cardiovasculares, es un proceso patológico que envuelve la interrelación entre diferentes factores y tipos celulares incluyendo células del sistema inmunológico y células de la pared vascular comenzando con la disfunción endotelial, la inflamación y terminando en la placa ateromatosa.

36  En los organismos multicelulares y multiorganos, las células se deben comunicar unas a otras en función de regular y dirigir su organización, diferenciación, crecimiento y desarrollo.  Cada célula individual debe sintetizar su propias proteínas y el ATP que necesite.

37 Fig. 1. The main signaling pathways of insulin receptors (IRs). Binding of insulin to IRs stimulates IR tyrosine kinase activity (pY) and activates three main signaling cascades, which are mediated by phospholipase Cγ (PLC-γ), phosphoinositide 3- kinase (PI3K) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase. In neurons, insulin modulates the trafficking of β- amyloid (Aβ) and β-amyloid precursor protein (βAPP) through activation of MAPK kinase [49]. Abbreviations: Akt/PKB, protein kinase B; DAG, diacylglycerol; GSK-3β, glycogen synthase kinase 3β; IRS, insulin-receptor substrate.[49]

38 ESTRES …………En cierto sentido estrés es un estado anormal de la materia viva, producido por uno o mas estímulos tan intenso y/o duradero que agotan la capacidad de respuestas de una célula, tejido u organismo lo cual compromete su homeostasis o capacidad adaptativa favoreciendo la aparición de enfermedades y la muerte prematura……… Claude Bernard, Walter Cannon, Hans Selye