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LA NECESIDAD DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS José Manuel Gutiérrez Rubio. UCI. Hospital General de Albacete.

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1 LA NECESIDAD DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS José Manuel Gutiérrez Rubio. UCI. Hospital General de Albacete.

2 Page 2 QUÉ HA PASADO… SOBRE/MALUSO DE LOS ANTIBIÓTICOS….??

3 Page 3

4 Page 4 Entre 1962 y 2000: Sin nuevos Antibióticos Mayores Fischbach MA and Walsh CT Science 2009

5 Page 5 Las barras representan el número de nuevos agentes antimicrobianos aprobados por la FDA durante el periodo listado Número de agentes aprobados Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. July 2004; Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1279 New antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1912 Resistencias

6 Page 6

7 Page 7 El antibiótico ideal: requisitos fundamentales. 1.Objetivo: patógenos resistentes a los medicamentos. 2.Actividad bactericida. 3.PK / PD con perfil favorable. 4.Potencia en consonancia con la actividad clínicamente probada. 5.Bajo potencial para el desarrollo de resistencias. 6.Disponibilidad en las dos formulaciones, oral e IV. 7.Dosificación adecuada. 8.Bajo potencial de reacciones adversas. 9.Sin interacciones farmacológicas importantes. 10.De bajo coste.

8 Page 8 Qúe hemos de hacer Tratar un amplio espectro. 2.No demorarnos. 3.Conocer el organismo. 4.Conocer nuestro entorno/medio. 5.Retirar la fuente. 6.Desescalar en cuanto sea posible. 7.No sobre-tratar. 8.Tener un umbral para la administración del antibiótico. 9.Tener criterios para detener su administración. 10.Poder discutirlo con expertos. (Kollef. Crit Care 2001;5:189-95, Cunha. Crit Care Clin 2008;24:313-34, Kumar. Crit Care Clin 2009;25:733-51, Lawrence et al. AJRCCM 2009;179:434-8.)

9 TIGECICLINA

10 Page 10 Tigeciclina Protección ribosómica Bombas de eflujo de macrólidos y tetraciclinas Alteraciones de las PBPs Betalactamasas (incluidas BLEE, metalobetalactamasas y carbapenemasas) Mutaciones de la ADN girasa Mecanismo de acción: Unión a la subunidad ribosómica 30 S Unión 5 veces más potente que la de tetraciclinas En dianas adicionales no descritas No afectada por bombas de eflujo tradicionales

11 Page 11 Generalmente bacteriostática aunque con capacidad bactericida* frente a: Strep. Pneumoniae Haemophilus influenzae Neisseria gonorrhoae Algunas cepas de Esterichia coli y SAMR. Rello J. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of tygecicline. J Chemother 2005;17 Suppl 1:12-22

12 Page 12 Tigeciclina Administración: –Vía intravenosa Posología: –Dosis de carga: 100 mg –Mantenimiento: 50mg/12h No precisa ajuste de dosis: –Ancianos –Afectación renal / Diálisis –Insuficiencia hepática leve o moderada

13 Page 13 Tigeciclina No precisa ajuste de dosis: edad, sexo, afectación renal/ Diálisis, Insuficiencia hepática leve o moderada (Child A y B) sí en severa (Child C) No antagonismo con otros antibióticos. No metabolismo citocromo P450 (NO INTERACCIONES) Eliminación: Excreción en forma activa por vía biliar (principal: 59%) y orina (33%)

14 Page 14 Microorganismos Gram positivos – S. aureus (SARM, GISA, Mino-R), S. epidermidis, S. pyogenes, S. agalactiae – S. pneumoniae (SPRP), S. grupo- viridans – E. faecalis, E. faecium (EVR) Microorganismos Gram negativos – E. coli (BLEEs y mino-R), K. pneumoniae (BLEEs, AmpC y carbapenem-R), K. oxytoca, E. cloacae, E. aerogenes, C. freundii, S. marcescens. – Acinetobacter spp., S. maltophilia, P. multocida, H. influenzae, M. catarrhalis – Salmonella, Aeromonas, Vibrio. –Actividad in vitro disminuida vs. Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp. – Resistencia intrínseca en P. aeruginosa, Microorganismos anaerobios – B. fragilis group, Prevotella spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus Microorganismos atípicos – Mycoplasma, Chlamydia, Ricketsia, Legionella, Brucella Tigeciclina

15 Page 15 Sinergia y Antagonismo. 30% casos sinergia al combinarse con otros antibióticos (amikacina, pipe/tazo, rifampicina) frente a GRAM negativos. No antagonismo entre tigeciclina y otros antibióticos (ampi/sulbactam, cipro, colistina, imipenem, levo, polimixina) Petersen PJ., Labthavikul P., Jones CH., Bradford PA. In vitro antibacterial activities of tigecycline in combination with other antimicrobial agents determined by chequerboard and time-kill kinetic analysis. J Antimicrob Chemoter 2006;57(3):573-6

16 Page 16 Las altas concentraciones de Mn influyen en las CMIs Una elevada concentración de manganeso en agar MH de diferentes fabricantes se relaciona con un aumento de la CMI de tigeciclina determinada por Etest de microrganismos de relevancia clínica. Mecanismo desconocido (Formación complejos entre la tigeciclina y el manganeso?

17 Page 17 Eficacia demostrada en ensayos clínicos: Infección intraabdominal Infección de piel y partes blandas

18 Page 18 Limitaciones: Su falta de actividad sobre familia Protae y Pseudomonas. No debe usarse en monoterapia en sepsis grave, inmunodeprimidos. Limitaciones en los EC pivotales: exclusión de pacientes con cultivo basal hacia Pseudomonas ; exclusión de pacientes con úlceras infectadas en pie diabético, fascitis necrotizante, gangrena. Datos limitados en pacientes más graves (APACHE > 15) o en subgrupos relevantes: enfermedad vascular periférica, bacteriemia... Su propensión a desarrollar resistencia hacia determinados microorganismos debe ser estrechamente monitorizada. Inexistencia de una formulación vía oral, que permita una terapia secuencial. Elevado coste económico frente a otras alternativas existentes.

19 Page 19 Lugar en la terapéutica: En las indicaciones aprobadas, disponemos de alternativas más experimentadas, seguras y económicas. Alternativa 2ª ó 3ª línea tras fracaso / alergia a tratamientos previos. Tratamiento (empírico / dirigido) postquirúrgico, (de origen intraabdominal o de piel y tejidos blandos), con sospecha /confirmación de SAMR, EVR, enterobacterias BLEE. Alternativa a colistina (con más experencia clínica…), cuando ésta no se puede emplear por toxicidad en casos de infecciones documentadas por A.baumanii resistentes a carbapenems. Infecciones por patógenos multirresistentes, con sensibilidad confirmada.

20 DAPTOMICINA

21 Page 21 Daptomicina Lipopéptido cíclico Sin resistencia cruzada con otros agentes Bactericida rápido frente a Gram+ Nuevo mecanismo de acción

22 Page 22 Daptomicina.PK/PD. Solamente IV, PK lineal. Unión a proteínas 92%; t 1/2 : 8-9 h. Dosis de 4 mg/Kg/24 h en IPPB. Dosis de 6 mg/kg/24 h en bacteriemia y EI. Metabolismo: desconocido. No ajuste dosis en insuficiencia hepática. Requiere reducción en insuficiencia renal. 15% eliminación tras diálisis de 4 h. Requiere dosis tras hemodiálisis. Dvorchik BH et al. AAC. 2003

23 Page 23 Daptomicina. Toxicidad. Musculoesquelética: Aumento de CPK. Debilidad muscular transitoria (de forma aislada, presente en el 50% si IR preexistente o junto a medicación conjunta de riesgo). Renal: enzimas tubulares Perfil de seguridad: Pacientes que desarrollen signos o síntomas de neuropatía periférica, debe considerarse la interrupción del tratamiento.

24 Page 24 Daptomicina. Actividad in vitro. Aprobada por la EMEA (Enero 2006) para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por MS y MR.

25 Page 25 Daptomicina. Resistencias. Cierta disminución de actividad en VISA. La sensibilidad reducida a DAP y VAN en algunos VISA es debida al engrosamiento de la pared. Desarrollo de resistencia durante tratamiento ligado a mutaciones en mprf. También yycG, rpoB, rpoC. Tratamientos prolongados. Proteasas: actinomicetos, bacterianas, mamíferos. Boucher et al, CID 2008; D´Costa et al, ICAAC 2009 Cui et al. AAC 2006; 50;

26 Page 26 Daptomicina. Indicaciones en Ficha Técnica. Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos. Bacteriemia. Endocarditis derecha. Infecciones por SARM y ERV. Otros: ITU complicada por Gram+. Infecciones osteoarticulares. Meningitis (pasa la BHE 2%-5%; S. aureus; S.pneumoniae) No Indicada en neumonía: por interacción con el surfactante pulmonar que inhibe su actividad antibacteriana. No se recomienda como monoterapia.

27 Page 27 Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.

28 Page 28 Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.

29 Page 29 Daptomicina. Infección Piel y Partes Blandas. Eficacia comparable a tratamiento estándar. Multicéntrico, doble ciego, randomizado. 913 pacientes adultos. Su desarrollo clínico se ha realizado en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos: En 2 EC en fase III en infecciones complicadas de piel y partes blandas, la eficacia de Daptomicina ha sido similar al tratamiento estándar. Menor duración tratamiento.

30 GLUCOPÉPTIDOS

31 Page 31 DALBAVANCINATELAVANCINAORITAVANCINA Lipoglicopéptido. Dervivado de la teicoplanina. Inh. síntesis de la pared celular Activo frente a MRSA T ½ días. 1d/s dosis semanal: 1000 mg dia 0 y 500 mg/dia 8. In vitro inhibe > 98% de BGP (> 6000) Nseas, diarrea, estreñimiento. Lipoglicopéptido. Derivado de la Vancomicina. Mec. dual (inhibe la síntesis de la pared + despolariza la membrana) Act. bactericida rápida. Activo frente a MRSA T ½ h mg7Kg/día Nseas, alt gusto, ttono sueño. Glicopéptido semisintético. Espectro similar a Vanco. Activo MRSA y VRSA T ½ 100h. 1 dosis cada horas. Alteración del potencial transmembrana. Fase III: no dif Vanco vs Oritavancin Nuevos Glucopéptidos

32 Page 32

33 Page 33 Lipoglicopéptido, derivado de la Vancomicina Mecanismo dual (inhibe la síntesis de la pared + despolariza la membrana) Actividad bactericida rápida. CMI – 2 μ g/mL Activo frente a BGP aerobias o anaerobias. Incluye MRSA, MRCoNS, hVISA, VISA, GISA, PRSP, MDRSP, Anaerobios GP. T ½ 7-9 h 7,5-10 mg/Kg/día MIC 90 (mg/L) MSSA0.5-1 MRSA0.5-2 VISA4 Telavancina

34 Page 34 Telavancina

35 Page 35 Efectos adversos: Nauseas Alteraciones del gusto Trastorno del sueño Afectación renal. Telavancina

36 Page 36 Alta unión a proteinas (~90%). Vida media larga que permite una dosis/día. Efecto post-antibiotico 4-6 horas para grampositivos. Se debe ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal ClCr < 50 ml/min Estudio Fase III infecciones piel y tejidos blandos: Telavancina (10 mg/kg/día) vs Vancomicina 1 gramo/12 h (no diferencias significativas. Tan efectiva como la Vancomicina. ). Estudios fase III….en neumonía nosocomial….??? Telavancina

37 Page 37 Es un lipoglicodepsipéptido natural. Obtenido por fermentación de Actinoplanes spp. Mecanismo de acción diferente a los glucopéptidos. No se absorbe por vía oral. No puede administrarse por vía parenteral, ya que es inestable en sangre. Activa in vitro frente a E. faecalis y faecium VR. Actividad in vitro frente a Clostridium difficile, incluyendo las cepas con sensibilidad reducida a vancomicina o resistentes a metronidazol. De interés en la descontaminación intestinal por EVR y en el tratamiento de la diarrea asociada a Clostridium difficile. Ramoplanina

38 Page 38 Eficacia en la supresión de Enterococcus spp. en portadores asintomáticos. (Clinical Infectious Diseases 2001;33: ) Eficacia en la prevención de bacteriemias por VRE en pacientes oncohematológicos neutropénicos, colonizados por VRE Ramoplanina demostró la equivalencia con vancomicina en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile. En agosto 2005 la FDA le concedió un proceso de evaluación acelerado (fast-track) para la prevención de la infección por Ecc y para las infecciones por C. difficile. Ramoplanina

39 CARBAPENEMS

40 Page 40 CARBAPENEMGRAM +GRAM -ANAEROBIOS Doripenem Staph, Strep, E. faecalis Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter. Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Ertapenem Staph, Strep Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influenzae, Moraxella. Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Imipenem- cilastatin Staph, Strep, E. faecalis Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Meropenem Staph, Strep, E. faecalis Enterobactericiae, Bacteroides, H. Influenzae, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter, Burkholderia Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium No es eficaz frente a : E. faecium, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas Nuevos Carbapenems

41 Page 41

42 Page 42 Es bactericida, dependiente del tiempo, con breve efecto post antibiótico. Unión a PBP 1a, 1b, 2 y 3. Dosis: 500 mg cada 8 h. ev., infusión en 1 h. No tiene efecto inóculo. Eliminación renal como droga activa, requiere ajuste de dosis en fracaso renal. No requiere cilastatina. Doripenem

43 Page 43 Amplio espectro, in vitro, incluyendo Gram positivos, Gram negativos (BLEE, Amp C) y anaerobios. No activo frente a Enterococcos, MRSA ni S. maltophilia. No es estable frente a betalactamasas clase A (SME, NMC/IMI), KPC, metalo enz. clase B (IMI, VIM, SPM) y clase D (OXA). Mayor potencia in vitro que Meropenem frente a Pseudomona Aeruginosa. Actividad limitada frente a A. baumanii. Doripenem

44 Page 44 Doripenem. Farmacocinética. Infusión intravenosa. 500 mg x 1 h (n = 24) 500 mg x 4 h (n = 24) Tiempo (horas) Concentración sérica doripenem ( g/mL) CMI=4 OPTIMIZACIÓN DEL TTO ANTIBIÓTICO: Prolongar la infusión permite aumentar el %T>CMI, sin necesidad de recurrir al escalado de dosis. Aumento de eficacia en patógenos especialmente complicados Seguridad y tolerabilidad potencial de convulsiones Mayor estabilidad Tiempos de Infusión Prolongados

45 Page 45 Doripenem Indicaciones: Neumonía Nosocomial, incluyendo NAV (Europa) NN & NAV (Réa-Neto et al. Curr Med Res Opin 2008;24: ) Doripenem vs. piperacillin-tazobactam (N=448) Tasa de curación: 81.3 vs. 79.8% (no-inferior) Mortalidad global (a los 28d): 13.8 vs. 14.6% NAV ( Chastre et al. Crit Care Med 2008;36: ) Doripenem vs. imipenem-cilastatin (N=531) Tasa de curación: 68.3 vs. 64.2% Mortalidad global (28d): 10.8 vs. 9.5%

46 Page 46 Doripenem Indicaciones: Infección Intra abdominal Complicada Doripenem vs. meropenem (N=476) (Lucasti et al. Clin Ther 2008;30: ) Curación Clínica: 77.9 vs. 78.9% Clínica con evaluación microbiológica: 85.9 vs. 85.3%. No inferior a Meropenem. ITU Complicadas, incluyendo pielonefritis Doripenem vs. levofloxacin (N=748) (Naber et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53: ) Curación Microbiológica: 82 vs. 83.4% Curación Clínica: 95 vs. 90.2%. No inferior a Levofloxacino ni Meropenem. En Japón aprobado para infecciones intraabdominales, neumonía nosocomial, ITU complicada, infección de partes blandas complicada, infecciones obstétricas, ORL, oftalmológicas y maxilofaciales.

47 Page 47 Doripenem Su papel en la UCI: Neumonía Nosocomial (NH & NAV) Infecciones intra abdominales complicadas. ITU/pielonefritis complicadas. Eficacia frente a las Pseudomonas resistentes a carbapenems..?? Impacto en la flora de la UCI..?? Acinetobacter..?? AmpC (SPACE)/BLEE..?? Meningitis..??

48 Page 48 Doripenem Efectos adversos Cefalea, nauseas y diarrea Rash Se observó convulsiones en un 0-1.3% en estudios randomizados comparativos. Otros efectos adversos observados tras su salida al mercado Anafilaxia, neumonía intersticial, Stevens Johnson, necrolisis epidérmica toxica Interacción: Disminuye niveles de Ácido Valproico.

49 Page 49 CarbapenemEspectroEstudios clínicos Utilidad potencial FAROPENEM (NO aprobado FDA) Potente actividad frente a S.pneumoniae y H.influenzae Amoxicilina NAC Amoxicilina /clavulánico y cefalexina en infecciones no complicadas piel/partes blandas Azitromicina en EABC cefuroxima axetilo en sinusitis bacteriana aguda TEBIPENEM Potente actividad in vitro frente a enterobacterias BLEE, excepto P. aeruginosa Elevada actividad vs patógenos respiratorios como H. influenzae y S. pneumoniae, incluyendo resistentes a penicilina Su espectro y actividad sugiere su utilidad potencial en infecciones respiratorias comunitarias. Estudios en fase II en Japón. Estudios in vitro, en modelos animales y PK/PD.

50 CEFALOSPORINAS

51 Page 51 Ceftobiprol Cefalosporina de 5ª generación MDA: se une a PBP (PBP2a, 2x, 3); inhibe la síntesis de la pared celular. PK/PD: tejidos blandos (pulmón, hígado, riñón, piel) Activado por las esterasas; excreción renal. Dosis: 500 mg IV cada 8-12h (cada12h para Gram + / cada 8h para Gram –)

52 Page 52 Infecciones cutáneas complicadas. Infecciones cutáneas complicadas por Gram+ (Noel et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:37-44.) Ceftobiprole 500 mg IV cada12h vs. Vancomicina. Curación clínica: 93.3 vs 93.5%. Curación MRSA: 91.8 vs 90%. Infecciones en el pie diabético (Noel et al. Clin Infect Dis 2008;46: ) Ceftobiprole 500 mg IV q8h vs Vancomicina/Ceftazidima. Curación clínica: 90.5 vs. 90.2%. Curación MRSA: 89.7 vs. 86.1%. Curación Pseudomonas: 86.7 vs. 100%. Ceftobiprol. Indicaciones.

53 Page 53 NAC. (Nicholson et al. ATS International Conference 2008) Ceftobiprole vs. Ceftriaxona+Linezolid. Curación: 86.7 a 87.6% Neumonia Nosocomial (NAH & NAV) (Noel et al. ICAAC & IDSA Meeting 2008) Ceftobiprole vs. Linezolid/Ceftazidima. Curación clínica: 69.3 vs. 71.6%. Curación clínica de la NAV: 38.5 vs. 56.7% (p<0.05) Ceftobiprol. Indicaciones.

54 Page 54 Nueva cefalosporina intravenosa. Amplio espectro de actividad. BGP (v.gr. St. pneumoniae, St. aureus) BGN (v.gr. E. coli, K. Pneumoniae, Haemophilus influenzae) MRSA, VISA, MDRSPn. Eficacia demostrada en NAC y en IPB. Bien tolerada, con perfil de seguridad de clase de cefalosporina. Bactericida. Administración IV cada 8h – 12h. t 1/2 = 2 – 3 h. CMI 0.5 – 2 mg/L. Eliminación: renal. Ceftarolina

55 Page 55 Indicada en pacientes con NCG causada por microorganismos Gram+ y Gram- aislados sensibles: S. pneumoniae (incluyendo MDRSt.Pneumoniae y casos con bacteriemia concurrente) S. aureus (MSSA) H. Influenzae H. Parainfluenzae K. pneumoniae (sensible a ceftacidima) E. coli (sensible a ceftacidima) Dosis Propuesta 600 mg /12h IV en 1 hora 400 mg /12h IV en 1 hora para sujetos con función renal alterada (CrCl < 50 mL/min) Ceftarolina

56 Page 56 Eficacia in vivo de Ceftarolina y Ceftriaxona contra S. pneumoniae en un modelo animal.

57 ANTIFÚNGICOS

58 Page 58 CANDIDEMIA. Epidemiología Hasta el 60% de los pacientes No-neutropénicos (> 7 días) son colonizados. De ellos, alrededor del 6% desarrollan infección fúngica invasiva (IFI). Mortalidad cruda estimada: 40% – 75% Moralidad Atribuible en UCI: 75% – 85% ( No tratados) 35% - 50% (Tratados) León C et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis :233–242 Catalán M et al. Rev Iberoam Micol 2008; 25: Morrel M et al. Antimicrobial Agents Chemotherapy 2005: 3640–3645

59 Page 59

60 Page 60 Directrices para el tratamiento de la CI: IDSA Pappas PG, et al. Clin Infect Dis 2009; 48: 503–35 Situación o grupo de tratamiento Terapia PrincipalAlternativa RecomendaciónIntervalo*RecomendaciónIntervalo* Pacientes sin neutropenia Candidemia (terapia dirigida) Fluconazol o una equinocandina A-IFormulación lipídica de AmB (LFAmB) o AmB-d o voriconazol A-I Sospecha de candidiasis (terapia empírica ) Como para la candidemia; preferible equinocandina o fluconazol B-IIILFAmB o AmB-dB-III Pacientes con neutropenia Candidemia (terapia dirigida) Equinocandina o LFAmBA-IIFluconazol § o voriconazol B-III Sospecha de candidiasis (terapia empírica ) LFAmB o caspofungina o voriconazol A-I (B-I para voriconazol) Fluconazol ¶ o itraconazol ¶ B-I

61 Page 61 CANDIDEMIA Clínicamente estable y No Azoles previos (AIII) C. Parapsilosis (BIII) FLUCONAZOL 800 mg 400 mg/24h iv Equinocandina Gravedad moderada o muy graves (AI) Tratamiento previo Azoles (AIII) C. glabrata (BIII) Alternativa: Anfotericinas FLUCONAZOL (AII) VORICONAZOL (BIII) C. krusei C. glabrata (Vori-S) DURACIÓN DEL TRATAMIENTO 2 SEMANAS DESDE EL ÚLTIMO HEMOCULTIVO NEGATIVO DURACIÓN DEL TRATAMIENTO 2 SEMANAS DESDE EL ÚLTIMO HEMOCULTIVO NEGATIVO GRADO RECOMENDACIÓN (AI)

62 Page 62 Actividad selectiva sobre las células fúngicas Inhibición NO competitiva de la ß-(1,3)-D-glucano sintetasa Efecto fungistático: Inhibición de la síntesis de la pared celular Inhibición de la síntesis de la pared celular Reducción del crecimiento Reducción del crecimiento Efecto fungicida: Cambios en la integridad de la pared Cambios en la integridad de la pared Pérdida de resistencia mecánica Pérdida de resistencia mecánica Equinocandinas Mecanismo de acción

63 Page 63 Indicaciones aprobadas en Europa para Equinocandinas Micafungina 1 *Caspofungina 2 Anidulafungina 3 Candidiasis invasivaSí Pacientes con neutropenia Sí No Pacientes pediátricos Sí 12 mesesNo Neonatos Sí No Profilaxis en los pacientes receptores de un TCPH o con alto riesgo de neutropenia Adultos Sí No Pacientes pediátricos Sí No Neonatos Sí No Candidiasis esofágica en pacientes adultosSí No Aspergilosis invasiva RescateNo Sí No Tratamiento empírico en caso de neutropenia febril No Sí No

64 Page 64 PK / PD de equinocandinas: Tabla comparativa

65 Page Eschenauer et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3(1) 71–97 EQUINOCANDINA S. PK/PD

66 Page 66 Eliminación renal Metabolismo Hepático Anidulafungina CaspofunginaMicafungina Biotransformación fisiológica Metabolismo Hepático Biotransformación fisiológica Eraxis [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; Cancidas for Injection [package insert]. Whitehouse Station, NJ Merck & Co, Inc; Mycamine for Injection [package insert]. Deerfield, Ill: Fujisawa Healthcare Inc; 2006.

67 Page 67 Marcada: Candida albicans Candida glabrata Candida tropicalis Candida krusei Candida kefyr Pneumocystis jiroveci Buena: Candida parapsilosis Candida gulliermondii Candida lusitaniae Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus terreus Escasa: Coccidioides immitis B. Dermatididis Scedosporium spp Paecilomyces variotii H. capsulatum Equinocandinas. Espectro de Actividad Antifúngica CMI <0,5 mg/L, con actividad fungicida y buena actividad in vivo CMI <0,5 mg/L, con actividad fungicida y buena actividad in vivo CMI 0,5-2 mg/L pero, mayoritariamente, sin actividad fungicida CMI 0,5-2 mg/L pero, mayoritariamente, sin actividad fungicida Actividad detectable, potencialmente terapéutica combinadas con otros AF Actividad detectable, potencialmente terapéutica combinadas con otros AF

68 Page 68 Azanza JR et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26 Suple 14:14-20 EQUINOCANDINAS. Sensibilidades.

69 Page 69 BIEN TOLERADO TTO CONJUNTO Brielmaier BD et al. Pharmacotherapy Jan;28(1):64-73 EQUINOCANDINA S. Precauciones.

70 Page 70 EQUINOCANDINAS. Efectos adversos Hipotensión y rash en relación con velocidad infusión. Se recomienda: < 1.1 mg/min ANIDULAFUNGINA Alteraciones de la coagulación Convulsiones ( 1 caso) Aumento de Creatinina Hipopotasemia ANIDULAFUNGINA Alteraciones de la coagulación Convulsiones ( 1 caso) Aumento de Creatinina Hipopotasemia CASPOFUNGINA Fiebre (muy frecuente < 1/10) Anemia, Leucopenia, eosinofilia Trombopenia Alteraciones coagulación Hematuria ? Alt. Hidroelectrolíticas CASPOFUNGINA Fiebre (muy frecuente < 1/10) Anemia, Leucopenia, eosinofilia Trombopenia Alteraciones coagulación Hematuria ? Alt. Hidroelectrolíticas MICAFUNGINA Leucopenia, neutropenia Anemia Fiebre Rigidez Alt. Hidroelectrolíticas RARAS Anemia hemolítica ANIMALES Warning EMEA (pendiente retirar): Tumores hepáticos ratas Toxicidad testicular (animales) MICAFUNGINA Leucopenia, neutropenia Anemia Fiebre Rigidez Alt. Hidroelectrolíticas RARAS Anemia hemolítica ANIMALES Warning EMEA (pendiente retirar): Tumores hepáticos ratas Toxicidad testicular (animales) Inanri T et al. Int J Hematol (2009) 89:139–141

71 Page 71 Azanza JR et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26 Suple 14:14-20 EQUINOCANDINAS. Efectos adversos

72 Page 72 Jiun-Ling Wang. Systematic Review and Meta-Analysis of the Tolerability and Hepatotoxicity of Antifungals in Empirical and Definitive. Therapy for Invasive Fungal Infection. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2010, p. 2409–2419. EQUINOCANDINAS. Efectos adversos La incidencia de interrupciones de tratamiento debido a reacciones adversas y daño hepático asociado a tratamiento antifúngico varía mucho. El riesgo de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas son del 10% para anfotericina B e itraconazol, mientras que es del 2.5 % al 3.8 % para fluconazol, caspofungina y micafungina.

73 Page 73 ANAT GAFTER-GVILI et al. Treatment of Invasive Candidal Infections: Systematic Review and Meta-analysis Mayo Clin Proc. 2008;83(9): EQUINOCANDINAS. Eficacia Clínica

74 Page 74 ANAT GAFTER-GVILI et al. Treatment of Invasive Candidal Infections: Systematic Review and Meta- analysis Mayo Clin Proc. 2008;83(9): EQUINOCANDINAS. Eficacia Clínica

75 Page 75 Subgrupo C.albicans EQUINOCANDINAS. Eficacia Clínica ANAT GAFTER-GVILI et al. Treatment of Invasive Candidal Infections: Systematic Review and Meta- analysis Mayo Clin Proc. 2008;83(9):

76 Page 76 ANAT GAFTER-GVILI et al. Treatment of Invasive Candidal Infections: Systematic Review and Meta-analysis Mayo Clin Proc. 2008;83(9): Deterioro con fluconazol EQUINOCANDINAS. Efectos adversos

77 Page 77 Resistencias a equinocandinas: Mutaciones en subunidad FKs1p (glucano sintetasa) Aparecen durante el tratamiento Suelen relacionarse con una CMI alta previa Suele ser cruzada, aunque no siempre se muestra resistencia de grupo. Efecto paradójico: Podría relacionarse con fracasos terapéuticos La que menor efecto paradójico: Anidulafungina Actividad sobre Biofilms: 65% de la infecciones en relación con formación de biofilms. Sobre todo Candida albicans y parapsilosis. Qué pautamos....?

78 Page 78 No hay diferencias significativas en cuanto a mortalidad. CMIs Candida: VER LA PROPIA FLORA….hacer sensibilidades… - Caspofungina: mayores CMIs Aparición de resistencias por mutación - Suelen ser cruzadas.... Anidulafungina parece ofrecer un mejor perfil de seguridad - Efectos adversos - Interacciones: ninguna. - Ajuste de dosis: no precisa. Anidulafungina parece ofrecer ventajas: - Actividad sobre el biofilm. Qué pautamos....?

79 Page 79 La actividad de Micafungina frente a los biofilms de Candida spp. refuerza a su indicación terapéutica para candidemia y candidiasis invasiva asociada a prótesis y a catéteres. Actividad de la Micafungina contra las biopelículas de Candida y Funguemias por catéter. Clinical Infectious Diseases 2010; 51(3):295–30. Revista iberoamericana de microbiología. 2009, vol. 26, nº1. La hemodiafiltración no cambia la farmacocinética de la Micafungina, por lo tanto no es necesario ajustar las dosis en los pacientes sometidos a técnicas de depuración renal continua 49. Yakugaku Zasshi May;127(5): Pharmacokinetics of antifungal agent micafungin in critically ill patients receiving continuous hemodialysis filtration. Qué pautamos....?

80 Page 80 Ensayos agentes antifúngicos para el tratamiento de CI: no parece haber diferencias significativas en cuanto a mortalidad. Fluconazol es microbiológicamente inferior a polienos y anidulafungina. Anfotericina B se asocia tasa mayor de acontecimientos adversos cuando se compara con Fluconazol y equinocandinas. Las Equinocandinas son fármacos con buen perfil de seguridad y eficacia. Qué pautamos....?

81 MUCHAS GRACIAS


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