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Vacunas e inmunoterapias Alejandro Chabalgoity Desarrollo Biotecnológico Instituto de Higiene – Facultad de Medicina.

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Presentación del tema: "Vacunas e inmunoterapias Alejandro Chabalgoity Desarrollo Biotecnológico Instituto de Higiene – Facultad de Medicina."— Transcripción de la presentación:

1 Vacunas e inmunoterapias Alejandro Chabalgoity Desarrollo Biotecnológico Instituto de Higiene – Facultad de Medicina

2 Muchos patógenos han desarrollado mecanismos que le permiten evadir la respuesta inmune y no pueden ser eliminados en forma natural: importancia de las vacunas

3 La utilización masiva de las vacunas disponibles, en su mayoría desarrolladas empíricamente, ha tenido un enorme impacto en salud humana, sólo superado por la disponibilidad de agua potable

4 Vaccines have been the greatest achievement of biomedical sciences. Their impact in public health is only exceeded by the availability of potable water

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6 Cronograma de aparición de las principales vacunas de uso humano: : Vacunación contra la viruela : Vacuna contra la rabia : Toxoide diftérico, Toxoide tetánico y tos combulsa : Vacuna contra la fiebre amarilla : Vacuna contra influenza : Vacuna inactivada contra virus de la polio : Vacuna viva atenuada contra virus de la polio : Vacuna contra el sarampión : Vacuna contra la rubeóla : Vacuna contra hepatitis B : Viruela erradicada : Primera vacuna recombinante (hepatitis B) : Vacuna conjugada contra H. influenzae B

7 Incidencia pre- y post- vacunación de las enfermedades prevenibles.

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9 ¿ Qué hace posible la vacunación? Dos propiedades fundamentales de la inmunidad adquirida: * Especificidad * Memoria

10 ¿Que características debe tener? - Segura - Evita la enfermedad - Protege a una proporción alta de quienes la reciben - Induce protección duradera - Carece de efectos secundarios - Estable - Bajo costo por dosis

11 ¿Que tipos de vacunas existen? Tradicionalmente, se han utilizado: Microorganismos vivos atenuados empíricamente, patogenos de otras especies Microorganismos muertos Antígenos purificados ("subunidades") Proteínas o polisacáridos del patógeno * Virus Ag de superficie (Hepatitis B: HBsAg) * Bacterias - Polisacáridos capsulares (ej: neumo y meningo) - Exotoxinas modificadas (Toxoide tetánico)

12 Respuesta inmune en la vacunación contra polio

13 Impacto del uso de vacunas La utilización masiva de las vacunas tradicionales (desarrolladas empíricamente): Ha tenido un impacto enorme en salud humana, modificando sustancialmente la expectativa de vida de la población Ha permitido el control de patógenos: - causantes de infecciones agudas, que generan inmunidad duradera - carentes de variación antigénica - para los que existen modelos experimentales

14 VACUNAS SISTEMATICAS NO SISTEMATICAS Dr. Jorge Quian MSP

15 VACUNAS SISTEMATICAS Dr. Jorge Quian MSP

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17 VACUNAS NO SISTEMATICAS Antimeningocóccica Antipapilomavirus Antigripal Dr. Jorge Quian MSP

18 Recommended Childhood Immunization Schedule in U.S.A (2001)

19 Sin embargo: Las enfermedades infecciosas siguen siendo el principal problema de salud humana (y animal) en el mundo Algunos patógenos para las que existen vacunas, mantienen alta morbi/mortalidad, y no es posible una cobertura global con las vacunas actuales ( inmunidad no duradera, vacuna inestable ) Existen situaciones en las que el principio clásico de vacunación no es aplicable ( respuesta inmune débil, o no efectiva ) Necesidad de vacunas terapéuticas; (HSV, cancer)

20 Es necesario contar con nuevas y mas eficaces vacunas

21 Situación actual En los últimos años se ha producido un avance espectacular en el diseño de nuevas vacunas como resultado de: - incremento en el conocimiento de cómo los patógenos causan enfermedad - avance en el conocimiento de la inmunología de las infecciones - avances tecnológicos: ADN recombinante, análisis masivo de información genética, etc.

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23 Why cant we go on with the same approach used for classic vaccines to develop new ones? First encounter may not result in protective immunity Classical approach may elicit immunopathology We may need vaccinate people already infected

24 Diseño racional de nuevas vacunas e inmunoterapias

25 Estrategias de desarrollo Dirigidas a: Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular –Localización de la RI (sistémica vs. mucosas)

26 Vacunas de mucosas La mayoría de los patógenos ingresas por mucosas: respuesta localizada la mas efectiva Ags adminstrados por vía sistémica no generan RIM Estrategias para generar RIM –Uso de vectores vivos (principalmente bacterias) –Uso de proteínas derivadas de patógenos con propiedad adyuante (toxina colérica, toxina termolabil de E.coli, flagelina, etc.)

27 Salmonella enterica as a vector for new vaccines and immunotherapies

28 The development of live Salmonellae into a delivery system for oral vaccines Live attenuated Salmonellae can be prepared by defined mutations into the chromosome Can be administered orally; persist in the tissues for a limited period of time stimulating strong immune responses Engineered to express heterologous antigens Can elicit protective responses after a single dose It has a very good record of safety use, as demonstrated in phase I and phase II clinical trials

29 Mucosal vaccination delays or prevents prion infection via an oral route Goni et al Neuroscience (2005) Patent: WO 2005/ A2. PCT/US2004/ May 2004

30 A Dog-Adapted Salmonella typhimurium Strain as a Basis for a Live Oral Echinococcus granulosus vaccine Chabalgoity et al Vaccine (2000) An oral recombinant vaccine in dogs against Echinococcus granulosus, the causative agent of human hydatid disease Petavy et al PLos Neglected Pathogens (2008) Patent submitted in France: No , 8 de Marzo 2006

31 Flagellin as mucosal adjuvant

32 Flagellin a mucosal adjuvant

33 Intranasal immunization with flagellin stimulate TL5 expression in CLN and spleen

34 Estrategias de desarrollo Dirigidas a: Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular –Localización de la RI (sistémica vs. mucosas) –Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas)

35 Vacunas conjugadas

36 Estrategias de desarrollo Dirigidas a: Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular –Localización de la RI (sistémica vs. mucosas) –Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas) –Mejorar el tipo de mecanismos efectores generados (vacunas a ADN)

37 Vacunas génicas Muy seguras Fácil producción y escalado Efectivas en modelos experimentales Generan mecanismos efectores especiales

38 Vacunas génicas ( DNA vaccines )

39 Vacunas génicas Muy seguras Fácil producción y escalado Generan mecanismos efectores especiales Efectivas en modelos experimentales En clínica RI en general débiles Necesidad de mejorar su potencia - adyuvantes moleculares - pistola génica, inmunización cutánea - vectores vivos

40 Adjuvantes moleculares (agonistas de TLR, CpG, citoquinas, etc.)

41 Gene-gun para Vacunas a ADN Inmunización transcutánea

42 APC Nucleus ? MHC class I ó II Vacunas a DNA portadas por bacterias atenuadas

43 Learning from successful vaccines… J Exp Med Vol. 203: 413–424

44 YF-17D activates DCs through multiple TLRs and multiple TLR adaptor proteins. J Exp Med Vol. 203: 413–424 Lack of a single TLR depletes IL-12 and IL-6 production

45 The lessons… Future vaccinologists should not only concern themselves with using the right combination of adjuvants but also having vaccine preparations that are clean, but which recapitulate the immunogenicity of the dirty vaccines

46 Estrategias de desarrollo Dirigidas a: Generar una respuesta inmune mas efectiva contra cada patógeno en particular –Localización de la RI (sistémica vs. mucosas) –Generación adecuada de memoria inmunológica (vacunas conjugadas) –Mejorar el tipo de mecanismos efectores generados (adyuvantes moleculares, co- administración de citoquinas, vacunas a ADN) –Potenciar respuestas naturalmente débiles (cáncer)

47 Vacunas para cáncer: Células tumorales modificadas

48 Vacunas para cáncer: Modificación ex vivo de Células dendríticas

49 Towards new Immunotherapies: Targeting recombinant cytokines to the immune system using live attenuated Salmonella

50 Salmonella accumulates inside solid tumors

51 Live attenuated Salmonella as a vector for oral cytokine gene therapy in melanoma Agorio et al J Gene Med (2007)

52 Therapeutic effect of IL4-encoding Salmonella in a Acute Myeloid Leukemia model * p=0,028 * Brugnini et al in preparatioin

53 Salmonella & Clostridium into clinical trials… Applications into veterinary field?

54 Uso de la información de proyectos genoma y la bioinformática para acelerar el descubrimiento de nuevos candidatos vacunales - Inmunoinformática para descubrimiento de epítopes T - REVERSE VACCINOLOGY

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57 Is it possible to develop the magic bullet? Can we exhaust the immune system with too many vaccines?

58 Problemas asociados a los nuevos desarrollos: Altas inversiones en I+D resultan en altos precios Existencia de vacunas huérfanas Diferencia genética de patógenos puede resultar en efectividad relativa Sumado a esto: Las vacunas tradicionales baratas están comenzando a escasear

59 Vacunas tradicionales: disponibilidad vs. demanda Fuente: GAVI Immunization Focus - June 2001

60 Es necesario llevar adelante Investigación y Desarrollo en nuevas vacunas en nuestros países

61 There is a growing concern about safety of vaccines


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