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Metabolismo de lípidos Lic. Sburlati, Laura Lic. Castiñeyras, Sofía.

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1 Metabolismo de lípidos Lic. Sburlati, Laura Lic. Castiñeyras, Sofía

2 Repasemos Estructura de los lípidos COLESTEROL COLESTEROL ÉSTER HO O C (CH 2 ) n O H3CH3CH3CH3C

3 Estructura de los Lípidos C C O H H C H TRIGLICÉRIDOS C 14 -C 22 C 8 -C 12,

4 Digestión y Absorción de los Lípidos Eventos LuminalesEventos Mucosos EmulsificaciónLipólisisSolubilizaciónMicelarDifusión CaptaciónResíntesislipídica Formación de quilomicromes Secreción a linfa

5 BOCA : Lipasa lingual (hidroliza AG de cadena corta en posición 3) ESTÓMAGO: Lipasa Gástrica (hidroliza AG de cadena corta y media en posición 3) (importante en niños) Lipasa lingual INTESTINO DELGADO Secretina Secreción de electrolitos y líquidos pancreáticos Colecistoquinina Contracción Vesícula biliar BILIS Páncreas Secreción de Enzimas Lipasa Pancreática Sales biliares

6 Enzimas digestivas del ID - lipasa : Ataca uniones éster de posición 1 y 3 de los AG dejando monoglicéridos esterificados en 2. Isomerasa : Convierte el 2-MAG en 1-MAG. Fosfolipasa A 2 : Actúa sobre el C2 del glicerofosfolípido. Colesterolesterasa: Actúa sobre ésteres de colesterol.

7 Función de las sales biliares Actúan como detergentes Disminuyen la tensión superficial emulsión de grasas formación de partículas coloidales MICELAS Favorecen la acción de la lipasa Favorecen la absorción de vitaminas Acción colerética (estimulan la producción de bilis)

8 Síntesis de triglicéridos en el enterocito AG LIBRES MONOGLICÉRIDOS AG LIBRES MONOGLICÉRIDOS Acil-CoA MG y DG aciltransferasas Glicerol-P ÁcidoFosfatífico DG TRIGLICÉRIDOS Acil-CoAsintasa Mientras la vía AGL-MG ocurre post-ingesta en el RE liso, la vía del ácido fosfatídico pre- domina en ayuno en el RE rugoso GlucosaLISO-FL

9 Síntesis de fosfolípidos y ésteres de colesterol en el enterocito AG LIBRES COLESTEROL AG LIBRES COLESTEROL Acil-CoA CEasaACAT FOSFOLÍPIDOS ÉSTERES DE COLESTEROL Acil-CoAsintasa LISO-FL LFAT Estas son las vías predominantes post-ingesta de alimentos

10 Formación de quilomicrones y traspaso a la linfa Lipoproteínas de mayor tamaño y menor densidad compuestas de lípidos de absorción intestinal Composición:98% lípidos, resto proteínas Triglicéridos 88%>>> FL, ColE, ColL Apolipoprot.: B48, A-I, A-IV, CII, E Síntesis en RE rugoso golgi ves. secretoras Secreción a intersticio y paso a linfáticos intestinales conducto torácico sangre

11 Triglicéridos Diglicéridos Lipasas AG Libres LUMENINTESTINAL ENTEROCITO LINFA Captación de ácidos grasos libres y monoglicéridos por el epitelio intestinal DIFUSIONPASIVATRANSPORTEACTIVO QUILOMICRONES Triglicéridos

12 Captación intestinal de colesterol DIETA Ésteres de colesterol QUILOMICRONES BILIS Colesterol Colesterol Colesterol ENTEROCITO HECES LINFA ABCs

13 13 DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LIPIDOS DE LA DIETA 1) Las sales biliares emulsionan las Grasas formando micelas. 4) Los TAG son incorporados con colesterol y Apolipoproteínas en los QUILOMICRONES. 5) Los QUILOMICRONES viajan por el Sistema Linfático y el Torrente sanguíneo hacia los Tejidos. 6) La Lipoproteínlipasa activada por apo-C en los capilares convierten los TAG en AG y Glicerol. 7) Los AG entran a la célula. 8) Los AG son Oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento. 2) Lipasas intestinales degradan los Triglicéridos 3) Los Ácidos Grasos y otros productos de la digestión son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAG.

14 ESTRUCTURA DE UN QUILOMICRON Apolipoproteinas Fosfolípidos Triglicéridos y Esteres de colesterol Colesterol

15 TAG

16 Músculo cardiaco y esquelético, glándula mamaria lactante y tejido adiposo ; enzima lipoproteína lipasa Convierte los triacilgliceroles de los quilomicrones en ácidos grasos y glicerol La lipoproteína lipasa se activa cuando se une a la apoproteina de los quilomicrones El glicerol no puede ser utilizado por el adipocito no tienes la enzima glicerol quinasa El hígado ; convierte el glicerol en glicerol-3-fosfato por la enzima glicerol quinasa El adipocito obtiene el glicerol -3-fosfato de la DHAP (intermediario glucolítico)

17 Biosíntesis de triglicéridos Glicerol quinasa Acil transferasa Fosfatasa Acil transferasa

18 Acil transferasa

19 Biosíntesis de ácidos grasos La biosíntesis de ácidos grasos (lipogénesis) tiene lugar en el CITOSOL. Es un proceso endergónico: Utiliza ATP Consume equivalentes de reducción : NADPH Es muy activa en hígado, glándula mamaria Interviene un complejo multienzimático: Ácido graso sintasa

20 Los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetil-CoA proveniente principalmente de H. de C y en menor proporción aminoácidos. La Acetil-CoA que se produce en mitocondria debe estar disponible en citosol La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA. El citrato es el compuesto que permite disponer de Acetil-CoA en citosol

21 REACCION Y REGULACIÓN DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA Acetil-CoA Acetil-CoA carboxilasa Malonil-CoA + + H+ Acetil-CoA carboxilasa biotina Dímero Forma filamentosa Citrato Inactiva Activa Ac.G. de cadena larga Ocurre una carboxilación que utiliza HCO3- como fuente de CO2. Interviene la enzima acetil-CoA carboxilasa que usa biotina como coenzima. Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos. ATP ADP + Pi HCO 3 -

22 22 ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSÍNTESIS DE PALMITATO

23 MALONIL CoA PALMITOIL CoA 23 Transferasa –Transferasa-Sintetasa- Reductasa- Deshidratasa-Reductasa- Esterasa NADPH 2 VÍA DE LAS PENTOSAS elongación SISTEMA DE LA ÁCIDO GRASO SINTETASA COMPLEJO: ADICIÓN SUCESIVA DE 2C AL EXTREMO CARBOXILO DEL ACILO EN CRECIMIENTO CADA ADICIÓN REQUIERE MALONIL-COA Y LA LIBERACIÓN DE CO 2 ESTA DECARBOXILACION PROVEE LA ENERGÍA PARA LA UNION C-C. COMPLEJO: ADICIÓN SUCESIVA DE 2C AL EXTREMO CARBOXILO DEL ACILO EN CRECIMIENTO CADA ADICIÓN REQUIERE MALONIL-COA Y LA LIBERACIÓN DE CO 2 ESTA DECARBOXILACION PROVEE LA ENERGÍA PARA LA UNION C-C.

24 ESQUEMA DE LA REGULACION DE LA BIOSINTESIS Citrato Acetil-CoA Malonil-CoA Palmitoil-CoA Citrato liasa Acetil-CoA carboxilasa - Glucagón, Adrenalina + + Insulina Carnitina Aciltransferasa I -

25 BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS Estearil-CoA (18)C Oleil-CoA (18:1 9 )C Palmitoil-CoA (16)C Palmitoleil-CoA (16:1 9 )C AGM se sintetizan en el REL Intervienen desaturasas Se forma una doble ligadura entre el C9 y el C10 O 2 2H 2 O NADPH NADP O 2 2H 2 O NADPH NADP

26 Hidrólisis de TAG en acidos grasos libres y glicerol. Enzima LHS Tejido Adiposo Glicerol Ac. graso Ac. Graso + Albúmina

27 LIPASA HORMONO-SENSIBLE: regulación ayuno contracción muscularEn el ayuno, el glucagon promueve la actividad de la lipasa hormono sensible (LHS), al igual que la adrenalina hace lo propio en la contracción muscular. saciedad antilipolíticaEn la saciedad, la insulina induce la fosfodiesterasa disminuyendo los niveles de AMPc, de allí que su actividad sea antilipolítica. 27

28 28

29 Utilizacion del Glicerol Ácido Graso Vía glucolítica GluconeogénesisGluconeogénesis Beta Oxidación

30 BETA-OXIDACIÓN: DEFINICIÓN: Es la degradación de los ácidos grasos con la finalidad de obtener energía química… LOCALIZACIÓN TISULAR: Hígado, riñón, tejido adiposo, músculo esquelético; corazón; suprarrenales. LOCALIZACIÓN CELULAR: Matriz mitocondrial. 30

31 31 B- OXIDACIÓN CONSTA DE 3 PASOS: B- OXIDACIÓN CONSTA DE 3 PASOS:

32 BETA OXIDACIÓN: 1.ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO: Membrana externa mitocondrial CO.OH + ATP + CoA.SH CO.S.CoA + AMP + PPi 2 Pi 1.ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO: Membrana externa mitocondrial CO.OH + ATP + CoA.SH CO.S.CoA + AMP + PPi 2 Pi 32 Tíoquinasa H2OH2OH2OH2O Acil CoA Pirofosfatasa IRREVERSIBLE

33 33 CITOSOL MEMBRANA INTERNA MATRIZ III Carnitina acil transferasa ACIL-S- CoA CoA-SHCoA-SH 2. ENTRADA DEL ÁCIDO GRASO ACTIVADO A LA MITOCONDRIA: Malonil CoA -

34 34 3. β-oxidación Los ácidos grasos son procesados por 5 etapas cíclicas. Los ácidos grasos son procesados por 5 etapas cíclicas. Se remueven 2 carbonos por ciclo Se remueven 2 carbonos por ciclo Se produce una molécula de Acetil- CoA en cada ciclo. Se produce una molécula de Acetil- CoA en cada ciclo. El acetil-CoA producido entra en el ciclo de Krebs para producir energía. El acetil-CoA producido entra en el ciclo de Krebs para producir energía. 3. β-oxidación Los ácidos grasos son procesados por 5 etapas cíclicas. Los ácidos grasos son procesados por 5 etapas cíclicas. Se remueven 2 carbonos por ciclo Se remueven 2 carbonos por ciclo Se produce una molécula de Acetil- CoA en cada ciclo. Se produce una molécula de Acetil- CoA en cada ciclo. El acetil-CoA producido entra en el ciclo de Krebs para producir energía. El acetil-CoA producido entra en el ciclo de Krebs para producir energía.

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36 3. BETA OXIDACIÓN: BALANCE ENERGÉTICO DEL PALMITATO 36

37 ¿Cuántos ATP se ganan por oxidación del palmitato (16 C)?: Son necesarias 7 vueltas para oxidar completamente al ácido graso; Por cada vuelta al ciclo se ganan 5 ATPs por reoxidación, en cadena respiratoria, del NADH y del FADH 2 ; Como se dan 7 vueltas para la degradación, en total se ganan 35 ATPs; Se obtienen 8 moléculas de acetil CoA; Por cada molécula de acetil CoA que entra al CTC, se ganan 12 ATPs (8 x 12= 96); Son necesarias 7 vueltas para oxidar completamente al ácido graso; Por cada vuelta al ciclo se ganan 5 ATPs por reoxidación, en cadena respiratoria, del NADH y del FADH 2 ; Como se dan 7 vueltas para la degradación, en total se ganan 35 ATPs; Se obtienen 8 moléculas de acetil CoA; Por cada molécula de acetil CoA que entra al CTC, se ganan 12 ATPs (8 x 12= 96); 37

38 BALANCE ENERGÉTICO DE LA BETA-OXIDACIÓN: 35 ATP (7 ciclos) + 8 Acetil-CoA 8 x 12 = 96 ATP (CTC) Total: 131 ATP; 131 – 2 ATP (gastado en la activación del ácido graso) = 129 ATPs; La oxidación del palmitato, generará 129 moléculas de ATP por la beta oxidación 38 La oxidación del palmitato, generará 129 moléculas de ATP por la beta oxidación…

39 Diferencias de sintesis y degradacion de acidos grasos Degradación Se produce en matriz mitocondrial. Enzimas degradativas no asociadas El acil Coa, se acorta en unidades de 2 carbonos que se liberan con acetil CoA Síntesis Se produce en el citosol Enzimas de sintesis agrupadas en el complejo Acido graso sintetasa. Se sintetiza a partir de AcetilCoA, provenientes del malonil CoA. 39

40 40 Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil- CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs. Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil- CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs. Para esto es necesaria la presencia de oxalacetato (1er intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas mediante una vía alternativa en la que se producenCuerpos Cetónicos Para esto es necesaria la presencia de oxalacetato (1er intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas mediante una vía alternativa en la que se producenCuerpos Cetónicos Estos compuestos se forman principalmente en el hígado, a partir de acetil-CoA mediante una serie de etapas. Estos compuestos se forman principalmente en el hígado, a partir de acetil-CoA mediante una serie de etapas. Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil- CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs. Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil- CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs. Para esto es necesaria la presencia de oxalacetato (1er intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas mediante una vía alternativa en la que se producenCuerpos Cetónicos Para esto es necesaria la presencia de oxalacetato (1er intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas mediante una vía alternativa en la que se producenCuerpos Cetónicos Estos compuestos se forman principalmente en el hígado, a partir de acetil-CoA mediante una serie de etapas. Estos compuestos se forman principalmente en el hígado, a partir de acetil-CoA mediante una serie de etapas.

41 ACETIL COA CITRATO CITRATO ISOCITRATO ALFA-CETO GLUTARATO SUCCINIL COA SUCCINATO FUMARATO FUMARATO OXALACETATO CICLO DE KREBS MALATO GLUCOSA CUERPOS CETÓNICOS NADH 2 NADH 2

42 Cuerpos Cetónicos 1 Formación del acetoacetil-CoA: –Se unen 2 moléculas de Acetil-CoA –Enzima: Tiolasa –Producto: Acetoacetil-CoA Formación del 3-OH-3-metilglutaril-CoA –Reacciona el acetoacetil-CoA con otro Acetil-CoA. –Enzima:3-OH-3-metilglutaril-CoA sintasa –Producto: 3-OH-3-metilglutaril-CoA 1 Formación del acetoacetil-CoA: –Se unen 2 moléculas de Acetil-CoA –Enzima: Tiolasa –Producto: Acetoacetil-CoA Formación del 3-OH-3-metilglutaril-CoA –Reacciona el acetoacetil-CoA con otro Acetil-CoA. –Enzima:3-OH-3-metilglutaril-CoA sintasa –Producto: 3-OH-3-metilglutaril-CoA 42

43 Cuerpos Cetónicos B-hidroxibutirato, Acetoacetato,Acetona. 2 acetil CoA Acetoacetil CoA + Acetil CoA 3-hidroxi-3-metilglutarilCoA (HMGCoA) Acetil Coa Acetoacetato 43 Acetoacetato B-hidroxibutirato Acetona

44 44 El Hígado es el principal productor ya que posee todas las enzimas necesarias. Es incapaz de usarlos como combustible. El Hígado es el principal productor ya que posee todas las enzimas necesarias. Es incapaz de usarlos como combustible. Los órganos que los usan son: cerebro, músculo esquelético, corazón y otros. Los órganos que los usan son: cerebro, músculo esquelético, corazón y otros. Solo se usan como fuente de energía en situaciones metabólicas especiales. Ej: Diabetes, ayuno prolongado. Solo se usan como fuente de energía en situaciones metabólicas especiales. Ej: Diabetes, ayuno prolongado. El aumento de estos provoca El aumento de estos provoca Acidosis Metabólica Acidosis Metabólica Utilización de los cuerpos cetónicos

45 45 45 Formación y exportación de cuerpos cetónicos (hígado) Los cuerpos cetónicos se forman y exportan desde el Hígado. En condiciones de baja energía, el oxalacetato se deriva hacia la Gluconeogénesis, para liberar glucosa a la sangre. El ciclo de Krebs trabaja muy lentamente en el Hígado. Acetoacetato y - hidroxibutirato exportados como energía para: corazón, músculo, riñón y cerebro. Glucosa exportada como combustible para cerebro y otros tejidos.

46 46 CETÓLISIS: CETÓLISIS: DEFINICIÓN: DEFINICIÓN: Es la degradación de cuerpos cetónicos, con fines energéticos… LOCALIZACIÓN TISULAR: LOCALIZACIÓN TISULAR: Músculo esquelético, cardíaco y riñón SNC adaptación en inanición LOCALIZACIÓN CELULAR; LOCALIZACIÓN CELULAR; MATRIZ MITOCONDRIAL

47 METABOLISMO DEL AYUNO: Durante las dos primeras semanas de ayuno, el músculo utiliza los ácidos grasos del adiposo y los cuerpos cetónicos del hígado como combustibles.

48 METABOLISMO DEL AYUNO: METABOLISMO DEL AYUNO: Después de tres semanas, el músculo reduce el consumo de cuerpos cetónicos y oxida ácidos grasos en forma exclusiva. De esta manera, aumenta la concentración de cuerpos cetónicos en sangre que son aprovechados por el cerebro... Después de tres semanas, el músculo reduce el consumo de cuerpos cetónicos y oxida ácidos grasos en forma exclusiva. De esta manera, aumenta la concentración de cuerpos cetónicos en sangre que son aprovechados por el cerebro...


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