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ESTUDIO INTERDISCIPLINARIO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS Germán Darío Ronchi Bioquímico - Especialista en Bacteriología Clínica Jefe de Trabajos Prácticos.

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1 ESTUDIO INTERDISCIPLINARIO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS Germán Darío Ronchi Bioquímico - Especialista en Bacteriología Clínica Jefe de Trabajos Prácticos - Parasitología y Micología Universidad Nacional de San Luis

2 ENFERMEDAD DE CHAGAS Afecta a más de 15 millones de personas (WHO ) Afecta a más de 15 millones de personas (WHO ) Segunda en orden de prevalencia y mortalidad, luego del Paludismo Segunda en orden de prevalencia y mortalidad, luego del Paludismo 28 millones de personas en riesgo de adquirir la enfermedad 28 millones de personas en riesgo de adquirir la enfermedad Incidencia anual de casos Incidencia anual de casos 8 – 12% mortalidad dependiendo de: 8 – 12% mortalidad dependiendo de: País País Edad Edad Status fisiológico Status fisiológico Modalidad de tratamiento Modalidad de tratamiento NEGLECTED TROPICAL DISEASES

3 Macrófagos y leucocitos Miocardio, Músculo esquelético, Músculo liso, Células gliales del SN y PLACENTA CICLO DE VIDA DEL Trypanosoma cruzi

4 FORMAS DE TRASMISIÓN DEL T. cruzi VECTORIAL TRANSFUSIONAL TRASPLANTE DE ÓRGANOS DIGESTIVA: ETA ACCIDENTES DE LABORATORIO CONGÉNITA: TRASMISIÓN TRASPLACENTARIA

5 CHAGAS CONGÉNITO Globalización del Chagas (Schmunis et al )Globalización del Chagas (Schmunis et al ) Urbanización del Chagas (Edgardo Moretti y cols.)Urbanización del Chagas (Edgardo Moretti y cols.) Actualmente una de las vías de trasmisión más importantes es la trasmisión verticalActualmente una de las vías de trasmisión más importantes es la trasmisión vertical nuevos casos al año en Latinoamérica (OPS/PAHO – 2007) nuevos casos al año en Latinoamérica (OPS/PAHO – 2007) nuevos casos en Norteamérica2.000 nuevos casos en Norteamérica

6 CHAGAS CONGÉNITO Tasa de infección congénita varía según el país:Tasa de infección congénita varía según el país: 2.6 – 6.7% en Argentina 2.6 – 6.7% en Argentina 4.12% en Chile y Paraguay 4.12% en Chile y Paraguay 1% en Brasil 1% en Brasil La trasmisión vertical de T. cruzi no puede ser prevenida La trasmisión vertical de T. cruzi no puede ser prevenida Drogas tóxicas para embarazada Drogas tóxicas para embarazada

7 DATOS EN ARGENTINA Según las últimas estimaciones de la Organización Panamericana de la Salud (OPS/PAHO 2007): Según las últimas estimaciones de la Organización Panamericana de la Salud (OPS/PAHO 2007): Habría 7,3 millones de personas expuestas Habría 7,3 millones de personas expuestas 1,6 millones infectadas 1,6 millones infectadas Más de afectadas por cardiopatías Más de afectadas por cardiopatías de origen chagásico. de origen chagásico. Una prevalencia de infección en embarazadas Una prevalencia de infección en embarazadas del 6,8% en 2000 y de 4,2% en del 6,8% en 2000 y de 4,2% en Cada año nacen unos niños infectados Cada año nacen unos niños infectados por trasmisión congénita. por trasmisión congénita. Argentina, Brasil, Paraguay y Chile la mortalidad Argentina, Brasil, Paraguay y Chile la mortalidad no excede el 2% no excede el 2%

8 CRITERIOS PARA DEFINIR INFECCIÓN CONGÉNITA 1. Madre serológica y/o parasitológicamente positiva 2. Parásitos detectados en el momento del nacimiento, o después si se descarta otra vía de trasmisión 3. Anticuerpos detectados después de los 9-12 meses de vida, si se descarta su origen materno u otra vía de trasmisión Consenso de Cochabamba 2002

9 Respuesta Inmune materna Características del parásito Factores placentarios Fisiopatología de la infección congénita es desconocida Fisiopatología de la infección congénita es desconocida Se sugiere que el parásito alcanza el feto cruzando la barrera placentaria (Bittencourt 1976-Andrade 1982-Nisida Carlier 2005) Se sugiere que el parásito alcanza el feto cruzando la barrera placentaria (Bittencourt 1976-Andrade 1982-Nisida Carlier 2005) CHAGAS CONGÉNITO

10 ST: Sincisiotrofoblasto VS: Tejido conectivo fetal del estroma velloso CT: Citotrofoblasto BLT: Lámina basal entre estroma velloso y trofoblasto FC: Capilares fetales BLFC: Endotelio fetal BARRERA PLACENTARIA MATERNO-FETAL ANTES DE LA SEMANA 20

11 ST: Sincisiotrofoblasto VS: Tejido conectivo fetal del estroma velloso CT: Citotrofoblasto BLT: Lámina basal entre estroma velloso y trofoblasto FC: Capilares fetales BLFC: Endotelio fetal BARRERA PLACENTARIA MATERNO-FETAL DESPUÉS DE LA SEMANA 20 Fina barrera reestructurada

12 La placenta reestructurada facilita la invasión de ciertos patógenos HIV HIV HBV HBV HCV HCV Varicela Zoster Varicela Zoster Rubeola Rubeola Parvovirus B19 Parvovirus B19 CMV CMV Mycoplasmas Mycoplasmas Plasmodium falciparum Plasmodium falciparum Schistosoma spp. Schistosoma spp. Toxoplasma gondii Toxoplasma gondii

13 mbT: tripomastigotes maternos T: Tripomastigotes A: amastigotes PROBABLE MECANISMO DE TRASMISIÓN CONGÉNITA DE Tripanosoma cruzi Kemmerling et al. 2010

14 Bebés no infectados con Tripanosoma cruzi Aumento de citoquinas proinflamatorias Aumento de citoquinas proinflamatorias IL 1β IL 1β IL 6 IL 6 TNF α TNF α Aumento de citoquinas antiinflamatorias Aumento de citoquinas antiinflamatorias IL 10 IL 10 Respuesta T CD8+ similar al adulto Respuesta T CD8+ similar al adulto Hermman et al 2006

15 Madres trasmisoras Madres no trasmisoras Alta parasitemia Alta parasitemia Disminución de IFN γ por células mononucleares Disminución de IFN γ por células mononucleares No hay producción de IL 2 (respuesta específica para el parásito) No hay producción de IL 2 (respuesta específica para el parásito) Aumento de IL 10 Aumento de IL 10 Disminución de TNF Disminución de TNF Aumento del nivel de monocitos activados Aumento del nivel de monocitos activados Aumento de los niveles de TNF Aumento de los niveles de TNF García et al 2008

16 CHAGAS CONGÉNITO SINTOMATOLOGÍA 70-80% asintomáticos 70-80% asintomáticos Prematuro, PEG o a término Prematuro, PEG o a término Similares a otras etiologías del Síndrome TORCH: Similares a otras etiologías del Síndrome TORCH: Hepatoesplenomegalia Hepatoesplenomegalia Ictericia Ictericia Anemia Anemia Neumonía intersticial Neumonía intersticial Compromiso variable del SNC Compromiso variable del SNC Miocarditis Miocarditis Compromiso del fondo de ojo Compromiso del fondo de ojo

17 EL LABORATORIO EN LA INFECCIÓN CONGÉNITA Estudios parasitológicos Estudios parasitológicos 1) Examen en fresco 2) Strout o microstrout 3) Hemocultivo 4) Xenodiagnóstico Estudios Inmunoserológicos Estudios Inmunoserológicos 1) IFI 2) HAI 3) ELISA 100% de casos 2 pruebas distintas positivas

18 CURVAS SEROLÓGICAS EN HIJOS DE MADRES CHAGÁSICAS Moretti y cols Moretti y cols

19 ALGORITMO PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS CONGÉNITA Moretti y cols Moretti y cols

20 Programa Nacional de Chagas ALGORITMO PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS CONGÉNITA

21 Placenta inflamatoria con parásitos en citoplasma de macrófagos H&E 40X Placenta inflamatoria con parásitos en citoplasma de macrófagos H&E 200X CHAGAS CONGÉNITO

22 Macrófagos con parásitos en el citoplasma H&E 1000 X Apt et al. 2010

23 Programa Nacional de Chagas

24 TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS Fármaco eficaz Actúe sobre las formas amastigotes Elementos de reproducción celular en los animales mamíferos

25 FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LAS FORMAS AMASTIGOTES DE Trypanosoma cruzi

26 BIOSÍNTESIS DEL GLUTATIÓN Y TRIPANOTIÓN EN Trypanosoma cruzi En protozoarios kinetoplásticos pertenece al sistema tiol-redox

27 Los únicos fármacos que por razones éticas y de eficacia se utilizan para tratamiento de la Enfermedad de Chagas son: Nifurtimox Lampit ® Bayer Benznidazol Rochagan ® y Radanil ® Roche TRATAMIENTO ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS

28 METABOLISMO DE LAS DROGAS ANTICHAGÁSICAS

29 INDICACIONES DE TRATAMIENTO Todos los casos agudos independiente de la edad Todos los casos agudos independiente de la edad Adquiridos Adquiridos Congénitos Congénitos Accidentales Accidentales Trasplante de órganos Trasplante de órganos Reactivación de la enfermedad de Chagas crónica en inmunosuprimidos Reactivación de la enfermedad de Chagas crónica en inmunosuprimidos Todos los pacientes infectados hasta los 15 años de edad Todos los pacientes infectados hasta los 15 años de edad

30 DOSIS UTILIZADAS Nifurtimox: 8-10 mg/kg/día por 60 días Nifurtimox: 8-10 mg/kg/día por 60 días Benznidazol: 5-10 mg/kg/días por 60 días Benznidazol: 5-10 mg/kg/días por 60 días Dificultades de la terapia etiológica de la Enfermedad de Chagas Terapias prolongadas Efectos adversos

31 REACCIONES ADVERSAS DEL NIFURTIMOX Y BENZNIDAZOL Eosinofilia Aumento de transaminasas

32 CONTRAINDICACIONES Embarazadas Embarazadas Mujeres en período de lactancia Mujeres en período de lactancia Pacientes alcohólicos crónicos Pacientes alcohólicos crónicos Hepatopatías Hepatopatías Nefropatías Nefropatías Hemopatías graves Hemopatías graves

33 En la actualidad no existe un tratamiento etiológico eficaz sin efectos colaterales y de fácil adquisición Formas agudas Casos congénitos 70 a 75% de curación 100 % de curación antes del año de vida NF/BNZ

34 CONTROLES DURANTE EL TRATAMIENTO Creatinina Creatinina Urea Urea Hemograma Hemograma Transaminasas GOT y GPT Transaminasas GOT y GPT Prueba de embarazo en púberes Prueba de embarazo en púberes Al inicio del tratamiento, a los días y al finalizarlo

35 CONTROLES POSTRATAMIENTO El criterio actual de curación es la negativización de la serología convencional El criterio actual de curación es la negativización de la serología convencional Realizar un control serológico anual Realizar un control serológico anual En nuestro país la negativización de los anticuerpos puede tardar muchos años En nuestro país la negativización de los anticuerpos puede tardar muchos años Es mayor el tiempo que tarda la negativización cuando mayor es la edad del paciente que recibió el tratamiento Es mayor el tiempo que tarda la negativización cuando mayor es la edad del paciente que recibió el tratamiento Programa Nacional de Chagas

36 EL CONTROL DE LA TRASMISIÓN VECTORIAL Programas nacionales y/o regionales

37 Especies capaces de colonizar las habitaciones humanas Rhodnius prolixus Rhodnius prolixus Rhodnius pallescens Rhodnius pallescens Triatoma dimidiata Triatoma dimidiata Triatoma infestans Triatoma infestans Triatoma brasiliensis Triatoma brasiliensis Triatoma sordida Triatoma sordida Panstrongylus megistus Panstrongylus megistus Alto grado de adapatación a la vivienda humana incluyendo el peridomicilio

38 Reconocimiento de la situación epidemiológica: formas de trasmisión, infestación, incidencia, prevalencia, morbilidad, ubicación e impacto 1) FASE EXPLORATORIA 2) APROXIMACIÓN Y ATAQUE Planeamiento lógico de las acciones y decisiones a tomar. Rociamiento con insecticidas piretroides, teniendo que realizar varios rociados dependiendo de las condiciones del área endémica

39 3) DEFINICIÓN DE ESTRATEGIAS Decisión y articulación central a nivel nacional, lo cual plantea la necesidad de contar con un grupo técnica y políticamente fuerte. La etapa de ataque masivo en áreas extensas funciona mejor de manera vertical 4) CONSOLIDACIÓN Y VIGILANCIA Etapa fundamental y permite el seguimiento y la supervisión de las acciones incluyendo un fuerte componente de vigilancia epidemiológica y entomológicaEtapa fundamental y permite el seguimiento y la supervisión de las acciones incluyendo un fuerte componente de vigilancia epidemiológica y entomológica

40 INICIATIVAS CONTINENTALES PARA EL CONTROL DE VECTORES

41 WHO/PAHO CAMBIOS EN PARÁMETROS EPIDEMIOLÓGICOS LUEGO DE LA INTERRUPCIÓN DE LA TRASMISIÓN DEL CHAGAS

42 SITUACIÓN EN NUESTRO PAÍS

43 DATOS A TENER EN CUENTA En el Cono Sur se estima que la inversión de 1 U$S en control ahorra entre 10 y 17 U$S en beneficios médico - laborales y de seguridad social En el Cono Sur se estima que la inversión de 1 U$S en control ahorra entre 10 y 17 U$S en beneficios médico - laborales y de seguridad social La etapa de ataque tiene un costo 5 a 8 veces mayor que la vigilancia La etapa de ataque tiene un costo 5 a 8 veces mayor que la vigilancia El mantenimiento de la vigilancia ahorra los costos operativos El mantenimiento de la vigilancia ahorra los costos operativos El programa cumplido trae seguridad, créditos políticos y auto estima El programa cumplido trae seguridad, créditos políticos y auto estima

44 EL CONTROL DE LA TRASMISIÓN TRANSFUSIONAL Control de calidad Interno Control de calidad Interno Control de calidad externo Control de calidad externo Control de reactivos Control de reactivos Control de procedimientos técnicos Control de procedimientos técnicos Simplificación de la serología para Simplificación de la serología para servicios de hemoterapia servicios de hemoterapia Ley Ley de sangre 2 Técnicas de distinto principio ELISAHAI

45 Evaluación externa de la calidad. Resultado de 10 encuestas. CONTROL DE CALIDAD EXTERNO

46 CONTROL DE REACTIVOS

47 SIMPLIFICACIÓN DE LA SEROLOGÍA PARA SERVICIOS DE HEMOTERAPIA HAI, IFI, ELISA HAI, IFI, ELISA WHO/OMS recomienda el empleo de por los menos 2 técnicas de principios diferentes WHO/OMS recomienda el empleo de por los menos 2 técnicas de principios diferentes HAI: Excelente especificidad pero sensibilidad menor dependiendo del kit usado (97%) HAI: Excelente especificidad pero sensibilidad menor dependiendo del kit usado (97%) IFI: Lectura subjetiva, no apropiada para bancos de sangre, aunque de excelente sensibilidad IFI: Lectura subjetiva, no apropiada para bancos de sangre, aunque de excelente sensibilidad ELISA: Sensibilidad cercana al 100%, aunque de menor especificidad ELISA: Sensibilidad cercana al 100%, aunque de menor especificidad ELISA

48

49 PATOLOGÍAS DE NOTIFICACIÓN INDIVIDUAL INMEDIATA ANTE MUESTRA SOSPECHOSA COQUELUCHE / TOS CONVULSA BOTULISMO ALIMENTARIO BOTULISMO DEL LACTANTE CARBUNCO HUMANO CUTANEO O EXTRACUTÁNEO (ANTRAX) CÓLERA DENGUE DIFTERIA FIEBRE AMARILLA FIEBRE HEMORRÁGICA ARGENTINA HANTAVIROSIS POLIOMIELITIS: Parálisis fláccida aguda en <15 AÑOS PESTE RABIA HUMANA RUBEOLA RUBEOLA CONGÉNITA SARAMPIÓN VIRUELA RICKETTSIOSIS LEISHMANIASIS VISCERAL GRIPE HUMANA POR NUEVO SUBTIPO DE VIRUS DIARREAS SANGUINOLENTAS ENCEFALOPATÍA ESPONGIFORME INTOXICACIONES POR AGENTES QUIMICOS

50 PATOLOGÍAS DE NOTIFICACIÓN INDIVIDUAL INMEDIATA ANTE MUESTRA POSITIVA. FIEBRE TIFOIDEA Y PARATIFOIDEA (TIFUS) SUH FIEBRE DEL NILO OCCIDENTAL MENINGOENCEFALITIS (bacterianas, virales, micóticas, parasitarias MENINGITIS TUBERCULOSA OTRAS INFECCIONES INVASIVAS (incluye por Neisseria Meningitidis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae) ENCEFALITIS POR ARBOVIRUS SIFILIS EN EMBARAZADAS PALUDISMO PSITACOSIS LEPTOSPIROSIS (ver Cómo se carga Leptospirosis en SIVILA TRIQUINELOSIS HEPATITIS IgM A RABIA ANIMAL SIFILIS en EMBARAZADAS por cualquier técnica. DIARREAS (SOSPECHA DE BROTE BACTERIANA – TOXOINFECCION ALIMENTARIA)

51 PATOLOGÍAS DE NOTIFICACIÓN INDIVIDUAL SEMANAL ANTE MUESTRA POSITIVA. CHAGAS AGUDO CONGÉNITO CHAGAS AGUDO VECTORIAL CHAGAS AGUDO OTROS CHAGAS INDETERMINADO EN <15 AÑOS. VIH/SIDA (codificada)*. SIFILIS POR PRUEBAS TREPONÉMICAS HEPATITIS B, C, D, E. SIN ESPECIFICAR INFECCION RESPIRATORIA AGUDA POR INFLUENZA A o B TUBERCULOSIS LEPRA BRUCELOSIS HIDATIDOSIS LEISHMANIASIS MUCOSA LEISHMANIASIS CUTÁNEA

52 PATOLOGÍAS DE NOTIFICACIÓN AGRUPADA SEMANAL DIARREAS Bacterianas y Virales CHAGAS EN EMBARAZADAS CHAGAS EN BANCOS DE SANGRE CHAGAS INDETERMINADO EN <15 AÑOS. BRUCELOSIS CRONICA E INDETERMINADA EN EMBARAZADAS Y BANCOS DE SANGRE HEPATITIS B EN EMBARZADAS Y BANCOS DE SANGRE HEPATITIS C EN BANCOS DE SANGRE SIFILIS (CUALQUIER ESTADÍO) – Cuatrimestral / ITS SUPURACIÓN GENITAL GONOCÓCCICA / ITS SUPURACIÓN GENITAL NO NOGONOCÓCCICA / ITS INFECCION POR VIH (CUATRIMESTRAL) INFECCIONES RESPIRATORIAS AGUDAS VIRALES INFECCIONES RESPIRATORIAS AGUDAS BACTERIANAS INFECCIONES RESPIRATORIAS AGUDAS POR MYCOPLASMA Y CHLAMYDIA TUBERCULOSIS (CUATRIMESTRAL)

53 ¡¡¡ MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN !!! ¡¡ ESPERO NO SE HAYAN ABURRIDO !!

54 BIBLIOGRAFÍA OPS/PAHO La Enfermedad de Chagas OPS/PAHO La Enfermedad de Chagas. A la puerta de los 100 años del conocimiento de una endemia americana ancestral Síntesis de la Guía de Diagnóstico y Tratamiento de Pacientes con Enfermedad de Chagas. Programa Nacional de Chagas Síntesis de la Guía de Diagnóstico y Tratamiento de Pacientes con Enfermedad de Chagas. Programa Nacional de Chagas Blanco S. El control de la Trasmisión Congénita de Trypanosoma cruzi en la Argentina. Medicina 1999;59 (Supl II): Blanco S. El control de la Trasmisión Congénita de Trypanosoma cruzi en la Argentina. Medicina 1999;59 (Supl II): Kemmerling U. Infection and invasion mechanisms of Trypanosoma cruzi in the congenital trasmission of Chagass disease: A proposal Biol Res 43: , 2010 Kemmerling U. Infection and invasion mechanisms of Trypanosoma cruzi in the congenital trasmission of Chagass disease: A proposal Biol Res 43: , 2010 Werner Apt. Vertical trasmission of Trypanosoma cruzi in the Province of Choapa, IV Región, Chile. Preliminary Report ( ). Biol Res 43: , 2010 Werner Apt. Vertical trasmission of Trypanosoma cruzi in the Province of Choapa, IV Región, Chile. Preliminary Report ( ). Biol Res 43: , 2010 Piat G. Chagas Congénito Revisión de una enfermedad curable y subestimanda. Piat G. Chagas Congénito Revisión de una enfermedad curable y subestimanda. Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina. N° – Junio 2009 Werner Apt. Estado actual en el tratamiento de la Enfermedad de Chagas. Rev Med Chile 2011; 139: Tratamiento etiológico de la Enfermedad de Chagas. Fundación Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brasil de abril de 1998 Moretti. E. Enfermedad de Chagas congénita: Aspectos Epidemiológicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos. Estado actual y perspectivas Moretti. E. Enfermedad de Chagas congénita: Aspectos Epidemiológicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos. Estado actual y perspectivas. 2010


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