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Bioorgánica y Química Medicinal. Introducción a la Química Medicinal Orígenes de la Química Medicinal. Principios del descubrimiento de fármacos. i. Introducción.

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1 Bioorgánica y Química Medicinal

2 Introducción a la Química Medicinal Orígenes de la Química Medicinal. Principios del descubrimiento de fármacos. i. Introducción a la química medicinal. ii. Perspectiva del diseño de medicamentos y la química medicinal. iii. Productos Naturales. iv. Diseño de drogas y la relación entre la estructura, los grupos funcionales y la actividad biológica. v. Modelaje molecular y el diseño de fármacos. vi. Metabolismo de drogas. vii. Vocabulario inglés-español de bioquímica y biología molecular.

3 Síntesis de fármacos La introducción a la síntesis de fármacos es un capítulo importante de la química orgánica y la química medicinal, nos permite la construcción de moléculas, en su niveles diversos de complejidad.

4 La síntesis orgánica, presenta características particulares, por lo tanto además de racionalizar una secuencia de las etapas sintéticas que tienen como objetivo conseguir los mejores rendimientos posibles, es necesario también tener un buen grado de pureza y de la escala de la reacción.

5 Los fármacos de origen sintético representan una significativa parte del mercado farmacéutico, se estima que durante el 2000, se invirtieron 390 mil millones dólares. Un informe 1991, indica que de 866 fármacos usados en terapéutica, 680 (el 79%) son origen sintético el restos 186 (el 21%), su origen es natural o mitad-sintético, el 28% de fármacos de la estructura del heterocíclica presentan los átomos del sulfuro y átomos de oxígeno del 18%.

6 Cuando observamos la estructura de los fármacos empleados en la terapéutica, se evidencia que el 62% de ellos son heterocíclicos, y poseen átomos de elementos distinto al carbón (heteroátomos) implicado en los ciclos (heterocíclicos), estos heterocíclicos poseen hasta un 95% son nitrogenados, según lo ilustrado.

7 Cuando consideramos los fármacos como producto de un proceso sintético de etapas múltiples, podemos concluir que el producto final se relaciona directamente con la metodología sintética usada y los intermediarios y las materias primas implicadas en la síntesis.

8 En este punto, podemos distinguir el fármaco, producto farmacéutico técnico o elaborado, de los otros productos, como insecticidas, pesticidas y colorantes. Los productos farmacéuticos, son ellos del grado de pureza comercial o analítico. ­ ¿Debemos preguntarnos?

9 Ácido muriático, utilizado en la construcción civil y en el envejecimiento de pisos de madera, cerámica, no requiere exactamente un grado del pureza que un producto Farmacéutico. Por otra parte, un producto farmacéutico puede necesitar de un grado de pureza elevado.

10 En vista de la importancia de los fármacos de origen sintético dentro del mercado terapéutico, discutimos los aspectos históricos de este trabajo de síntesis de Fármacos desde la aspirina®, primer fármaco sintético, seguido con otros ejemplos de fármacos estructuralmente diversos, hasta uno de los ejemplos más recientes, sildenafil (viagra®).

11 Fármacos sintéticos, aspectos históricos de la síntesis de fármacos. Los fármacos del origen sintético pueden ser obtenidos en dos tipos de escalas. Primero, debemos definir la ruta sintética, para tener acceso al compuesto planeado, en cantidades pequeñas, pero suficientes para investigar su perfil farmacológico.

12 Segundo, mitad-industrial, es una adaptación de la primera ruta sintética que tiene como objetivo el logro del fármaco en una escala más grande.

13 La síntesis del compuesto SK&F , descubierto en el laboratorio Smith Klyne, Francés (SK&F), en 1987.

14 El compuesto (9), es un heterocíclo imidazolotiazolidinas, que demostró un perfil interesante en la inhibición de enzimas ciclooxigenase y 5-lipoxigenase, siendo útil para el tratamiento del asma.

15 Esta ruta sintética, la 4-formilpiridina (2), participa en un reacción de condensación para obtener el nitrilo (3), bajo la forma de cristal. Para ser una sustancia cristalina, este nitrilo (3) permite el trabajo de métodos de cristalización, sistema más eficiente de purificación e ideal.

16 La etapa subsiguiente de la ruta sintética planeada en los laboratorios de SK&F no reveló la productividad con el aumento de la escala, dando como resultado uno mezcla de benzoínas (4) e (5), inestables y de separación difícil. Sin embargo, la búsqueda de los métodos de separación, de esta mezcla de benzoínas cuando es tratada de manera básica, permitió la formación del benjuí (6), isomérica puro.

17 Este benjuí, (6), fue tratado después con tiourea, convirtiéndolo en el intermediario (7). El intermediario (7) lo trataron con 1.2- dibromoetano, en dimetilformamida (DMF), generando una mezcla del isómero (8) e (9).

18 La separación de esta mezcla exigió el trabajo de las técnicas cromatrográficas, suficientemente costosas para ser inconvenientes a escalas más grandes. Para esta ruta sintética (cuadro 2), el compuesto (9) fue obtenido en cantidades suficiente para la realización de análisis preliminares de la actividad farmacológicas. Sin embargo, para los análisis toxicológicos y hacer posible la síntesis en escalas más grandes, se desarrolló la segunda ruta sintética, descrito en el cuadro 3.

19 Esta otra ruta usa como materia prima el flúorbenzeno (10) después de una reacción de Friedel kraft fue convertidos en el producto (11). El intermediario (11) fue alquilado produciendo el compuesto (12). La reacción de la substitución eletrofílica del intermediario (12) permitió el logro del intermediario (13) que a su vez fue oxidado (9).

20 La síntesis de fármacos como la Aspirina®, o ácido acetil salicílico (AAS), es el analgésico más vendido en el mundo. En 1994, solamente en E.U., habían sido vendidos alrededor 80 mil millones tabletas, Aunque deriva del un producto natural del salicina (14) (proyecto 1), fue el primer fármaco sintético usado en terapéutica.

21 Nombre vulgar: Sauce, sauce blanco Nombre científico : Salix albaFamilia. SalicáceasHábitat:Al lado de ríos, canales y bosques de clima húmedo. Características: Árbol perenne de la familia de las salicáceas de hasta 25 m. Tallo erecto de corteza gris oscura con grandes surcos, terminado en copa estrecha. Ramas jóvenes sedosas. Hojas grisplateado, aserradas, de hasta 10 cm, cubiertas de pelosidad suave por las dos caras. Flores en amentos, los masculinos en forma cilíndrica, amarillos de hasta 8 cm; los femeninos de hasta 6, verdes al principio y blancos al llenarse de semillas. Componentes: Glicósidos fenólicos: El más importante es la salicina con propiedades analgésicas, antiinflamatorias, sedativas, antiplaquetarias, antirreumáticas, antipiréticas, antigotosas y estomacales. Otros serían la vimalina, triandina, fragilina, saligenina, etc. Taninos catéticos Estrógenos Rutina (corteza) Lignina (madera) Fibra ( corteza) Ácidos: ascórbico (corteza), salicílico (hojas) y pcoumárico ( planta) Minerales: Potasio, fósforo, calcio, hierro, cobalto, aluminio, manganeso ( corteza) Vitamina B1, B2 ( corteza) Uso interno Dolor : El físico griego Hipócrates recetaba remedios con hojas de sauce para aliviar problemas relacionados con el dolor. Muchos pueblos antiguos han utilizado las hojas de plantas que contienen salicina para esta finalidad. Los sauces se han utilizado y se siguen utilizando como una alternativa a la aspirina ( Acido acetilsalicílico) De hecho la aspirina se extraía inicialmente de esta planta, de la ulmaria (Filipendula ulmaria), de la gaulteria ( gaultheria sp.) de los chopos ( Populus sp.) y de algunas especies de abedules ( Betula sp) antes de que pudiera ser sintetizado químicamente en el año 1890.Dolor Su contenido en salicina se transforma en ácido salicílico en el organismo inhibiendo las prostaglandinas y reduciendo la sensación de dolor, teniendo en cuenta que, ademas de sus las propiedades analgésicas también presenta propiedades antiinflamatorias. Así pues, puede utilizarse para paliar el dolor en todo tipo de manifestaciones: dolor de cabeza, dolores musculares, fibromialgia, ciática, dolor de oídos, dolores reumáticos, dolores en la menstruación, etc. Los tratamientos realizados con sauce deben prolongarse durante algún tiempo para que tengan su efecto, por lo que no actúan tan rápido como la aspirina, aunque si que suponen un tratamiento natural al uso de este producto.dolor de cabezadolores muscularesfibromialgiaciáticadolor de oídosreumáticos dolores en la menstruación

22 Se ha hablado de que presenta menos contraindicaciones, aunque no deberían tomar esta planta aquellos que tampoco pueden utilizar la aspirina y, de igual manera, debe comenzarse con dosis muy bajas para comprobar la tolerancia del organismo a este producto, dado que la proporción de ácido salicílico presente en la corteza de los sauces depende de muchos factores climatológicos y estacionales. Las dosis para los adultos se establece entre los 100 y los 250 mg de 4 al 6 veces al día, los niños desde los 4 hasta los 10 años no deberían superar los 60 mg diarios, siendo las dosis más elevadas cuando se trata de dolores reumáticos o musculares, y, sobre todo, con los dolores insoportables de la gota. (Decocción de 40 gr. de la corteza seca por litro de agua. Tomar tres vasos al día antes de las comidas. ( En muchos herbolarios se puede conseguir polvo de sauce blanco. Se realiza una decocción durante 5 minutos en medio litro de agua y se toma repartida en tres veces al día) ( 20 g al día, como máximo, de extracto fluido repartido en 3 o 4 tomas diarias) ( Infusión de 20 g de hojas jóvenes en un litro de agua. Tomar tres tazas al día) Fiebre :Además de las propiedades analgésicas, la salicina también presenta propiedades antipiréticas, es decir rebaja la fiebre, de tal manera que, hasta la aparición de la aspirina, se utilizaba habitualmente y todavía se sigue utilizando en algunos lugares como sustituto de la quina (Cinchona pubescens) cuyo alcaloide quinina se ha venido utilizando para combatir la malaria y otras fiebres. La sustitución de este árbol por el sauce supone una forma más barata de tratamiento. Así pues, podemos utilizar el sauce en todas las manifestaciones febriles, especialmente en la gripe y el resfriado. ( Puede servir cualquiera de los tratamientos anteriores)gotaDecocción Fiebregriperesfriado. Aparato circulatorio : El sauce presenta propiedades anticoagulantes por lo que impide la formación de trombos o coágulos en el interior de las arterias o las venas por acumulación de las plaquetas. La utilización de este planta fluidifica la sangre y ayuda a evitar la aparición de ciertas enfermedades cardiovasculares, tales como derrames cerebrales, arteriosclerosis, ataques cardíacos,o mala circulación en general ( Infusión de una cucharada pequeña de corteza por vaso de agua. Beber un vaso cada dos días)Aparato circulatorioarteriosclerosisataques cardíacos,Infusión Tranquilizante : Puede utilizarse como remedio para combatir el nerviosismo en situaciones que nos impiden dormir con tranquilidad o que provocan en nosotros una angustia de tipo nervioso. La utilización de los amentos florales puede ayunarnos a calmar los nervios y a dormir mejor. ( Infusión de una cucharada pequeña de flores secas por taza de agua. Tomar dos tazas al día, una antes de irse a la cama) ( Infusión de una cucharadita de hojas secas por taza de agua. Dos tazas al día, una antes de irse a dormir) Aparato sexual masculino y aparato sexual femenino : Las flores o las hojas pueden usarse para combatir el excesivo deseo sexual en el hombre y en la mujer. Así, cualquiera de las preparaciones anteriores será adecuada en aquellas situaciones en que la mujer crea presentar una manifiesta ninfomanía o el hombre un deseo sexual exagerado. Constituye una solución natural en el hombre para mejorar el priapismo o erecciones sexuales involuntarias, ayudando a devolver la flaccidez del pene. De igual manera se utiliza para combatir las menstruaciones dolorosas (dismenorrea)Aparato sexual masculinoaparato sexual femeninomenstruaciones dolorosas Aparato digestivo : Por su riqueza en taninos, el sauce es un buen astringente por lo que puede ser utilizado internamente para combatir los problemas estomacales causados por la acidez o en caso de diarrea. Decocción de 20 gr. de corteza por litro de agua durante 1/4 de hora. 3 tazas al día) Por otra parte, el gran contenido en taninos de la corteza, que puede llegar en algunos casos al 20 %, supone un riesgo para la salud en un tratamiento prolongado o con aplicación de cantidades elevadas de la droga. ( Véase toxicidad de los taninos)Aparato digestivoacidezdiarreaDecocciónVéase toxicidad de los taninos Uso externo Piel : Usado externamente se aprovechan sus propiedades astringentes y vulnerarias para curar las heridas o quemaduras mejorando la cicatrización e impidiendo que se infecten. ( Decocción de 50 gr. de corteza seca por litro de agua durante 15 minutos. Lavar la zona afectada con el líquido resultante)Piel Callos,verrugas y juanetes: La aplicación externa de un trozo de corteza húmedo sobre los callos o verrugas puede eliminar estas afecciones de la piel ( Colocar la corteza por la parte húmeda sobre el callo,la verruga o el juanete. Sujetar con un esparadrapo y cambiar todos los días. Mantener el tratamiento durante una semana)callosverrugas Tratamiento bucal : El mismo preparado anterior puede utilizarse para combatir las inflamaciones de la boca causadas por infecciones, en afecciones como inflamaciones de las encías, problemas dentales, llagas en la boca, caries, etc. ( Decocción de 50 gr. de corteza seca por litro de agua durante 15 minutos. Realizar enjuagues con el líquido resultante)nflamaciones de las encíasproblemas dentalesenjuagues Aparato respiratorio : Igualmente podemos utilizar sus propiedades analgésicas y antiinflamatorias para tratar las infecciones de la garganta, en enfermedades tan conocidas como las anginas o la faringitis ( Decocción de 50 gr. de corteza seca por litro de agua durante 15 minutos. Realizar gargarismos con el líquido resultante)Aparato respiratorioanginas faringitis gargarismos aparato sexual femenino : La decocción de 60 gr. de la corteza seca en un litro de agua puede utilizarse para realizar irrigaciones que ayudaran a combatir el vaginismo o dolor que se produce en la mujer durante la penetraciónaparato sexual femenino

23 Uso externo La madera es fuerte aunque flexible y de muy poco peso. Se ha utilizado para hacer palos de cricket, fósforos y tallas. En las zonas rurales se utiliza para la construcción de postes de vallas y para encender el fuego. Los buscadores de agua utilizan una rama de sauce en forma de tenedor invertido para encontrar el preciado líquido. Toxicidad No deberían utilizar esta planta aquellas personas que presentan alergia a la aspirina o medicamentos con el mismo principio ( Ácido acetilsalicílico) Tampoco aquellas que presentan reacciones estomacales adversas a su uso, manifestadas principalmente en forma de acidez gástrica. De igual manera, los que tengan antecedentes de úlcera gástrica, hemorragias intestinales, hemofilia, problemas de coagulación, asma, problemas hepáticos, renales o colitis. La administración de esta planta en niños con enfermedades de tipo viral, como resfriados o gripe, puede desarrollar el síndrome de Reye, una enfermedad que afecta generalmente a los niños entre los 4 y 12 años, con graves resultados en el hígado y en el cerebro, que se atribuye al uso de la aspirina cuando tienen la gripe o la varicela. No debe tomarse en combinación con otros medicamentos anticoagulantes o antiinflamatorios,durante el embarazo o en aquellas personas que presenten zumbidos en los oídos ( tinnitus) Recolección y conservación: Tanto la corteza, como las hojas o las flores beberán recogerse en primavera. La primera se seca al sol y el resto a la sombra. La corteza debe obtenerse de ramas con un par de años de edad y solamente puede convertirse en polvo antes de usarse. Otras especies: Similares propiedades presentan otras especies de sauces, entre las que podríamos mencionar : El sauce rojo, sarga (Sálix purpurea) Mimbrera, sauce colorado ( Salix viminalis) Sauce cabruno ( Salix caprea) Salix nigricans Salix pentantra Salix cinerea Sargatilla ( Salix trianda

24 Su síntesis se logró 1897 por el químico Aleman Felix Hoffman, del laboratorio Bayer (un poco de historia, el padre de Hoffman, sufrió de reumatismo crónico, usando para el tratamiento del reumatismo la salicina (14), el padre estimuló a su hijo a preparar un derivado que podrían ser tolerado.

25 ASS actúa no solo como anti inflamatorio, sino que estimula la producción de ácido clorhídrico a nivel estomacal.

26 La salicina (14) fue aislada en 1829 por el Farmacéutico H Francés. Leurox. Sin embargo, su potencial lo conocían desde la antigüedad.

27 Esta sustancia o producto activo de la especie Salix y Populus, la salicina (14) había estado ya mencionada en el siglo V.C., de la forma empírica, para el pensador Griego Hipócrates, considerado el "padre" de medicina.

28 A su tiempo, Hipócrates indicó los extractos preparados de la corteza del sauce blanco (Salix alba), ilustrado en la fotografía abajo, para el combate de la fiebre y del dolor. Vale mencionar que el nombre de ácido acetil salicílico (15), deriva del nombre de especie mencionada del sauce, en 1838 el químico italiano Raféale Piria consiguió el ácido salicílico (16), sintético, con la hidrólisis oxidativa de la salicina (14). Más adelante, Kolbee Dresden, en 1859, habían sintetizados distintos salicilatos, que habían precedido a la Aspirina® (15).

29 El conocimiento empírico generado hasta entonces no era suficiente para explicar el mecanismo de acción del fármaco salicina (14), salicilatos y AAS (15). El informe del mecanismo de la acción del AAS vino ser descubierta solamente más adelante por el farmacólogo Británico John Vane, premiado con el Nobel de la medicina 1970.

30 Dr. John Vane observó que el AAS inhibió la liberación de sustancia como prostaglandinas y, de esta manera, intervino con el proceso inflamatorio y el dolor. Actualmente se sabe que la aspirina inhibe la producción de prostaglandinas con la inhibición del la enzima cicloxigenase (COx), precursor de las prostaglandinas.

31 También observó el espectro de acción de la salicina (14) y de la aspirina (15) es similar, por lo tanto en vivo la salicina (14) actúa como pró-fármaco, el conducir la bioformación de los salicilatos por la acción de las enzimas del hígado. El Aspirina® (15) es un fármaco de acceso sintético fácil, conseguido para la reacción de acetilación del ácido salicílico (14), con el anhídrido ascético, catalizado por ácido, según lo ilustrado en el cuadro 4.

32 En cuanto de síntesis de la aspirina (15) y del ácido salicílico, para la síntesis de la aspirina (15), anhídrido acético (P.E. °C ) debe ser destilado, para reducir al mínimo la cantidad de agua en el medio de reacción.

33 El compuesto 4 en esta reacción es reversible en presencia de agua y la hidrólisis genera aspirina (15). Después el anhídrido ascético previamente destilado 5.74 g (mmol 35), el ácido salicílico (16), es transferido a un balón de dos bocas, de 25 ml.

34 Luego se agregan 6.6 ml (mmol 70) de destilado al balón, dos gotas del ácido sulfúrico y un mezclador magnético. En una de las bocas del balón debe estar conectado a un condensador para el reflujo en la otra un septo, cuando la reacción finalice la cromatografía de la capa fina lo indicara. La mezcla de reacción se lleva la temperatura de 50-60°C por aproximadamente media-hora, o hasta que la reacción haya terminado su curso. Durante el curso de la reacción lo observa una formación de precipitado blanco., se refresca el balón y agrega el ml de agua congelado.

35 El precipitado debe ser filtrado al vacío y lavado con pequeñas porciones de agua congelada. Para secarse el sólido blanco se debe ventilar, se pesa la masa conseguida y calcula el rendimiento. El terminar, el punto de fusión puede ser verificado del sólido conseguido y compararlo con el de la aspirina (15) P.F. = °C 135, para efectos de caracterización.

36 Aspirina contra el cáncer El uso regular de aspirina durante más de 10 años reduce el riesgo de cáncer en los intestinos, concluye una investigación a mujeres por un periodo de más de 20 años. Las que habían tomado dos o más aspirinas por semana, o calmantes para el dolor similares, redujeron significativamente las posibilidades de padecerlo, asegura el estudio. Sin embargo, las dosis eran suficientemente altas como para aumentar el riesgo de hemorragia intestinal. El equipo de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard dijo a la revista de la Asociación Médica estadounidense (American Medical Association) que se necesita ampliar la investigación para determinar si los beneficios son mayores que los riesgos. Ya se sabía que el uso regular de aspirina disminuye el riesgo de padecer tumores benignos recurrentes en los intestinos, llamados adenomas coló-rectal, en pacientes con una historia de tumores intestinales, ya sean cancerosos o benignos.

37 El equipo de Harvard enfocó su estudio en mujeres de las que 962 desarrollaron cáncer en los intestinos durante un período de 20 años. Entre las mujeres que utilizaron aspirina (o cualquier otro medicamento anti inflamatorio no esteroide) regularmente se registró una disminución del riesgo de cáncer de los intestinos en un 23%, en comparación con las que no tomaron el medicamento regularmente. No obstante, la reducción del riesgo no fue significativa hasta después de más de 10 años de uso. Miércoles, 24 de agosto de 2005, BBCmundo.com

38 Antimalaricos La malaria es una enfermedad parasitaria, causada para el protozoário de la clase Plasmodium, principalmente en áreas del clima tropical, desde la época de Alexander el grande, C., aún hoy constituye un problema serio de la salud pública. La incidencia en la población mundial es de 500 millones de infectados y millones de muertes por año.

39 Este cuadro es consecuencia de las condiciones socio- económicas de las áreas de la incidencia y, también, el desarrollo de la resistencia de los parásitos a los agentes usados como quimioterápicos

40 El primer fármaco usado para el tratamiento de la malaria era la quinina (17) (proyecto 2), que es un álcali quinolínico encontrados en árboles nativos de América Central y del sur, de la clase del quino, responsable de actividad anti- malaria. El origen del nombre quino se debe a un episodio que habría ocurrido en 1638, en el Perú, cuando la esposa del vice- rey, condesa Ana del Cinchón, contrajo malaria.

41 La condesa se mejoro de su cuadro de salud, después de que su fiebre fuera tratada por un Xamã, él indicó una infusión a base de la corteza del árbol que Lineu, años más adelante, bautizaría de officinalis del quino en homenaje a la condesa. La introducción de la quinina (17) en el continente Europeo vino solamente ocurrir más tarde, en 1658, por interferencia de Jesuitas. 17

42 Después de su introducción, ocurrió un período del uso intenso de quinina (17) en el tratamiento de varios enfermedades (panacea). Para proveer la demanda del mercado, fue transferido para cultivar el quino en algunas colonias europeas, con la especie traída de continente americano.

43 COURTESY OF DANIEL RABINOVICH, UNC STAMP OF APPROVAL This 1970 first day cover commemorates the 150th anniversary of Pelletier and Caventou's isolation of quinine Después de un período de aproximadamente 200 años de trabajo sobre la quina, Pelletier y Caventou habían aislado la quinina (17) en el École de Pharmacie de París, en La quinina sin modificar se siguió utilizando hasta la segunda guerra mundial, por todo el mundo.

44 El riesgo del contagio de las tropas en combate, provocó inversiones que habían estimulado a científicos conseguir la quinina (17) de la forma sintética. Esto sucedió en las manos de Woodwarde Doering, en Esto dio lugar al descubrimiento del cloroquina (22), que posee, en semejanza a la quinina, el núcleo del quinolínico. La síntesis del cloroquina (22), descrito en el cuadro 5, se da inicialmente por la reacción clásica de la condensación de 3- cloroanilina (18) y dietil-2-cetobutirato, para el logro del imina (19).

45 Esto dio lugar al descubrimiento del cloroquina (22), que posee, en semejanza a la quinina, el núcleo del quinolínico. La síntesis del cloroquina (22), descrito en el cuadro 5, se da inicialmente por la reacción clásica de la condensación de 3 cloroanilina (18) y dietil-2- cetobutirato, para el logro del imina (19).

46 El imina (19), cuando se calienta en solvente de alto punto de ebullición, conduce a la dislocación del etoxilo, con ciclización. Todavía en la misma etapa, con el trabajo de condiciones de sanponificación o, se consigue intermediario ácido (20). La descarboxilación conversión del grupo enol de (20) es hecho por calentamiento en oxicloruro de fósforo para obtener la amina primaria, cloroquina (22).

47 Antibióticos de -lactámicos: Penicilinas Los antibióticos son fármaco usado en el combate infecciones. Penicilina (23), producido por el Penicillium notatum, fue descubierto accidentalmente por Alexander Fleming, en 1928.

48 Los antibióticos de los -lactámicos poseen en su esqueleto los aminoácidos cisteína y valina, y su nombre se debe a la presencia del anillo del -lactámicos (corresponde a una amida ciclíca de cuatro miembros), lal benzilpenicilina, posee un anillo del tiazolidina.

49 Por mucho tiempo la penicilina fue conseguida con la fermentación de hongos, fue sintetizada por primera vez en 1957 para Sheehan y los colaboradores. En 1976, Beecham descubrió un intermediario biosintético, útil para la producción de la penicilina (23) mitad-sintético.

50 El cuadro 6 ilustra la acción de la enzima penicillium-acilase en la penicilina G (23), convirtiendo el ácido 6-amino penicilamico (24), intermediario-clave para la síntesis de los derivados mitad-sintéticos. En la etapa siguiente, simples substitución del cloruro del acylo derivados como penicilina V (25), meticinina (26) y el oxacilina (27).

51 De la misma manera que la penicilina (34), el cloranfenicol fue producido inicialmente con la fermentación del streptomyces. El cloranfenicol con 4 centros quirales, por lo tanto 4 isómeros, donde solamente el isómero del treo (R,R) presenta actividad del antibiótica. Su uso se restringe actualmente al tratamiento del tifo y en infecciones chronicles. En algunos países, como en el Brasil, se utiliza el cloranfenicol bajo forma del colírio para el tratamiento de infecciones oculares.

52 El antibiótico cloranfenicol (34) es otro fármaco que merece la prominencia, para ser el primer antibiótico activo de la manera verbal y el primer fármaco con los centros asimétricos en ser producido por ruta sintética, en 1947.

53 La síntesis del cloranfenicol (34) (cuadro 7) comienza con una reacción de condensación aldólica de benzaldeído (28) y 2-nitroetanol, para conseguir una mezcla de los 4 diastereoisomeros del nitropropenodiol (29). La mezcla del diastereoisomérica se somete a la reducción, el conducirá a los derivados respectivos aminodióis (30).

54 El isómero treo es separado por cristalización para proveer el intermediario (30). Se somete (30) a la reacción de acilación con el cloruro del dicloroacetilo, para proveer composición del triacetilado, sometido a la reacción de saponificación, produce el intermediario (31). El intermediario (31) es acetilado en presencia del anhídrido acético, para generar (32). El compuesto (32) es nitrado bajo condiciones ácidas, ácido nítrico y ácido sulfúrico dando como resultado (33)

55 Los inhibidores de fosfodiesterase-5 habían sido racionalizado inicialmente para optimizar la circulación coronaría. En hecho, los investigadores del laboratorio Pfizer estudiaban nuevo candidatos antihypertensives, contra-angina y cardiopatías congestiva, cuando se dio el descubrimiento de las potencialidades terapéutico del Viagra® (51). Su preparación implicó el trabajo de la metodología sintética compuesta por nueve etapas, según lo ilustrado adentro Cuadro 10.

56 Su preparación implicó el uso de metodología sintética compuesta por nueve etapas.

57 La primera etapa: es la metilación del éster etílico del ácido 3-propilpirazola-5-carboxilíco (41) con sulfato del dimetilo bajo calentamiento, para generar el compuesto (42).

58 Este compuesto es hidrolizado, al correspondiente ácido (43). El intermediario (43) es nitrado con ácido nítrico, para conseguir el producto nitrado (44). Luego (44) fue convertido en el carboxamida correspondiente compuesto (45), con el tratamiento con cloruro del tionilo, seguido de hidróxido del amonio.

59 En consecuencia, el grupo nitro (45) fue reducido a la amina (46) correspondiente con el cloruro del tionilo en etanol.

60 El grupo amino del compuesto (46) es benzoilado con cloruro de 2-etoxibenzoil, en presencia de trietilamina, formado (48). Más adelante, (48) es ciclado usando peróxido de hidrógeno.

61 El compuesto intermediario (49) es sulfonado para generar el cloruro del sulfonilo (50).

62 La ultima etapa consiste en la condensación de la metil-piperazina con el grupo reactivo de compuesto (50), generando el Viagra® (51).

63 Del antivirus Aciclovir, (9-[(2- hidroxietoxi) metil]-9H-guanina), Es un antivirus análogo al nucleótido de la guanina, utilizado en el tratamiento de infecciones para el herpes. Fue desarrollado racionalmente por los investigadores George Hitchings y Gertrude Elion, Nobel premiado por este descubrimiento.

64 SPACE INVADER X-ray structure at 1.9- Å resolution shows a stick model of Crixivan bound to the active site of HIV-1 protease. The enzyme is pictured as a green space-filling model except for the "flap" residues, which are depicted as red and blue ribbons to offer a clear view of the otherwise buried inhibitor. Su uso como coadyuvante en el tratamiento del VIH en pacientes suero-positivos causó mucha expectativa. El aciclovir fue desarrollado en base al nucleósido del guanina, una base nitrogenada usada por los virus en construcción de su ADN.

65 El Aciclovir se sintetiza por Acetilación del guanina (35) con el anhídrido acético, generando el compuesto (36). El intermediario acetilado (36) reacciona con la cadena lateral (38) en presencia del ácido para-toluenosulfonico, el producto del acilado (37).

66 El producto del acilado (37), forma el derivado glicosídico (39), este a su vez reacciona con amoníaco en metanol, a temperatura ambiente, obteniéndose el producto del des­acetilado,al aciclovir (40).

67 Los virus no reconocen matices estructurales entre el aciclovir, análogo nucleosídico del de la guanina, se utiliza en la construcción de un ADN "falso". Este ADN, construido con este error, induce la muerte del virus.


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