R ETHINKING S CHIZOPHRENIA : A DVANCES COULD SPUR TREATMENTS FOR MORE SYMPTOMS THAN CURRENT DRUGS ADDRESS Carmen Drahl September 15, 2008 Volume 86, Number.

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1 R ETHINKING S CHIZOPHRENIA : A DVANCES COULD SPUR TREATMENTS FOR MORE SYMPTOMS THAN CURRENT DRUGS ADDRESS Carmen Drahl September 15, 2008 Volume 86, Number 37 pp. 38-40 ACS Meeting News

2 E SQUIZOFRENIA Schizo "división" y phrenos mente Trastorno caracterizado por un pensamiento desorganizado; delirio; alucinaciones (alteraciones en la percepción, a nivel sensorial, auditivo, olfativo, hay una disociación sensorial); alteraciones afectivo-conductuales; síntomas residuales: pacientes que les es difícil manejar la ansiedad y carecen de voluntad y motivación, lo que los hace alejarse del círculo social.

3 E SQUIZOFRENIA Síntomas positivos Relacionados con crisis agudas, y una sintomatología expresiva: Delirios Alucinaciones Desorganización del pensamiento y lenguaje Cambio de la conducta Insomnio Agitación Responden bien al tratamiento, a los antipsicóticos típicos

4 E SQUIZOFRENIA Síntomas negativos Deterioro de la función psicosocial, se alejan del círculo social. Pérdida o disminución de las funciones normales Retraimiento y pérdida de la sociabilidad Apatía Déficit atencional Disminución del libido Dificultad para extraer satisfacción

5 E SQUIZOFRENIA Síntomas Cognitivo s Alteraciones de ciertas formas de la memoria (en especial la operacional o a corto plazo), de la atención y de la capacidad ejecutiva o planificadora. Estos trastornos pueden influir sobre la capacidad de acción en las tareas de la vida ordinaria, por lo que han de ser considerados también dianas de los tratamientos.

6 E SQUIZOFRENIA - ANORMALIDADES ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES Atrofia cortical y agrandamiento de ventrículos cerebrales Pérdidas de volumen específicas en la amígdala, el hipocampo, la corteza prefrontal derecha, la circunvolución fusiforme y el tálamo Disminución progresiva del volumen cortical con el tiempo Disminución del metabolismo en el tálamo y la corteza prefrontal Anormalidades del plano temporal Cambio de tamaño, orientación y número de células en hipocampo y corteza prefrontal, y un menor número de interneuronas corticales.

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9 Cuando empezaron a emerger casos de esquizofrenia en los 1800s, la institucionalización fue el tratamiento más común. A pesar de los avances que se han dado en la terapia, muchos de los pacientes de hoy en día siguen encontrando dificultades para encajar en la sociedad. En la reunión nacional de la American Chemical Society de este año, se ha creado esperanza. Los investigadores han aprendido más acerca de los caminos a los que apunta la esquizofrenia, y estos avances han llevado a drogas en ensayos clínicos que reflejan nuevos enfoques en el tratamiento de la enfermedad.

10 P ROBLEMA Los medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia no remedian todos los síntomas (negativos, positivos y cognitivos), son parcialmente efectivos.

11 H IPÓTESIS Enfocándose en nuevas dianas, como el sistema de neurotransmisores del glutamato, receptores de acetilcolina nicotínicos y vías de señalización mediadas por nucleótidos cíclicos, se podrá abordar en un rango más amplio, más síntomas de la esquizofrenia.

12 O BJETIVOS - E LI L ILLY & C O. Estudiar cómo una droga que estimule los receptores metabotrópicos de glutamato (mGlu), y revierta los efectos de la droga fenilciclohexilpiperidina (PCP) en ratas, que induce los tres tipos de síntomas de esquizofrenia, puede ser desarrollada para que sirva entonces en contra de la esquizofrenia.

13 O BJETIVOS – M ERCK R ESEARCH L ABS Desarrollar un bloqueador del receptor GluT1 selectivo, optimizando hits que no puedan ser bombeados fuera del sitio de acción por transportadores de glicoproteína P, y que tengan el mejor perfil farmacocinético posible.

14 O BJETIVOS – G LAXO S MITH K LINE Desarrollo de una traza de Tomografía de Emisión de Positrones (PET) que pueda detectar si las drogas candidatas con orientación a GlyT1 alcanzan el tejido cerebral eficientemente.

15 O BJETIVOS - P FIZER Desarrollo de un compuesto que inhibe la enzima fosfodiesterasa PDE10A. Ésta degrada nucleótidos cíclicos (cAMP, cGMP). Este compuesto debe ser selectivo a la PDE10A sobre otras fosfodiesterasas, y debe tener buena unión con el pocket hidrofóbico único de la enzima, e interactuar con una molécula de agua en el pocket donde los nucleótidos cíclicos usualmente se unen.

16 O BJETIVOS - T ARGACEPT Desarrollar compuestos que activan el receptor neuronal nicotínico de acetilcolina (NNR) α7, llamados quinuclidinas, siguiendo el conocimiento de la mejora de los síntomas cognitivos por exposición a nicotina en esquizofrénicos fumadores, y buscando una opción más segura que el fumado. Estos compuestos bicíclicos que contienen nitrogeno, deben formar puentes de hidrógeno con el residuo de leucina e interactuar con el sistema de electrones π de un residuo de triptofano clave.

17 SINAPSIS DE LOS ESTUDIOS ESPECÍFICOS

18 E LI L ILLY & C O. La activación de receptores de glutamato metabotrópicos (mGlu), que son receptores asociados a proteína G que regulan la señal de glutamato, pueden revertir los efectos de la droga fenilciclohexilpiridina (PCP) en ratas. PCP induce los tres tipos de síntomas de la esquizofrenia, y actúa bloqueando el receptor NMDA. El objetivo es diseñar una droga capaz de revertir los efectos de la PCP sobre la señalización de glutamato, con la esperanza de que funcione entonces en contra de la esquizofrenia. Desarrollaron al LY404039, un activador selectivo de mGlu2/3 que mimetiza al glutamato. Se añadió una metioninamida para aumentar su absorción oral, dando su droga candidata, LY2140023, una prodroga del anterior compuesto.

19 E LI L ILLY & C O. Los ensayos de Fase II han dado buenos resultados. LY2140023 alivió los síntomas positivos y negativos en mayor grado que el placebo, y el compuesto no generó aumento de peso, un efecto secundario común en muchos antipsicóticos. El ensayo validó la idea de que usar el sistema de glutamato como blanco es una vía legítima para tratar la esquizofrenia, y ahora se encuentran dirigiendo un ensayo de Fase II de mayor escala.

20 Los efectos del glutamato están mediados a través de un canal iónico y a través de receptores acoplados a proteínas G. Los subtipos 2 y 3 están acoplados a proteínas G i por lo que inhiben la producción de AMPc por inhibición de la adenilato ciclasa. Ellos no están solo localizados a nivel presináptico donde funcionan como autoreceptores inhibitorios sino también se encuentran en neuronas postsinápticas y en células gliales.

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22 La meta principal de estos medicamentos sería normalizar o disminuir cambios patológicos en la excitabilidad cerebral con mínimos efectos en el proceso normal en el cerebro. Por ende, se han venido estudiando los receptores metabotrópicos de glutamato (mGlu2/3) como posibles dianas farmacológicas para el tratamiento de la esquizofrenia al aumentar la actividad cerebral en áreas específicas.

23 M ERCK R ESEARCH L ABS Describen un bloqueador de GlyT1 administrado vía oral, DCCCyB. Los investigadores optimizaron un hit para hacerlo selectivo a GlyT1. Las modificaciones adicionales previenen que el compuesto sea bombeado fuera de su sitio de acción por el transportador de glicoproteína P, y mejoró el perfil farmacocinético in vivo de la molécula

24 M ERCK R ESEARCH L ABS Estudios en roedores sugieren que DCCCyB puede tratar tanto los síntomas positivos como cognitivos. Se demostró por traza PET que la droga se une selectivamente a GlyT1 en monos. Estos resultados encaminan al ensayo clínico de Fase I donde se determinará seguridad y dosis apropiada para DCCCyB. Éste ensayo fue recientemente completado.

25 Se ha observado mejoría de los síntomas cognitivos de la esquizofrenia tratando la enfermedad mediante los canales NMDA. El comportamiento adaptativo depende en gran parte de una apropiada modificación de la conectividad sináptica que incorpora las experiencias pasadas de un organismo. Al menos algunas formas de dicha plasticidad sináptica se creen que son mediadas por los receptores NMDA. Una interacción complementaria con neurotransmisores inhibitorios mediados por los receptores GABA A y un control de la excitabilidad corriente arriba de los receptores NMDA por disponibilidad de glicina pueden influenciar considerablemente la eficacia de la neuroplasticidad mediada por estos receptores, creando como resultado final un efecto significativo en los síntomas cognitivos.

26 La glicina es un co-agonista obligatorio de glutamato en el receptor NMDA para poder abrir el canal, sin glicina este receptor no ejerce acción aún con el glutamato presente. La concentración de glicina en la vecindad del receptor NMDA es normalmente mantenida en niveles de sub- saturación por los receptores GlyT1. Una elevación de la disponibilidad sináptica de este aminoácido constituye un potente medio para incrementar la eficacia de neurotransmisión y plasticidad neuronal del receptor NMDA. Esto puede ser alcanzado efectivamente por una inhibición selectiva o down-regulation del GlyT1 con el fin de disminuir su actividad por medio de bloqueo farmacológico o eliminación molecular del transportador. Particularmente, la eliminación del GlyT1 asociado a neuronas en corteza frontal ha mostrado ser suficiente para aumentar funciones mnemónicas.

27 Al inhibir el transportador de glicina a nivel cerebral y más específicamente en la corteza prefrontal se podría aumentar la cantidad de glicina para aminorar efectos psicóticos y cognitivos. Utilizando el GlyT1 como diana farmacológica podría resultar prometedor para el tratamiento conjunto con neurolépticos típicos y atípicos con el fin de tratar el problema de salud por distintas vías.

28 La estrategia para inhibir o eliminar la actividad del GlyT1 es ultimadamente para incrementar la excitabilidad de los receptores NMDA, y por consiguiente mejorar memoria, aprendizaje y cognición. Sin embargo, un potencial problema de este acercamiento es la oxitotoxicidad en un tiempo prolongado. Una elevación crónica y sostenida de la actividad de estos receptores puede llevar a muerte celular y eventual deterioro de la función en vez de mejorarla.

29 P FIZER PF-2545920 inhibe PDE10A. PDE10A degrada cAMP y cGMP y se encuentra principalmente en el cuerpo estriado, parte del cerebro que se cree esta impedida su regulación en esquizofrenia. El bloqueo de PDE10A en roedores ha tenido efectos antipsicóticos y también parece mejorar los síntomas cognitivos, lo que aumenta el interes por explorar este acercamiento como tratamiento de la esquizofrenia.

30 P FIZER PF-2545920 forma puentes de hidrógeno con un residuo de tirosina clave en PDE10A y llena el pocket hidrofóbico único de la enzima de manera adecuada. Se determinó por cristalografia de rayos X. La estructura también indica que PF-2545920 tiene afinidad aumentada por interacción con una molécula de agua en el pocket donde usualmente se unen nucleótidos cíclicos.

31 P FIZER El compuesto fue efectivo para tratar los síntomas de esquizofrenia en animales. Pfizer ha terminado el ensayo clínico de Fase I con PF-2545920, que ahora ha entrado en ensayos de Fase II.

32 P OR QUÉ UTILIZAR PDE10A COMO DIANA FARMACOLÓGICA ? Los nucleótidos cíclicos se cree juegan un papel prominente como segundos mensajeros que activan pasajes de señalización neuronal celular. Las fosfodiesterasas hidrolizan AMPc y GMPc, limitando la duración y amplitud de la señal cíclica del nucleótido. Esta familia de enzimas se compone de once miembros codificados por distintos genes pudiéndose encontrar diversos subtipos por cada miembro de la familia.

33 La PDE-10A es única entre otros miembros de la familia multigénica con respecto a secuencia de aminoácidos, patrón de expresión en tejidos específicos, afinidad por AMPc y GMPc. Parece ser que la PDE-10A es un importante regulador del AMPc en la vía estriatal y puede estar involucrada en la regulación fisiológica motriz y cognitiva. Ésta puede ser encontrada mayoritariamente en el cerebro y testículos.

34 La distribución única y las características de la PDE-10A y su rol en la función estriatal, límbica y cortical sugieren que esta enzima podría ser un interesante blanco terapéutico para desórdenes psiquiátricos y neurológicos como la esquizofrenia.

35 Reportes recientes de las últimas investigaciones han sugerido que inhibidores de la PDE10A podrían ser potenciales antipsicóticos atípicos con un riesgo bajo de efectos extrapiramidales y que podrían tener un efecto prominente en la esquizofrenia y desorden cognitivo. Se sugirió que los inhibidores de las PDE podrían ser potenciales medicamentos para el tratamiento de enfermedades vasculares, pulmonares, neuropsiquiátricas y neurodegenerativas. Inhibición de la PDE-4 y PDE10A se enfoca para el tratamiento de esquizofrenia y trastornos relacionados.

36 T ARGACEPT Describen compuestos que activan el receptor neuronal nicotínico de acetilcolina α7 (NNR). Activacion de este receptor ha demostrado una mejora de los síntomas cognitivos. Los investigadores intentan mimetizar estos efectos de la nicotina de una manera más segura.

37 T ARGACEPT Se exploraron una variedad de compuestos bicíclicos quinuclidinas, para encontrar un activador selectivo de α7 NNR. Decidieron que las moléculas a diseñar debían tener elementos cruciales para buen enlace con α7, en los que se incluye una interacción por puente de hidrógeno con un residuo de leucina que modula la señalización y una interacción con el sistema de electrones π de un residuo clave de triptofano.

38 T ARGACEPT Se desarrollo TC-5619, aumenta selectivamente la actividad de NNRα7 y ayuda a los animales que exhiben síntomas positivos y cognitivos. No se dio a conocer la estereoquímica precisa de TC- 5619, pero se reportó, sin ofrecer mucho detalle, que se ha completado un ensayo clínico de Fase I que evaluó la seguridad y dosificación.

39 P OR QUÉ UTILIZAR NNR Α 7 COMO DIANA FARMACOLÓGICA ? Los receptores nicotínicos de acetil colina son canales iónicos pentaméricos ligando dependientes, permeables a cationes alcalinos una vez que ellos han sido activados por unión extracelular de un agonista en el sitio activo. Existen diversos subtipos de este receptor los cuales pueden ser distinguidos por la composición de sus subunidades y por su comportamiento farmacológico.

40 El subtipo alfa-7 es homopentamérico y puede ser distinguido por su alta afinidad por la α- bungarotoxina. Este receptor se ha propuesto como diana farmacológica para el tratamiento de diversas patologías como Alzheimer y para neuroprotección. Una propiedad interesante del alfa-7 es que son mucho mas permisivos que otros tipos de receptores nicotínicos en cuanto a la respuesta a la estructura de diversos agonistas.

41 Existe una alta homología en cuanto a la secuencia de aminoácidos entre los receptores serotoninérgicos 5-HT3 y los nicotínicos alfa-7. Ambos son canales iónicos ligando dependientes y se cree que juegan un papel importante en los síntomas cognitivos de la esquizofrenia. Debido a su gran similitud, muchos de los ligandos que actúan sobre uno de estos receptores también lo hará sobre el otro; el gran problema que se observa radica en el hecho de la respuesta ejercida en cada uno de los receptores.

42 Por lo general, al activar un canal nicotínico alfa- 7 se inactiva un serotoninergico 5-HT3. Esto indica un comportamiento dual y muchas veces opuesto de los ligandos que conlleva a una respuesta farmacológica difusa y poco provechosa. Al lograr una selectividad mayor sobre los receptores α-7, se observa una mejoría considerable de los síntomas cognitivos de la esquizofrenia.

43 C ONCLUSIONES Los profesionales presentes en la sesión demostraron como las compañías están cambiando rápidamente sus estrategias a nuevas formas de tratar la esquizofrenia.

44 C ONCLUSIONES A pesar de que estos nuevos acercamientos mejoren síntomas positivos y cognitivos únicamente, se podría alcanzar una mejor calidad de vida para el paciente combinándolos con antipsicóticos atípicos, que manejan bien los síntomas negativos.

45 C ONCLUSIONES La esquizofrenia aún es atacada tratando los síntomas porque se conoce muy poco sobre lo que causa la enfermedad. Hay mucho espacio para mejoras, ya que si se entienden los mecanismos básicos de la esquizofrenia, se podría llegar a tratamientos más efectivos que tengan como blanco las características básicas de la enfermedad.