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BOLILLA 2 ENZIMAS DE OXIDO REDUCCION: La oxidación en los sistemas biológicos. Oxidorreductasas: NAD y FAD Deshidrogenasas. Proteínas ferrosulfuradas.

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1 BOLILLA 2 ENZIMAS DE OXIDO REDUCCION: La oxidación en los sistemas biológicos. Oxidorreductasas: NAD y FAD Deshidrogenasas. Proteínas ferrosulfuradas. Coenzima Q, Citocromo, Citocromo Oxidasa TRANSPORTE ELECTRONICO- FOSFORILACION OXIDATIVA: Cadena Respiratoria. Complejos. Inhibidores y desacoplantes. Síntesis de ATP. Control Respiratorio Formación de productos de reducción parcial del oxígeno. Mecanismos de defensa contra las especies reactivas al oxígeno. OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE: Sistema Microsomal. Oxigenasas. Catalasas METABOLISMO DE XENOBIOTICOS: Fase I y II.

2 CADENA DE TRANSPORTE ELECTRONICO Los componentes de la cadena se encuentran en la membrana mitocondrial interna. Reciben equivalentes de reducción de NADH Y FADH 2 producidos en la matriz. Los componentes actúan secuencialmente en orden creciente según sus potenciales de reducción. La energía que se libera durante la transferencia electrónica está acoplada a varios procesos endergónicos entre los que se destaca la síntesis de ATP.

3 Localización 30ATP 32ATP

4 Componentes de la cadena respiratoria Transportadores de electrones -Coenzimas hidrosolubles: NAD+coenzimas de las deshidrogenasas NADP+ FMN se unen covalentemente a flavoproteínas FAD(grupo prostético), transportan 2 e- y 2 H + -Quinonas: Coenzima Q – Ubiquinona, transportadores en medio no acuoso (membrana), transporta 1 e- y libera 2 H + a la matriz -Citocromos b, c, c 1, a y a 3 : proteínas con grupo prostético hemo, transportan 1 e- -Proteínas ferro-sulfuradas: proteínas con Fe asociado a átomos de S, transfieren 1 e- por oxidación o reducción del Fe

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6 La Cadena de Transporte de Electrones comprende dos procesos: 1.- Los electrones son transportados a lo largo de la membrana, de un complejo de proteínas transportadoras a otro. 2. Los protones son translocados a través de la membrana, desde el interior o matriz hacia el espacio intermembrana de la mitocondria. Esto constituye un gradiente de protones El oxígeno es el aceptor terminal del electrón, combinándose con electrones e iones H + para producir agua.

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8 La cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa estuvieron separadas conceptualmente por mucho tiempo. Las observaciones sobre la formación del ATP hacían pensar a los investigadores en un intermediario fosforilado de la reacción. En 1961 Peter Mitchell propuso la Hipótesis Quimiosmótica: EL INTERMEDIARIO ENERGÉTICO NECESARIO PARA LA FORMACIÓN DEL ATP (O FOSFORILACIÓN DEL ADP), ES LA DIFERENCIA EN LA CONCENTRACIÓN DE PROTONES A TRAVÉS DE LA MEMBRANA

9 Lugar de translocación de protones

10 POSTULADOS DE LA TEORIA QUIMIOSMOTICA Pasaje de H + durante la transferencia de electrones desde la matriz al espacio intermembrana. Generación de un gradiente electroquímico : flujo electrónico acompañado de la transferencia de protones. Los protones acumulados en el espacio intermembrana crean una fuerza: «protón-motriz», por la tendencia de volver a pasar al interior para igualar el pH a ambos lados de la membrana. Esa fuerza es utilizada para el pasaje de los H + a través de Fo y así activan la ATP sintasa

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12 COMPLEJO ATP sintasa F 1 : 9 subunidades: 3 3 y sitios catalíticos Fo: Proteína integral, canal transmembrana para protones con 3 subunidades: a, b 2 y c 12 Esta enzima es la que transforma la energía cinética del ATP en energía química. El Dr. Boyer (1964) recibió el Premio Nobel al describir la ATP sintasa.

13 La energía del gradiente de protones se utiliza también para el transporte

14 El control de la fosforilación oxidativa permite a la célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades. El valor del cociente P/O, representa el número de moles de Pi que se consumen para que se reduzca cada átomo de O 2 a H 2 O. El cociente máximo medido para la oxidación de NADH es 2,5 y para FADH 2 es 1,5, para mayor practicidad se consideran 3 ATP y 2 ATP, respectivamente. Control respiratorio por el aceptor: Las mitocondrias solo pueden oxidar al NADH y al FADH cuando hay una concentración suficiente de ADP y Pi. Cuando todo el ADP se transformó en ATP, disminuye el consumo de oxígeno y aumenta cuando se suministra ADP.

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16 INHIBICION DEL TRANSPORTE ELECTRÓNICO Inhibidores del transporte electrónico Inhiben solamente el transporte de e - Inhibidores de la fosforilación Inhiben la síntesis de ATP, indirectamente el transporte de e - Desacoplantes Impiden la síntesis de ATP pero no inhiben el transporte de electrones. Actúan como ionóforos eliminando el gradiente de protones. Inhibidores de la translocasa Inhiben la entrada de ADP y la salida de ATP desde la mitocondria

17 ACCIÓN DE INHIBIDORES

18 Inhibidores de la fosforilación Oligomicina: Bloquea el flujo de protones a través de F 0, impidiendo la fosforilación. Se inhibe la síntesis de ATP Se acumulan protones y se produce una fuerza inversa deteniéndose el transporte de electrones. Desacoplantes: Compuestos que impiden la síntesis de ATP, pero no bloquean el flujo de electrones, de esa manera desacoplan la cadena respiratoria de la fosforilación oxidativa. El 2,3-dinitrofenol (DNF) transfiere iones hidrógeno desde el lado externo hacia la matriz y anula el gradiente de protones creado por la cadena respiratoria.

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20 Reacciones del Ciclo Q El resultado de cada ciclo Q es la oxidación de una molécula de CoQH 2, la expulsión de 4 protones y la transferencia de 2 e- al Cit c en la superficie externa de la membrana de la mitocondria. El ciclo Q adapta el cambio de un transportador de 2 e-, como CoQ, a un transportador de 1 e-, como los Cit y explica la estequiometria de 4 H+ translocados por cada par de e- que pasan al Cit c.

21 FORMACION DE PRODUCTOS DE REDUCCION PARCIAL DEL OXIGENO - La etapa final de la CR es la reduccion de una molécula de O 2 por la cesión de 4 electrones. - El problema de la convergencia simultanea de los 4 e- a este punto terminal es muy importante - Si la reduccion del oxigeno no es completa, se forman productos tóxicos. - Estos productos se llaman: ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO: EAO, ROS, AOS

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23 FORMACION DE PRODUCTOS DE REDUCCION PARCIAL DEL OXIGENO

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26 ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO O 2 O 2.- H 2 O 2 OH.- Oxígeno Molecular Radical Superóxido Peróxido de Hidrógeno Radical Hidroxilo

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31 Eliminación de EROS ENZIMAS ANTIOXIDANTES SUSTANCIAS QUIMICAS ANTIOXIDANTES Ascorbato Vitamina E Beta-caroteno GPx SOD Catalasa

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33 2 O H + H 2 O 2 + O 2 Enzimas antioxidantes CATALASA GLUTATION PEROXIDASA 2 H 2 O 2 2H 2 O + O 2 2 GSH + H 2 O 2 GSSG + 2H 2 O SUPEROXIDO DISMUTASA

34 OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE DE ELECTRONES Existen sistemas de transporte distintos de la CR. Que no participan en la síntesis de ATP hidroxilaciones y deshidrogenaciones del sustrato Participan en reacciones de hidroxilaciones y deshidrogenaciones del sustrato. fracción microsomal del retículo endoplásmico Estos sistemas se encuentran en la fracción microsomal del retículo endoplásmico. Un 90% del O 2 consumido por las células se emplea en la fosforilación oxidativa.

35 OXIDASAS Y OXIGENASAS Localización: Microsomas y peroxisomas No asociados a la producción de ATP Usan O 2 como sustrato OXIDASAS OXIGENASAS No incorporan O 2 Oxid. MONOXIGENASAS DIOXIGENASAS Incorporan un átomo de O 2 Incorporan los 2 átomos del O 2

36 Oxidación peroxisómica de ácidos grasos Citocromo oxidasa Flavoproteína: FADH 2 FAD y O 2 H 2 O 2 Hemoproteína: Fe ++ Fe +++ y O 2 H 2 O

37 AH + BH 2 + O=O A-OH + B + H 2 O Un O 2 se incorpora al sustrato y el otro O 2 forma agua. Sustrato principal Co-Sustrato NADH, NADPH, FMNH 2, FADH 2, BH 4 CITOCROMO P-450 Hidroxilación de esteroides Hidroxilación de fármacos Hidroxilación de xenobióticos CITOCROMO b 5 Desaturación de ácidos grasos

38 NADPH NADP + CytP450 (oxid) CytP450 (red) Sustrato Sustrato hidroxilado O2O2 H2OH2O Citocromo P-450 Reductasa (Fe-S) Citocromo P-450 reducido RH ROHROH O2O2 H2OH2O Oxidado Reducido Oxidado La hidroxilación de sustancias extrañas, aumenta su polaridad y solubilidad en agua facilita su eliminación anula su toxicidad aumenta su metabolismo son excretadas.

39 Los sistemas de Cit p450 participan en reacciones de oxigenación, desulfuración, desaminación activas en hígado. Los sistemas de Cit p450 participan en reacciones de oxigenación, desulfuración, desaminación activas en hígado. Son enzimas inducibles, entre los inductores fármacos, alimentos asados al carbón. Son enzimas inducibles, entre los inductores fármacos, alimentos asados al carbón. Pueden ser inhibidas: consumo simultáneo de jugos cítricos con medicamentos. Pueden ser inhibidas: consumo simultáneo de jugos cítricos con medicamentos. Alcohol: Por cortos períodos inhibe el metabolismo de medicamentos mas toxicidad. Alcohol: Por cortos períodos inhibe el metabolismo de medicamentos mas toxicidad. Por períodos largos: aumenta la metabolización reduce el efecto terapéutico. Por períodos largos: aumenta la metabolización reduce el efecto terapéutico.

40 METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS EXPOSICIÓN A SUSTANCIAS QUÍMICAS EXTRAÑAS MEDICAMENTOS ADITIVOS EN ALIMENTOS CONTAMINANTES AMBIENTALES IMPORTANCIA BIOMÉDICA COMPRENSIÓN RACIONAL DE LA FARMACOLOGÍA.TOXICOLOGÍA INVESTIGACIÓN DEL CÁNCER EL HÍGADO ES EL PRINCIPAL ÓRGANO DONDE SE LLEVA A CABO LA METABOLIZACIÓN (DESTOXIFICACIÓN) DE LOS XENOBIÓTICOS

41 METABOLISMO DE XENOBIOTICOS FASE I FASE II Reacciones de Hidroxilación Reacciones de Conjugación Metilaciones Citocromo P-450 AUMENTO DE SOLUBILIDAD > EXCRECION Hígado: Membrana del retículo endoplásmico (Microsomas)

42 FASE I XENOBIOTICO (inactivo) XENOBIOTICO (activo) Profármaco (inactivo)Fármaco (activo) XENOBIOTICO (activo) XENOBIOTICO (inactivo) Xenobiótico (menos activo) La síntesis de Citocromo P-450 es INDUCIBLE Requiere de NADPH Los xenobióticos muy hidrófobos persistirían en tejido adiposo si no hubiera conversión a formas más polares

43 FASE II CONJUGACIÓN Glucuronidación Sulfatación Acetilación METILACIÓN S-Adenosil metionina LOS XENOBIÓTICOS SE HACEN MÁS SOLUBLES Y ASÍ SE EXCRETAN POR ORINA O BILIS

44 REACCIONES DE CONJUGACION Glucuronil transferasa R: Anilina, ácido benzoico, fenoles, meprobromato, esteroides R: Alcoholes y fenoles Sulfato transferasa GLUCURONIDACION (más frecuente) SULFATACION Ac. Glucurónico R-OH + Ac. Glucurónico- UDP R-AG (Radical Glucurónico) + UDP PAPS R-OH + PAPS (sulfato activo) R-SO 4 + PAP 3-fosfato-5fosfosulfato de adenosina

45 ACETILACION R-OH + Acetil-CoA R-Acetil + CoA-SH CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN Tripéptido: glutámico, cisteína y glicina X + S-Adenosilmetionina XCH 3 + S-Adenosil homocisteína Glutatión- S- transferasa Metil transferasa R + GSH R- S- G


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