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Cadena respiratoria. Ubicación celular. Componentes de la cadena respiratoria. Función. Fosforilación oxidativa: Síntesis de ATP. Acción de Inhibidores:

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1 Cadena respiratoria. Ubicación celular. Componentes de la cadena respiratoria. Función. Fosforilación oxidativa: Síntesis de ATP. Acción de Inhibidores: Desacoplantes, inhibidores de la fosforilación, inhibición del transporte electrónico. Control respiratorio. Sistema microsómico: Metabolismo de xenobióticos BOLILLA 3

2 OXIDACIONES BIOLÓGICAS Hace 2000 millones de años, los procariotas (cianobacterias), comenzaron a crear una atmósfera oxigenada. Hace 2000 millones de años, los procariotas (cianobacterias), comenzaron a crear una atmósfera oxigenada. El oxígeno que producían como producto de deshecho de la fotosíntesis desencadenó una verdadera revolución en el mundo vivo. El oxígeno que producían como producto de deshecho de la fotosíntesis desencadenó una verdadera revolución en el mundo vivo. Los organismos aerobios modernos transforman la energía del enlace químico de las moléculas de alimentos, en energía del enlace del ATP empleando oxígeno como aceptor final de los electrones procedentes de los alimentos. La utilización de oxígeno por parte de los organismos aerobios proporciona enormes ventajas si los comparamos con formas de vida anaerobias, debido a que la oxidación aerobia de nutrientes tales como glucosa y ácidos grasos, proporciona una cantidad de energía sustancialmente mayor que la fermentación.

3 La enorme diferencia de capacidad generadora de energía entre los organismos aerobios y anaerobios está directamente relacionada con las propiedades físicas y químicas del oxígeno. La primera de ellas es que el oxígeno se encuentra en toda la superficie de la tierra. La segunda es que el oxígeno difunde fácilmente a través de las membranas celulares, cosa que no ocurre con otros aceptores de electrones. Por último, la molécula de oxígeno es muy reactiva de modo que acepta fácilmente los electrones. Esto también se relaciona con otra propiedad del oxígeno que es su tendencia a formar metabolitos tóxicos.

4 SOL AUTOTROFOS FOTOSINTETICOS HETEROTROFOS O2O2 CO 2

5 Lípidos ACIDOS GRASOS Hidratos de carbono GLUCOSA Proteínas AMINOACIDOS OXIDACIONOXIDACION Compuestos con uniones ricas en energía NADH FADH 2 ATP O2O2

6 Desde el punto de vista químico OXIDACIÓN Ganancia de oxígeno Pérdida de electrones Pérdida de hidrógeno REDUCCIÓN Pérdida de oxígeno Ganancia de electrones Ganancia de hidrógeno (en compuestos orgánicos) El uso principal del OXÍGENO es en la RESPIRACIÓN Y ESTE ES EL PROCESO POR EL CUAL LAS CÉLULAS OBTIENEN ENERGÍA EN FORMA DE ATP Este principio de OXIDO- REDUCCIÓN se aplica a los sistemas bioquímicos y es un concepto importante para la comprensión de la naturaleza de las oxidaciones biológicas.

7 OXIDACION-REDUCCION OXIDACION REDUCCION + - O2O2 H + - O2O2 H - e-e- e-e- +

8 EN LOS SISTEMAS REDOX LOS CAMBIOS DE ENERGÍA LIBRE PUEDEN EXPRESARSE EN TÉRMINOS DEL POTENCIAL DE OXIDACIÓN – REDUCCIÓN LAS ENZIMAS QUE INTERVIENEN EN LOS PROCESOS REDOX SE DENOMINANOXIDORREDUCTASAS

9 Oxidorreductasas Catalizan reacciones de oxido- reducción A red + B ox A ox + B red A : es el reductor o dador electrónico; en el curso de la reacción se oxida (pierde electrones) B : es el oxidante o aceptor electrónico; en el curso de la reacción se reduce (gana electrones) En las reacciones redox, siempre tienen que estar presentes a la vez el aceptor y el dador electrónico

10 DISTINTAS FORMAS EN QUE SE TRANSFIEREN ELECTRONES EN LA CELULA 2.- Transferencia de un átomo de hidrógeno (H + + e - ): AH 2 + B A + BH Transferencia de un ion Hidruro (:H - ) AH 2 + NAD + A + NADH + H Transferencia de e - desde un reductor orgánico al oxígeno: R-CH 3 + ½ O 2 RCH 2 -OH 1.- Transferencia de 1 e - : Fe +++ Fe++

11 POTENCIAL DE REDUCCION POTENCIAL DE REDUCCION DE UN ELEMENTO, ION O COMPUESTO ES SU TENDENCIA A GANAR O PERDER ELECTRONES FRENTE A OTRO ELEMENTO, ION O COMPUESTO 2 Na + Cl 2 2 NaCl 2 Na 2 Na e - Cl e - 2 Cl - Oxidación Reducción

12 CUPLA REDOX La forma oxidada y reducida en cada hemirreacción constituyen un par o cupla redox Na + /Na, Cl/Cl - ( Sentido de la reducción) E´ o : Potencial de reducción Estándar Se determina en comparación con el potencial de hidrógeno = 0 Signo positivo (+) : par redox con mayor tendencia que el hidrógeno a sufrir reducción Signo negativo (-): par redox con menor tendencia que el hidrógeno a sufrir reducción

13 Potenciales de reducción estándar 2 H e - H V NAD + + H e - NADH V S + 2 H e - H 2 S V FAD + 2 H e- FADH V Acetaldehído + 2 H e - etanol V Piruvato + 2 H+ + 2 e- lactato V Cu + Cu 2+ + e V Citocromo b (Fe 3+ ) + e - citocromo b (Fe 2+ ) V Citocromo c1 (Fe 3+ ) + e - citocromo c 1 (Fe 2+ ) V Citocromo c (Fe 3+ ) + e - citocromo c (Fe 2+ ) V Citocromo a (Fe 3+ ) + e- citocromo a (Fe 2+ ) V Fe 3+ + e- Fe V ½ O H e - H 2 O V

14 Representación esquemática de una oxidación biológica Sustrato H 2 S ox A (OX) AH 2 (RED) C (OX) B (OX) BH 2 (RED) CH 2 (RED) ½ O 2 H2OH2O Escala de Potencial de reducción S O2O2O2O2 EE EE

15 Flujo de electrones en las oxido-reducciones biológicas

16 TRANSPORTADORES DE ELECTRONES En la mayoría de las reacciones de oxidación celular, los electrones son transportados por moléculas que se reducen en los procesos catabólicos Permitiendo así la conservación de la energía liberada por la oxidación de los sustratos.

17 Gran parte de los sustratos oxidados en el organismo sufren deshidrogenación. Las reacciones de deshidrogenación son catalizadas por las ENZIMAS DESHIDROGENASAS En estas reacciones el hidrógeno es captado por una coenzima. Las coenzimas pueden ser: - Nicotinamida (NAD o NADP) - Flavina (FAD o FMN).

18 OXIDORREDUCTASAS (DESHIDROGENASAS) Deshidrogenasas ligadas a NAD ó nicotinamídicas Deshidrogenasas ligadas a FAD ó flavínicas AH 2 + NAD + A + NADH + H + AH 2 + FAD (FMN) A + FADH 2 (FMNH 2 ) e- + H + H-H-

19 LA MITOCONDRIA FÁBRICA DE ENERGÍA CELULAR ES EL SITIO DONDE TIENEN LUGAR EL TRANSPORTE ELECTRÓNICO Y LA FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

20 En los organismos, los nutrientes son degradados para liberar la energía contenida en sus estructuras. Esta energía es capturada y transformada en un tipo de energía química que pueda ser utilizada por las células para la realización de trabajo. El modo de obtener energía de los organismos aerobios es fundamentalmente por medio de reacciones de oxidación en la que los nutrientes son degradados a CO 2 y agua.

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22 CADENA DE TRANSPORTE ELECTRONICO Los componentes de la cadena se encuentran en la membrana mitocondrial interna. Reciben equivalentes de reducción de NADH Y FADH 2 producidos en la matriz. Los componentes actúan secuencialmente en orden creciente según sus potenciales de reducción. La energía que se libera durante la transferencia electrónica está acoplada a varios procesos endergónicos entre los que se destaca la síntesis de ATP.

23 La cadena transportadora de electrones El NADH+H y el FADH 2, obtenidos en el ciclo de Krebs, van a entrar en una cadena transportadora de electrones o cadena respiratoria, donde pasan los electrones, de una molécula reducida a otra oxidada, hasta el aceptor final que será el oxígeno molecular, que al reducirse formará agua.

24 La Cadena de Transporte de Electrones comprende dos procesos: 1.- Los electrones son transportados a lo largo de la membrana, de un complejo de proteínas transportadoras a otro. 2. Los protones son translocados a través de la membrana, desde el interior o matriz hacia el espacio intermembrana de la mitocondria. Esto constituye un gradiente de protones El oxígeno es el aceptor terminal del electrón, combinándose con electrones e iones H + para producir agua.

25 COMPONENTES DE LA CADENA DE TRANSPORTE ELECTRONICO FLAVOPROTEINAS: FMN o FAD: Transportan 2 e - y 2 H + PROTEINAS FERROSULFURADAS: transportan e - (Fe +++ Fe ++) COENZIMA Q o UBIQUINONA: Quinona isoprenoide no proteica. Transporta 1 e - y libera 2 H +. CITOCROMOS b, c, c 1, a, a 3 : Proteínas que contienen un grupo hemo. Transportan 1 e -

26 Componentes de la Cadena de transporte electrónico Complejo enzimático Grupos prostéticos Complejo I (NADH deshidrogenasa) FMN, FeS Complejo II(succinato deshidrogenasa) FAD,FeS Complejo III (citocromo bc 1 ) Hemo, FeS Citocromo c Hemo Complejo IV (citocromo oxidasa) Hemo, Cu

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28 Cit.b /Centro Fe-S/ Cit c 1 Coenzima Q Fe/Cu O2O2 IV FAD Fe-S II Complejo I NAD UBIQUINONA REDUCTASA Complejo III CITOCROMO C – COENZIMA Q OXIDO REDUCTASA Complejo IV CITOCROMO OXIDASA Cit.a Cit a 3 Cit.c Fe Fe-S Fe III Fumarato Succinato Complejo II SUCCINATO DESHIDROGENASA NADH FMN Fe-S I NAD + e-e- Complejo I NAD UBIQUINONA REDUCTASA Complejo III CITOCROMO C – COENZIMA Q OXIDO REDUCTASA Complejo IV CITOCROMO OXIDASA Complejo I NAD UBIQUINONA REDUCTASA Complejo III CITOCROMO C – COENZIMA Q OXIDO REDUCTASA Complejo II SUCCINATO DESHIDROGENASA Complejo IV CITOCROMO OXIDASA Complejo I NAD UBIQUINONA REDUCTASA Complejo III CITOCROMO C – COENZIMA Q OXIDO REDUCTASA

29 Reacciones que proveen de NADH a la cadena respiratoria Piruvato deshidrogenasa Isocitrato deshidrogenasa Malato deshidrogenasa -cetoglutarato deshidrogenasa Sustrato + NAD + Producto + NADH + H CR CICLO DE KREBS

30 REACCIONES DEL COMPLEJO I NADH + H + NAD e - + H + (E o = - 0,32 V) FMN + 2 e H + FMNH 2 (E o = - 0,22 V) NADH + H+ + FMN FMNH 2 + NAD+

31 Camino de los equivalentes de reducción en el Complejo I

32 COMPLEJO II Succinato-coenzima Q oxidorreductasa Coenzima: FAD Proteínas ferrosulfuradas Transfiere equivalentes de reducción desde succinato a la coenzima Q Succinato + E-FAD Fumarato + E-FADH 2 E-FADH 2 + Prot-Fe +++ E-FAD + Prot-Fe ++ Prot-Fe ++ + CoQ Prot-Fe CoQH 2

33 Ordenamiento de los Componentes de la Cadena Respiratoria CoQ NADH-UBQ reductasa FMN (Fe-S) I Cit c Cit b (Fe-S) Cit c1 III Cit a Cit a 3 2 Cu IV O2O2 3-P-Glicerol FAD II 3-P-Glicerol -cetoglutarato Glutamato 3-OH-AcilCoa -OH- Butirato SUCCINATO Acil-CoA Piruvato Malato Isocitrato 3-P-

34 CAMINO DE LOS ELECTRONES desde el COMPLEJO III al O 2 CoQH 2 CoQ Cit. b 566 Fe +++ Fe ++ Fe +++ Fe ++ Fe +++ Fe ++ Fe +++ Fe ++ Fe +++ Fe ++ ½ O 2 + H + H2OH2O Cit. b 562 Fe-S Cit. c 1 Cit. c Cit. a.a 3 Complejo IV Complejo III

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36 MECANISMOS DE SINTESIS DE ATP FOSFORILACION A NIVEL DE SUSTRATO FOSFORILACION OXIDATIVA CADENA RESPIRATORIA HIDRÓLISIS DE UNA UNION DE ALTA ENERGIA O2O2

37 Adenosina Trifosfato (ATP) Moléculas de alta energía: ATP, GTP, 1,3 difosfoglicerato, Fosfoenolpiruvato, Acetil- CoA, Creatina fosfato.

38 La cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa estuvieron separadas conceptualmente por mucho tiempo. Las observaciones sobre la formación del ATP hacían pensar a los investigadores en un intermediario fosforilado de la reacción. En 1961 Peter Mitchell propuso la Hipótesis Quimiosmótica: EL INTERMEDIARIO ENERGÉTICO NECESARIO PARA LA FORMACIÓN DEL ATP (O FOSFORILACIÓN DEL ADP), ES LA DIFERENCIA EN LA CONCENTRACIÓN DE PROTONES A TRAVÉS DE LA MEMBRANA

39 PETER DENNIS MITCHELL ( ) -Interesado inicialmente en la penicilina, a partir de 1961 trabajó en el estudio sobre el almacenamiento de la energía en los seres vivos para ser posteriormente transportada a los puntos de utilización por medio de las moléculas de ATP. -Así la energía liberada por el traslado de electrones en la cadena respiratoria se conserva mediante la fosforilación del ADP, que se convierte nuevamente en ATP, proceso denominado FOSFORILACIÓN OXIDATIVA. -En 1978 fue galardonado con el Premio Nobel de Química por sus trabajos sobre el INTERCAMBIO DE ENERGÍA BIOLÓGICA MEDIANTE LA TEORÍA DE LA QUÍMICA OSMÓTICA.

40 SINTESIS DE ATP TEORIA QUIMIOSMOTICA MATRIZ ESPACIO INTERMEMBRANA

41 Lugar de translocación de protones

42 POSTULADOS DE LA TEORIA QUIMIOSMOTICA Pasaje de H + durante la transferencia de electrones desde la matriz al espacio intermembrana. Generación de un gradiente electroquímico : flujo electrónico acompañado de la transferencia de protones. Los protones acumulados en el espacio intermembrana crean una fuerza: «protón-motriz», por la tendencia de volver a pasar al interior para igualar el pH a ambos lados de la membrana. Esa fuerza es utilizada para el pasaje de los H + a través de Fo y así activan la ATP sintasa

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44 TRANSLOCACION DE PROTONES Y SINTESIS DE ATP

45 COMPLEJO ATP sintasa F 1 : 9 subunidades: 3 3 y sitios catalíticos Fo: Proteína integral, canal transmembrana para protones con 3 subunidades: a, b 2 y c 12 Esta enzima es la que transforma la energía cinética del ATP en energía química. El Dr. Boyer (1964) recibió el Premio Nobel al describir la ATP sintasa.

46 Esquema translocasa ADP-ATP y transportador de Pi. Mitocondria Citosol Membrana mitocondrial interna ADP ATP Pi

47 El control de la fosforilación oxidativa permite a la célula producir solo la cantidad de ATP que se requiere para el mantenimiento de sus actividades. El valor del cociente P/O, representa el número de moles de Pi que se consumen para que se reduzca cada átomo de O 2 a H 2 O. El cociente máximo medido para la oxidación de NADH es 2,5 y para FADH 2 es 1,5, para mayor practicidad se consideran 3 ATP y 2 ATP, respectivamente. Control respiratorio por el aceptor: Las mitocondrias solo pueden oxidar al NADH y al FADH cuando hay una concentración suficiente de ADP y Pi. Cuando todo el ADP se transformó en ATP, disminuye el consumo de oxígeno y aumenta cuando se suministra ADP.

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49 INHIBIDORES Inhibidores del transporte electrónico Inhiben solamente el transporte de e - Inhibidores de la fosforilación Inhiben la síntesis de ATP, indirectamente eel transporte de e - Desacoplantes Impiden la síntesis de ATP pero no inhiben el transporte de electrones Inhibidores de la translocasa Inhiben la entrada de ADP y la salida de ATP desde la mitocondria

50 ACCIÓN DE INHIBIDORES Complejo I Complejo III Complejo IV El uso de inhibidores no solo ha ayudado a deducir la secuencia de la cadena respiratoria, sino que ha permitido conocer mejor el mecanismo de acción de algunos fármacos y venenos.

51 Inhibidores de la fosforilación Oligomicina: Bloquea el flujo de protones a través de F 0, impidiendo la fosforilación. Se inhibe la síntesis de ATP Se acumulan protones y se produce una fuerza inversa deteniéndose el transporte de electrones. Desacoplantes: Compuestos que impiden la síntesis de ATP, pero no bloquean el flujo de electrones, de esa manera desacoplan la cadena respiratoria de la fosforilación oxidativa. El 2,3-dinitrofenol (DNF) transfiere iones hidrógeno desde el lado externo hacia la matriz y anula el gradiente de protones creado por la cadena respiratoria.

52 OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE DE ELECTRONES Existen sistemas de transporte distintos de la CR. Que no participan en la síntesis de ATP hidroxilaciones y deshidrogenaciones del sustrato Participan en reacciones de hidroxilaciones y deshidrogenaciones del sustrato. fracción microsomal del retículo endoplásmico Estos sistemas se encuentran en la fracción microsomal del retículo endoplásmico. Un 90% del O 2 consumido por las células se emplea en la fosforilación oxidativa.

53 OXIDASAS Y OXIGENASAS Localización: Microsomas y peroxisomas No asociados a la producción de ATP Usan O 2 como sustrato OXIDASAS OXIGENASAS No incorporan O 2 Oxid. MONOXIGENASAS DIOXIGENASAS Incorporan un átomo del O 2 Incorporan los 2 átomos del O 2

54 OXIDASAS Oxidación peroxisómica de ácidos grasos Citocromo oxidasa Flavoproteína: FADH 2 FAD y O 2 H 2 O 2 Hemoproteína: Fe ++ Fe +++ y O 2 H 2 O

55 MONOOXIGENASAS u OXIGENASAS DE FUNCION MIXTA ó HIDROXILASAS AH + BH 2 + O=O A-OH + B + H 2 O 1 O se incorpora al sustrato y el otro O forma agua Sustrato principal Co-Sustrato NADH, NADPH, FMNH 2, FADH 2, BH 4 CITOCROMO P-450 Hidroxilación de esteroides Hidroxilación de fármacos Hidroxilación de xenobióticos CITOCROMO b 5 Desaturación de ácidos grasos

56 Esquema de reacción donde interviene un Citocromo P450 NADPH NADP + CytP450 (oxid) CytP450 (red) Sustrato Sustrato hidroxilado O2O2 H2OH2O Citocromo P-450 Reductasa (Fe-S) Citocromo P-450 reducido RH ROH O2O2 H2OH2O Oxidado Reducido Oxidado La hidroxilación de sustancias extrañas, aumenta su polaridad y solubilidad en agua facilita su eliminación anula su toxicidad aumenta su metabolismo son excretadas.

57 Los sistemas de Cit p450 participan en reacciones de oxigenación, desulfuración, desaminación activas en hígado. Los sistemas de Cit p450 participan en reacciones de oxigenación, desulfuración, desaminación activas en hígado. Son enzimas inducibles, entre los inductores fármacos, alimentos asados al carbón. Son enzimas inducibles, entre los inductores fármacos, alimentos asados al carbón. Pueden ser inhibidas: consumo simultáneo de jugos cítricos con medicamentos. Pueden ser inhibidas: consumo simultáneo de jugos cítricos con medicamentos. Alcohol: Por cortos períodos inhibe el metabolismo de medicamentos mas toxicidad. Alcohol: Por cortos períodos inhibe el metabolismo de medicamentos mas toxicidad. Por períodos largos: aumenta la metabolización reduce el efecto terapéutico. Por períodos largos: aumenta la metabolización reduce el efecto terapéutico.

58 METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS EXPOSICIÓN A SUSTANCIAS QUÍMICAS EXTRAÑAS MEDICAMENTOS ADITIVOS EN ALIMENTOS CONTAMINANTES AMBIENTALES IMPORTANCIA BIOMÉDICA COMPRENSIÓN RACIONAL DE LA FARMACOLOGÍA.TOXICOLOGÍA INVESTIGACIÓN DEL CÁNCER EL HÍGADO ES EL PRINCIPAL ÓRGANO DONDE SE LLEVA A CABO LA METABOLIZACIÓN (DESTOXIFICACIÓN) DE LOS XENOBIÓTICOS

59 METABOLISMO DE XENOBIOTICOS FASE I FASE II Reacciones de Hidroxilación Reacciones de Conjugación Metilaciones Citocromo P-450 AUMENTO DE SOLUBILIDAD > EXCRECION Hígado: Membrana del retículo endoplásmico (Microsomas)


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