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1 Variación Genética Mutaciones y Polimorfismos Dra. Mildred Jiménez.

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1 1 Variación Genética Mutaciones y Polimorfismos Dra. Mildred Jiménez

2 El código genético 2

3 El Código Genético Cómo 4 nucleótidos: A, U, C, G (4 letras) podían especificar 20 aminoácidos diferentes (20 palabras) Si se tienen 4 nucleótidos y se toman de dos en dos se tienen solo 16 aminoácidos (16 palabras)= (4 2 ) Si se toman de tres en tres se tienen 64 palabras= (4 3 ) Evidentemente con un código de tripletes se tienen más de las 20 palabras necesarias, pero es más simple que un código de 4 letras Se realizó una ingeniosa investigación analítica que permitió establecer que el código es de naturaleza ternaria

4 Características del código genético El código no contiene ambigüedades: cada codón (palabra de 3 letras) especifica solo un único aminoácido El código es degenerado: la mayoría de los aminoácidos (18) son especificados por más de un codón El código tiene signos de puntuación de inicio y fin: son necesarios determinados codones para iniciar (AUG) y terminar la traducción (UAA, UGA, UAG)

5 La traducción de una ARNm procesado siempre inicia con el codón que especifica para la metionina. Por lo que la metionina es el aa amino-terminal de las cadenas polipeptídicas, aunque muchas veces es removido antes de que se complete la síntesis proteíca. La metionina establece por lo tanto el marco de lectura ARNm maduro, ARNr y ARNt Metionina (AUG) Codones stop o sin sentido 5

6 La unión entre codón y anticodón permite que se de la unión del aa adecuado a la cadena, por medio de un enlace peptídico al grupo carbixilo terminal. Igualmente se da 5 -> 3 Codones de terminación: UAA,UAG,UGA 6

7 Proceso Post-Traduccional La cadena polipeptídica (producto primario de la traducción) adquiere la estructura secundaria, terciaria y cuaternaria Adición específica de grupos P y carbohidratos Eliminación de secuencias señal Split de una molécula inicial 7

8 8 Introducción La secuencia de ADN nuclear es 99.9% idéntica entre dos individuos Diferencias en la secuencia de ADN: poco o ningún efecto sobre el fenotipo directamente responsables de causar enfermedad Concepto de enfermedad genética

9 Enfermedad genética La enfermedad genética es la más obvia y muchas veces la más extrema de las manifestaciones de las diferencias genéticas, en un entorno de variabilidad genética enteramente normal. 9

10 10 Naturaleza de la mutación en humanos Mutación: Cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos o en el rearreglo del ADN.

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15 Agentes Mutagénicos Radiaciones Ionizantes: rayos X, alfa, beta,gamma, reacciones nucleares. Alteraciones de las bases nitrogenadas, pueden romper los enlaces fosfodiester. Radiaciones no ionizantes: rayos UV. Favorecen la formación de enlaces covalentes entre dos pirimidinas continuas Sustancias químicas Acido nitroso: desamina ciertas bases, por ej. cambio de C a U. Hidroxilamina: añade grupos hidróxido. Agentes alquilantes: añaden grupos metilo, etilo, etc. Todos estos procesos modifican las bases nitrogenadas y favorecen el emparejamiento con bases diferentes de las complementarias. 15

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22 Mutaciones 3 categorías: 1. Mutaciones genómicas (# cromosomas) 2. Mutaciones cromosómicas (estructura de cromosomas individuales) 3. Mutaciones génicas/moleculares (genes individuales) 22

23 23 No todas las mutaciones tienen consecuencias clínicas cambio no altera la secuencia de aa cambio de aa no altera las propiedades del polipéptido Mutaciones en líneas germinales: Cambio heredable Mutaciones somáticas: Mosaico somático (ej: Cáncer), No se transmiten a la siguiente generación

24 24 Mutaciones genómicas Alteraciones en el número de cromosomas: Aneuploidía Errores en la segregación de cromosomas durante meiosis o mitosis Mutación más común en humanos (1/25-50 divisiones celulares) Abortos espontáneos Comunes en células cancerosas

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27 27 Mutaciones cromosómicas Alteración en la estructura de los cromosomas individuales Desbalances que implican solamente parte de un cromosoma (d,i,t…) que pueden ser espontáneos o consecuencia de segregación anormal de crm translocados 1/1700 divisiones celulares Generalmente incompatibles con la vida o con reproducción normal. Células cancerosas

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31 31 Mutaciones génicas Alteran genes individuales Sustituciones, deleciones e inserciones a pequeña escala 2 mecanismos básicos Errores en la replicación del ADN Mutaciones durante la reparación de errores del ADN

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38 38 Errores del marco o cuadro de lectura

39 39 Bases moleculares de las mutaciones y su detección

40 40 Sustituciones nucleotídicas Mutaciones de punto (1 pb) mutación de cambio de sentido (missense) Errores en promotores, etc 50% de las mutaciones causantes de enf Ejemplo: Hemoglobinopatías

41 41 Mutaciones en las terminaciones de las cadenas Destrucción de un codón stop (UAA,UAG,UGA) Creación de un codón stop mutación sinsentido (nonsense) No afecta la trascripción Aprox. 12% de las mutaciones causantes de enf El producto traducido puede ser degradado rápidamente

42 42 Mutaciones en el splicing del ARN Mutaciones en secuencias para spliceosomas Daño a los sitios existentes Creación de sitios nuevos competencia 10% de las mutaciones

43 Puntos calientes de mutaciones (Hot-spots) 43 Son puntos o zonas dentro del genoma donde se concentran mutaciones con una frecuencia mayor que la esperada si se distribuyeran al azar. Ejemplo: en el gen lacI hay una zona especialmente caliente cerca de la base 200, donde la probabilidad de encontrar mutaciones es muy superior a la del resto de la secuencia de ADN de ese gen. Explicación: algunas bases, dentro de un determinado contexto de secuencia, son modificadas químicamente por acción de alguna enzima (normalmente una metilasa), y ello provoca una mayor susceptibilidad a la aparición de mutaciones puntuales

44 44 Deleciones o inserciones pequeñas 1/4 de las mutaciones Afectan pocos pb Número NO múltiplo de 3 y en secuencia codificante ==> mutaciones de marco de lectura Número múltiplo de 3 ==> agregación o eliminación de un aa en el producto final

45 45 Deleciones e inserciones grandes 6% de los casos Se detectan por Southern Blotting Deleciones Gen de la distrofina en el crm X --> DMD (60%) Una de las cadenas de alfa globina en crm 16 --> Alfa talasemia Inserciones Más raras Gen del factor VIII (hemofilia A)

46 46 Deleciones y duplicaciones causadas por recombinación Entre secuencias de ADN altamente similares o idénticas Familias multigénicas Alfa talasemia, defecto en la densidad de los receptores de lipoproteína, en la hipercolesterolemia familiar

47 47 Cuando los miembros de estas familias se encuentran uno a la cola del otro en la misma región cromosómica, pueden a veces desalinearse y emparejarse incorrectamente en la meoisis (2 pares homólogos) o en la mitosis (2 cromatidas hermanas)

48 48 Regiones de repeticiones de trinucleótidos que se expanden e interfieren con la expresión normal de un gen Enfermedad de Huntington Síndrome del X frágil

49 49 Defectos generalizados en la reparación del ADN Papel de las enzimas replicadoras y reparadoras del ADN en la vigilancia y prevención de las mutaciones Xeroderma pigmentoso Ataxia telangiectasia Anemia de Fanconi Síndrome de Bloom Cancer de colon no poliposo hereditario (autosomico dominante) Autosómicos recesivos

50 50 Nomenclatura de las mutaciones Prefijos g --> ADN genómico c --> ADN complementario T AUG CGCsi A= 1 ==> T= -1 No hay 0 Cambio de base ==> c.G1444>A ó Nt1444 G>A Inserciones ==> c insTATC Deleciones pequeñas ==> del Missense ==> Glu6Val ==> Glutamato por Valina HbS Stop ==> Gln39X ==> Glutamina por codon terminacion B talasemia

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55 El gen SOX9 Codifica para el factor de transcripción que hace que los condrocitos produzcan el colágeno tipo II normal del hueso, a través de la activación del gen COL2A1. Si alguna de las copias del gen SOX9 está mutada no se activará la transcripción del gen COL2A1 de manera que se producirá un colágeno anormal

56 56 Diversidad Genética Humana

57 57 Diversidad Genética Humana Mutaciones: Deletereas Selectivamente neutrales 100 cambios de pb / zigoto Mayoría en regiones no codificantes Aseguran diversidad genética e individualidad Patrón de tinción de crom Variaciones en proteínas Enfermedad …

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59 59 Concepto de polimorfismo genético Alelos que se encuentran en > 3% de la población general ==> polimorfismo genético Alelos variantes raras.(*) La mayoría de las mutaciones deletéreas que llevan a enfermedades genéticas son variaciones raras. Variaciones en regiones entre genes o en intrones ==> Inconsecuentes y detección por análisis directos del AND Variaciones en regiones codificantes ==> variantes proteicas ==> diferentes fenotipos Polimorfismos de importancia médica ABO, Rh Polimorfismos de susceptibilidad, factor de riesgo o protección.

60 60 Grupos sanguíneos y sus polimorfismos Sistema ABO 4 fenotipos: A, B, O y AB Cromosoma 9 Alelo B: glicosiltransferasa que agrega D-galactosa a la proteína H Alelo A: agrega N-acetilgalactosamina Alelo O: transferasa mutada sin actividad Antigenicidad específica depende del azúcar agregado (si lo hay).

61 61 A y B: secuencia de 4 nucleótidos => cambios de aa => alteración en la especificidad de la glicosiltransferasa Alelo O: deleción de 1pb en región codificante => mut de marco de lectura Análisis genotípico del grupo sanguíneo

62 62 RFLP Restriction Fragment Length Polymorphisms No todas las personas tienen la misma distribución de sitios de restricción RFLP ==> variaciones en los sitios de restricción detectados

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65 65 SNP Single Nucleotide Polymorphisms Clase más general de polimorfismos, forman hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas Se detectan los SNPs no solo los que dan cambio en los sitios de restricción Detección por secuenciación o análisis de restricción Los SNP que se encuentren en regiones no codificantes pueden tener consecuencias en el proceso de traducción, sobre todo en procesos como el splicing, la unión de factores de transcripción o modificando la secuencia de RNA no codificante.

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71 71 VNTR Variable Number of Tandem Repeats: inserción, en tandem, de múltiples copias de una secuencia de ADN de 10 a 100 pb, en el ADN entre dos sitios de restricción. DNA fingerprinting Repetición de secuencias altamente variables llamadas Microsatélite

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73 Microsatélites SSR (Short Sequence Repeat) STR (Short Tandem Repeat) Secuencias de ADN en las que un fragmento (de 1 a 6 pb) que se repite de manera consecutiva. La variación en el número de repeticiones crea diferentes alelos, los cuales se distinguen entre sí por la longitud total del fragmento. 73

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75 75 Ciencia forense. Comparar sospechosos con muestras de sangre, cabello, saliva o semen. Identificación de restos humanos por comparación con muestras de familiares. Pruebas de paternidad. Estudiar la compatibilidad en donaciones de órganos. Estudios de evolución de poblaciones animales salvajes. Estudio de la composición de los alimentos. Generación de hipótesis sobre las migraciones humanas en la migración. Identificación de inmigrantes y personas indocumentadas. Aplicaciones

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