Dr. Mark Cohen Todd Neumólogo-Intensivista QUE NOS DICEN LAS GUIAS SOBRE EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA EPOC.

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1 Dr. Mark Cohen Todd Neumólogo-Intensivista QUE NOS DICEN LAS GUIAS SOBRE EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA EPOC

2 GUIAS DE EPOC http://www.goldcopd.org. www.alatorax.org www.gesepoc.com

3 DEFINICION La EPOC es una enfermedad frecuente, prevenible y tratable, heterogénea en su presentación clínica y evolución. Se caracteriza por una limitación crónica al flujo de aire persistente, con frecuencia progresiva, asociada a una reacción inflamatoria pulmonar como consecuencia principalmente de la exposición al humo del tabaco, ocupacional y biomasa. Tiene un componente sistémico significativo, que no siempre va en paralelo a la severidad de la obstrucción ALAT 2014

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5 DIAGNOSTICO DEL EPOC: PUNTOS CLAVES Un diagnóstico clínico debe considerarse en toda persona con: Historia a exposición a factores de riesgo con o sin Disnea, tos crónica o producción de esputo Espirometria: Requierida para hacer el diagnóstico La relación VEF 1 /CVF < 0.70 post-broncodilator confirma la limitación de flujo aéreo y el VEF 1 su severidad. Normal Obstrucción FEV 1 /CVF < 0.70 Obstrucción con reversibilidad

6 EPOC EN LATINOAMERICA FUMADORES Y NO FUMADORES Lancet 2009;374:733-743

7 personas 5,539 personas Factor de Riesgon% Ninguno114020.6 Humo de leña171330.9 Cigarrillos103518.7 Humo de leña y cigarrillos 165129.8 TOTAL5,539100 EPOC Prevalencia 3.1% 6.7% 7.8% 16.0% 8.9% P < 0.001 PREVALENCIA DE EPOC: EXPOSICIÓN HUMO DE LEÑA Y/O CIGARRILLO (PREPACOL) Caballero et al; CHEST; 2008; 133; 343-349

8 OTROS FACTORES DE RIESGO EdadIMC Lamprecht B, et al. Chest 2011; 139(4):752–763

9 EXAMEN FISICO

10 COMO MEDIR DISNEA Y TOLERANCIA AL EJERCICIO Disnea: Índice de Disnea Transicional (TDI) Escala de Borg Modificada Escala Medica Modificada de Research Concil (MMRC) Tarjetas diarias de información Tolerancia al Ejercicio: Caminata de 6 minutos Shuttle Walking Test

11 GLOBAL STRATEGY FOR DIAGNOSIS, MANAGEMENT AND PREVENTION OF COPD DIAGNÓSTICO DE EPOC: DISNEA Disnea funcional se puede evaluar usando la Escala del Medical Research Council Dyspnea scale ( mMRC ): 0 Ahogo o falta de aire ante actividad física o ejercicio intenso. 1 Ahogo o falta de aire al caminar rápido en lo plano, subir un piso de gradas o en terrenos inclinados. 2 Ahogo o falta de aire al caminar mas lento que personas de su misma edad o tiene que hacer pausas al caminar a su propio paso en terreno plano. 3 Ahogo o falta de aire que obliga a detenerse al caminar 100 metros o pocos minutos en terreno plano. 4 Ahogo o falta de aire al bañarse o vestirse y que no le permite salir de su casa. Bajo Riesgo Alto Riesgo

12 SÍNTOMAS: COPD ASSESSMENT TEST (CAT) Rango de Score 0-40 1 1 2 4 3 4 2 5 22 X X X X X X X X Jones et al. Eur Respir J 2009; http://www.catestonline.org/ Bajo Riesgo < 10 Alto Riesgo ≥ 10 Cambios y tendencias son mas importantes que un solo valor

13 Espirometría: Normal y EPOC Reversibilidad post broncodilatadores (>50% si) VEF1/CVF= 65% VEF1/CVF= 36% VEF1/CVF= 83%

14 CLASIFICACION DE OBSTRUCCION ESPIRMETRICA Y RIESGO DE E-EPOC/MORTALIDAD

15 Chapman KR, et al. Chest. 2001;119:1691-1695. Baja edad, estadios precoces de GOLD, y la ausencia de síntomas, aumenta la probabilidad de sub- diagnóstico de EPOC Tálamo C, et al. Chest 2007;131:60–67 65% 49% Síntomas de EPOC en mujeres usualmente se diagnostican como asma SUB DIAGNÓSTICO DE EPOC ES COMÚN: ESPIROMETRÍA SUB-UTILIZADA Subdiagnóstico (89%) Diagnóstico Errado (64%) Subdiagnóstico (89%) Diagnóstico Errado (64%)

16 PERDIDA DEL VEF 1 : ECLIPSE CAMBIOS EN FUNCIÓN PULMONAR (PORCENTAJE DE SUJETOS) 38% 8% 31% 23% >20ml incremento 20ml incremento o 20ml disminución 21ml disminución a 40ml disminución >40ml disminución Aumento en función pulmonar Disminución en función pulmonar  Casi un tercio presentaron estabilidad (23%) o mejoría (8%) en VEF 1 en 3 años  Perdida sustancial (>40mL/year) vista en ~40% de los sujetos No cambio N Engl J Med. 2011 Sep 29;365(13):1184-92 “…these ECLIPSE findings challenge the concept of COPD as a relentlessly progressive loss of lung function… ” Realizar espirometria c/4 meses para saber en que fenotipo está el paciente y modificar broncodilatadores o no

17 PLETISMOGRAFIA: VOLUMENES TOTALES SEGÚN SEVERIDAD DE OBSTRUCCION Y EJERCICIO Sano EPOC COPD 2010; 7:428–437

18 EPOC Leve con reversibilidad y marcada disminucion en DLCO

19 EPOC Severo

20 Alteración de la pared torácica y de la mecánica diafragmática  WoB  Disnea REDUCCIÓN DE LA PRESION ELASTICA PRODUCE HIPERINFLACION ESTATICA(REPOSO) Normal IC EPOC EELV Carga Inspira Fibras musculares acortadas

21 Chest 2005; 128:592S-597S RVP Precarga VD PAP Volumen Sistólico VD Vol. diastólico VD Desplazamiento septal al VI Complacencia diastólica VI Volumen de Fin de Diástole (lleno) VI Compresión cardíaca : aumento presión intratorácica yuxta cardíaca y pericárdica Volemia intratorácica EFECTOS HEMODINÁMICOS DE LA HIPERINFLACIÓN

22 MORTALIDAD: FACTORES FISIOLÓGICOS DETERMINANTES (CI/CTP) Casanova C, Cote C, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005, Vol 171. pp 591-597

23 Rayos X 1. Signos inespecíficos de atrapamiento aéreo o normal 2. Solo para descartar otras patologías o complicaciones a. Realizar solo si hay síntomas específicos o atípicos Hiperinflación Normal RADIOLOGIA: ATRAPAMIENTO AÉREO

24 Segmentación lobar Grupos de baja atenuación 2D (low attenuation clusters - LAC ) TOMOGRAFIA COMPUTADA (CT) MEDIANTE EL PROGRAMA DE COMPUTACION VIDA:ENFISEMA

25 TOMOGRAFIA COMPUTADA (CT) MEDIANTE EL PROGRAMA DE COMPUTACION VIDA: Evaluación de la vía aérea Segmentación del arbol bronquial y su visualización mas exacta Reconstrucción Multiplanar Evaluación longitudinal de cambios de la vía aérea?

26 GLOBAL STRATEGY FOR DIAGNOSIS, MANAGEMENT AND PREVENTION OF COPD EVALUACIÓN COMBINADA DEL EPOC Riesgo (Clasificación GOLD:Limitación Flujo) Riesgo (Historia de Exacerbaciones o Hospitalización) ≥2 Ex ≥1 H 1 0 (C)(D) (A) (B) mMRC 0-1 CAT < 10 4 3 2 1 mMRC > 2 CAT > 10 Síntomas (mMRC o CAT score) Si GOLD 1 o 2 y solo 0 o 1 exacerbaciones/año: Bajo Riesgo (A o B) Si GOLD 3 or 4 o dos o más exacerbaciones/año: Alto Riesgo (C o D) Bajo Riesgo Alto Riesgo FEV 1 50% Cuándo se está evaluando el riesgo, escoger siempre el riesgo más alto según el Estadío GOLD o historia de exacerbaciones www.goldcopd.org

27 GOLD 2016: MANEJO FARMACOLÓGICO EVALUACIÓN COMBINADA DEL EPOC GOLD 2016: MANEJO FARMACOLÓGICO *Medications in each box are in alphabetical order, and not necessarily in order of preference. Other possible treatments are not shown, but can be used alone or in combination with other options in the Recommended first choice and Alternative choice boxes. CAT, COPD Assessment Test; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; GOLD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; HRQoL, health-related quality of life; ICS, inhaled corticosteroids; LABA, long-acting β 2 -agonist; LAMA, long-acting muscarinic antagonist; mMRC, modified Medical Research Council; PDE-4i, phosphodiesterase type 4 inhibitor; SABA, short-acting β 2 -agonist; SAMA, short-acting muscarinic antagonist Basado en síntomas, obstrucción de flujo aéreo y riesgo de exacerbaciones Riesgo Exacerbation history Riesgo GOLD classification of airflow limitation GOLD Grade 4 GOLD Grade 2 GOLD Grade 1 GOLD Grade 3 GOLD Group C ICS + LABA, or LAMA LAMA + LABA or LAMA + PDE-4i or LABA + PDE-4i LAMA or LABA LAMA + LABA SAMA or SABA p.r.n. LAMA or LABA or SABA + SAMA ICS + LABA +/or LAMA ICS + LABA + LAMA or ICS + LABA + PDE-4i or LAMA + LABA or LAMA + PDE-4i Recommended first choice Alternative choice GOLD Group D GOLD Group AGOLD Group B ≥2 or ≥1 leading to hospital admission 1 (not leading to hospital admission) Síntomas CAT ≥10CAT <10 mMRC 0  1 mMRC ≥2 Disnea Reference. GOLD. 2016; http://www.goldcopd.org/.. FEV 1 50%

28 SUB-CLASIFICIFICACION DE GOLD Y TRATAMIENTO SUGERIDO Ferreira AJ et al. Rev Port Pneumol 2016.http://dx.doi.org/10.1016/j.rppnen.2015.12.012

29 EVALUACIÓN Y ESTRATIFICACIÓN DEL PACIENTE CON EPOC ESTABLE PASOS DE EVALUACION EVALUAR EN CADA VISITA VARIABLES CLASIFICACION DE LA GRAVEDAD LEVEMODERADAGRAVE MUY GRAVE PASO 1 Gravedad Mida El IMPACTO CLINICO y FUNCIONAL actual Disnea (mMRC) 0/123 4 Grado de obstrucción (% VEF 1 postβ 2) >8080-5050-30 <30 PASO 2 Determine el riesgo de EXACERBACIONES U HOSPITALIZACIONES Historia de Exacerbaciones u hospitalizaciones (últimos 12 meses) ≤ 1 Exacerbación 0 Hospitalizaciónes por E-EPOC ≥2 exacerbaciones o ≥1 hospitalización por exacerbación PASO 3Comorbilidad Evalúe y estabilice las COMORBILIDADES Insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias, enf. isquémica coronaria, diabetes, ansiedad, cáncer, cirrosis, enf. ulcero-péptica, fibrosis pulmonar, asma(ACOS) PASO 4 Pronóstico Cuantifique el PRONOSTICO de mortalidad Índice BODE0-67-10 Referir para evaluación por el neumólogoALAT 2014

30 MANEJO FARMACOLÓGICO PROPUESTO ALAT 2014 www.alatorax.org Educación de autocuidado/Cesación de tabaco y exposición a biomasa/Ejercicio físico regular (30 min 5 veces por semana)/Vacunación Influenza/Nutrición equilibrada regular (30 min 5 veces por semana)/Vacunación Influenza/Nutrición equilibrada

31 Fenotipo agudizador (≥ 2 agudizaciones/año) < 2 agudizaciones / año (No agudizador) FenotipoenfisemaFenotipo bronquitis crónica Fenotipo mixto EPOC-asma (C)(D) (B) (A) (A): No agudizador (enfisema o b.crónica) (B): Mixto EPOC-Asma (C): agudizador con enfisema (D): agudizador con bronquitis crónica

32 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL FENOTIPO MIXTO Soler-Cataluña et al. Arch Bronconeumol 2012;48(9):331-7. Criterios diagnósticos del fenotipo mixto EPOC-asma (consenso) Prueba broncodilatadora muy positiva ( aumento del FEV 1 ≥ 15% y ≥ 400ml) Eosinofilia en esputo Historia de asma (diagnóstico antes de los 40 años de edad) Niveles séricos de IgE elevados Historia de atopia Dos o más pruebas broncodilatadoras positivas ( aumento del FEV 1 ≥ 12% y ≥ 200ml) % consenso 94 % 78 % 89 % 94 % 78 % Criterios diagnósticos 2 criterios mayores o 1 mayor + 2 menores MayorMayor MenorMenor

33 IIII IIIIII IVIV II Síntomas y/o CAT Actividad física regular Vacunación BD-AC a demanda Abandono tabaco Comorbilidad Fenotipo mixto EPOC-Asma ( ± agudizac.) Fenotipo enfisema o bronquitis crónica, no agudizador Fenotipo agudizador tipo bronquitis crónica Fenotipo agudizador tipo enfisema LAMA + LABA LABA + LAMA + Teofilina LAMA o LABA A Fenotipo mixto EPOC-Asma ( ± agudizac.) Fenotipo enfisema o bronquitis crónica, no agudizador Fenotipo agudizador tipo bronquitis crónica Fenotipo agudizador tipo enfisema Arch Bronconeumol 2014;50 (Suppl 1):1-16

34 B LABA + CsI LABA + LAMA + CsI + IIII IIIIII IVIV II Actividad física regular Vacunación BD-AC a demanda Abandono tabaco Comorbilidad Síntomas, CAT y/o agudizaciones Fenotipo mixto EPOC-Asma ( ± agudizac.) Fenotipo enfisema o bronquitis crónica, no agudizador Fenotipo agudizador tipo bronquitis crónica Fenotipo agudizador tipo enfisema Arch Bronconeumol 2014;50 (Suppl 1):1-16

35 C Triple combinación* Antibiótico* + Bronquiectasias (BQ) No BQ IBC No IBC LAMA o LABA + Corticoides inh. IIII IIIIII IVIV II Fenotipo mixto EPOC-Asma ( ± agudizac.) Fenotipo enfisema o bronquitis crónica, no agudizador Fenotipo agudizador tipo bronquitis crónica Fenotipo agudizador tipo enfisema Síntomas, CAT y/o agudizaciones Actividad física regular Vacunación BD-AC a demanda Abandono tabaco Comorbilidad Arch Bronconeumol 2014;50 (Suppl 1):1-16

36 D LAMA o LABA o Cort. inh. IFD4 ++ Cuadruple combinación* Triple combinación* Antibiótico* + Bronquiectasias (BQ) No BQ IBC No IBC IIII IIIIII IVIV II Actividad física regular Vacunación BD-AC a demanda Abandono tabaco Comorbilidad Fenotipo mixto EPOC-Asma ( ± agudizac.) Fenotipo enfisema o bronquitis crónica, no agudizador Fenotipo agudizador tipo bronquitis crónica Fenotipo agudizador tipo enfisema Síntomas, CAT y/o agudizaciones Arch Bronconeumol 2014;50 (Suppl 1):1-16

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38 MECANISMOS DE ACCIÓN:  2 -AGONISTAS LABA Formoterol Salmeterol Ultra LABA Indacaterol Vilanterol Olodaterol Carmoterol Rennard et al Chest 2003

39 EFECTOS DE LABA EN VEF 1 Drugs 2012;72(4):543-563 Mínima mejoría clínica relevante es 100 ml

40 COMPARACIÓN EN VEF 1 INDACATEROL VR TIOTROPIUM Buhl et al. Eur Respir J 2011;38(4):797-803

41 EFECTOS EN DISNEA: INDACATEROL VR TIOTROPIUM INTENSITY, 12 SEMANAS Pacientes con cambios clinicamente importantes (≥1 punto) en el TDI puntaje total (%) Odds ratio 1.49 (p<0.001) 50.1 57.9 TDI puntaje total Diferencia 0.58 (p<0.001) 1.432.01 Buhl et al.Eur Respir J 2011;38(4):797-803 Data son mínimos cuadrados ±ES N= 1477

42 EFECTOS EN SGRQ: INDACATEROL VR TIOTROPIUM INTENSITY, 12 SEMANAS SGRQ puntaje total Pacientes con cambios clinicamente importantes(≥4 units) en SGRQ puntaje (%) Odds ratio 1.43 (p<0.001) Diferencia −2.1 (p<0.001) Cambios desde la línea base en el puntaje total de SGRQ (medias no ajustadas) fueron−5.1 con indacaterol y −3.0 con tiotropio 50.5 42.5 37.1 39.2 Mejoría Data son minimo cuadrados ±SE Buhl et al.Eur Respir J 2011;38(4):797-803 N= 1477

43 EFECTOS EN USO DE MEDICAMENTO DE RESCATE: INDACATEROL VR TIOTROPIUM Cambio a partir de la línea de base en el número de disparos de salbutamol DiarioDurante el día Durante la noche Diferencia 4.8 (p=0.004) Días (%) sin uso de medicacion de rescate 46.1 41.4 −1.40 −0.59 −0.90 −0.85−0.28 −0.52 Data son LSM±SE Tiotropio 18 µg o.d. Indacaterol 300 µg o.d. INTENSITY, 12 semanas Buhl et al.Eur Respir J 2011;38(4):797-803 N= 1477

44 EFECTOS DE INDACATEROL EN TOLERANCIA AL EJERCICIO E HIPERINFLACIÓN EN EPOC Respiratory Medicine 2011;105:1030-1036 Mínima mejoría clínica relevante es 200 ml Tiempo de Tolerancia al Ejercicio(seg) Mínima mejoría clínica relevante es 101 seg Respiratory Medicine 2012;106:84-90 La mejoría en hiperinflación permite aumentar el volumen tidal y ventilación durante el ejercicio y su consecuente mejoría en la capacidad de ejercicio

45 REDUCCIÓN DE E-EPOC CON LABA´S International Journal of COPD 2011:6 477–492

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47 International Journal of COPD 2011:6 477–492

48 PERFIL DE SEGURIDAD DE LOS LABA International Journal of COPD 2011:6 477–492 P=0.008 P=0.068 P=0.054 P=0.045

49 OTRAS VENTAJAS DE LOS LABA Farmacocinética no afectada por edad(hasta 88 a), género, peso (32-168 kg) o étnia. Adherencia qd vr bid Rápida acción fomenta adherencia tanto al inicio de Tx, como cuando se atrasan o no usan su med Larga duración y no taquifilaxis Beneficios adicionales con CSI Sx Overlap EPOC-Asma Efectos sinérgicos conocidos, no así con LAMA´s

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51 NervioPre-ganglionar GanglioParasimpático NervioPost-ganglionar ACh Músculo liso de la vía aérea Receptores nicotínicos (+) Receptores M 1 (+): Bctx Receptores M 2 (–) Receptores M 3 (+): Bctx Los LAMA Proporcionan Bloqueo Específico y Duradero del Receptor M 1 y M 3  Bloqueo M 3 provee inhibición directa a la broncoconstricción  Inhibe la broncoconstricción inducida por Ach sobre el músculo liso 2,3  Inhibe la secreción mucosa de glándulas 2,3  La selectividad sobre el M 3 provee mayor inhibición endógena del receptor M 2 que otros anti-muscarínicos no selectivos  Anti-muscarínicos no selectivos también inhiben los receptores M 1 y M 2 1  Bloqueo del M 2 disminuye el efecto broncodilatador original y produce efectos adversos cardíacos y urinarios 4–6 References. 1 GOLD. 2014; 2 Barnes PJ. Life Sci 1993; 3 Eglen RM. Pharmacol Rev 1996; 4 Van Noord JA. Drugs 2002; 5 Caulfield MP and Birdsall NJM. Pharmacol Rev 1998; 6 Hegde SS and Eglen RM. Life Sci 1999

52 SAMA Y LAMA´S Curr Opin Pulm Med 2014;20:73-86 Inicio de acción 15-30 min 1-3 horas 5 min 15-30 min 15-60 min

53 ONCE DAILY GLYCOPYRRONIUM FOR THE TREATMENT OF COPD: POOLED ANALYSIS OF THE GLOW1 AND GLOW2 STUDIES 53 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only Mínima mejoría clínica relevante es 100 ml VEF 1

54 ONCE DAILY GLYCOPYRRONIUM FOR THE TREATMENT OF COPD: POOLED ANALYSIS OF THE GLOW1 AND GLOW2 STUDIES 54 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only DISNEA

55 ONCE DAILY GLYCOPYRRONIUM FOR THE TREATMENT OF COPD: POOLED ANALYSIS OF THE GLOW1 AND GLOW2 STUDIES 55 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only CALIDAD DE VIDA

56 Respiratory Medicine 2016;114 :1e8 PREVENCION DE E-EPOC: LAMA

57 SEGURIDAD DEL TIOTROPIO: ESTUDIO TIOSPIR N Engl J Med 2013;369:1491-501

58 ONCE DAILY GLYCOPYRRONIUM FOR THE TREATMENT OF COPD: POOLED ANALYSIS OF THE GLOW1 AND GLOW2 STUDIES EVENTOS ADVERSOS

59 LABA+CSI EN EPOC QUE GANAMOS CON LA TERAPIA COMBINADA

60 TORCH: VEF 1 POR ESTADÍO 101 ml 82 ml 96 ml 11 ml/año 16 ml/año Respiratory Research 2009;10:59

61 TORCH: CAUSA DE MUERTE (ADJUDICADA POR CEC) 0 1 2 3 4 5 6 7 Cardio- vascular PulmonarCancerOtros Desconocido Muertes (% of ITT Pop) PlcSALFPSFC 27% 35% 21% 10% 7% NEJM 2007;356:775-789

62 LABA + CSI EN EPOC Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2013; 11: CD003794

63 Journal of Internal Medicine, 2013, 273; 584–594 Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2013; 11: CD003794 LABA + CSI EN EPOC

64 International J COPD 2015;10:1093-1102 Propuesta de Guía Japonesa

65 QUÉ BRONCODILATOR USAR? U-LABA vr U-LABA/CSI Lancet Respir Med 2015;3: 435–42

66 LABA+LAMA+CSI EN EPOC TRIPLE TERAPIA

67 TRIPLE TERAPIA: LAMA+LABA+CSI Ann Intern Med 2007;146:545-555 OPTIMAL : 449 Pts con EPOC mod-severo en Canada

68 Adapted from Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:741-750. ESTUDIO CLIMB: TIOTROPIO + BUDESONIDA/FORMOTEROL ESTUDIO MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO DE 12 SEMANAS DE SEGUIMIENTO EN PACIENTES CON EPOC MOD-SEVERO (VEF 1 38%) * P <0.001 versus Tiotropio VEF 1 (L) 1.4 1.2 0.8 0.4 0 0.2 Pre-dosis5 Minutos Post-dosis 60 Minutos Post-dosis 0.6 1.0 * 1.3 1.17 * 1.15 1.08 * 1.25 1.13 TiotropioTiotropio + Budesonida/Formoterol

69 Adapted from Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:741-750. ESTUDIO CLIMB: TIOTROPIO + BUDESONIDA/FORMOTEROL Cambio de severidad de síntomas del basal * Tiotropio Tiotropio + Budesonida/Formoterol 0 -0.05 -0.15 -0.30 -0.25 -0.20 -0.10 Disnea Despertares Nocturnos Opresión de Pecho Tos -0.25 -0.088 -0.181 * -0.039 -0.053 -0.027 -0.184 * -0.195 * * P <0.001 versus Tiotropium

70 Adapted from Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:741-750. ESTUDIO CLIMB: TIOTROPIO + BUDESONIDA/FORMOTEROL P <0.001 Eventos/Paciente/3 meses P =0.011 0.0 0.35 Exacerbaciones Severas 0.25 0.326 0.124 Hospitalizaciones/ER 0.086 0.028 Tiotropio Tiotropio + Budesonida/Formoterol 0.30 0.15 0.20 0.05 0.10

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