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Marta Llovera Tomas Grupo de Señalización Celular y Apoptosis Departamento Ciencias Médicas Básicas Universitat de Lleida- IRBLleida.

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1 Marta Llovera Tomas Grupo de Señalización Celular y Apoptosis Departamento Ciencias Médicas Básicas Universitat de Lleida- IRBLleida

2 Curriculum vitae Formación académica TitulaciónCentroAño Licenciada en Ciencias BiológicasUniversitat de Barcelona1990 Licenciada en GradoUniversitat de Barcelona1992 Doctora en Ciencias Biológicas Universitat de Barcelona1996 Título: Efectes del factor necròtic tumoral- en el recanvi protèic a la rata Director: Josep M. Argilés Huguet Calificación: Excelente Departamento: Bioquímica y Biología Molecular Universidad: Universitat de Barcelona Tesina de Licenciatura Título: Paper del factor necròtic tumoral- en situacions patològiques associades a pèrdua de massa muscular Director: Josep M. Argilés Huguet Calificación: Apto cum laude por unanimidad Departamento: Bioquímica y Biología Molecular Universidad: Universitat de Barcelona Tesis Doctoral

3 Predoctoral Dept BQ i Bio Mol, UB Postdoctoral VBRC, Kings College London Postdoctoral INSERM U344, Paris Postdoctoral actualidadCMB, Universitat de Lleida Etapas PeríodoLaboratorio Curriculum vitae

4 Beca para la Formación de Investigadores, DGR-Generalitat de Catalunya Ayuda a Proyectos de Iniciación a la Investigación, CIRIT-Generalitat 1995Beca de Colaboración Docente de la Universitat de Barcelona 1996Beca para la investigación de Fundació August Pi i Sunyer Financiación TitulaciónCicloAsignaturaCréditos Teor./Prac. Biologia1Bioquímica60/6 TitulaciónCicloAsignaturaCréditos Teor./Prac. Biologia1Bioquímica60/6 TitulaciónCicloAsignaturaCréditos Teor./Prac. Biologia2Regulació del Metabolisme Biologia2Ampliació de Bioquímica 240/24 Biologia2Bioquímica de la Nutrició Actividad docente Curso Institución: Universitat de Barcelona Curso Institución: Universitat de Barcelona Curso Institución: Universitat de Barcelona Período

5 Papel del factor necrótico tumoral (TNF) sobre el metabolismo lipídico del tejido adiposo: modo de acción celular. DGICYT -PB90/ IP:Dr J.M. Argilés Huguet Mecanismos moleculares implicados en el proceso de caquexia asociado a un tumor de colon. Marató de TV3 - Fundació August Pí i Sunyer (E00667) IP Dr. J.M Argilés Huguet Mecanismos implicados en el proceso de caquexia asociado al crecimiento tumoral y al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). CICYT-PB94/0938, IP: Dr. J.M. Argilés Huguet Participación en Proyectos: Llovera M, Garcia-Martinez C, Agell N, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Muscle wasting associated with cancer cachexia is linked to an important activation of the ATP- dependent ubiquitin-mediated proteolysis. Int J Cancer 61(1):138-41, Llovera M, Garcia-Martinez C, Agell N, Marzabal M, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Ubiquitin gene expression is increased in skeletal muscle of tumour-bearing rats. FEBS Lett 338(3):311-8, Costelli P, Llovera M, Carbo N, Garcia-Martinez C, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) is unable to reverse cachexia in rats bearing an ascites hepatoma (Yoshida AH-130). Cancer Lett. 95(1-2):33-8, Llovera M, Garcia-Martinez C, Costelli P, Agell N, Carbo N, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Muscle hypercatabolism during cancer cachexia is not reversed by the glucocorticoid receptor antagonist RU Cancer Lett. 99(1):7-14, 1996 Publicaciones: Período

6 Llovera M, Carbo N, Garcia-Martinez C, Costelli P, Tessitore L, Baccino FM, Agell N, Bagby GJ, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Anti-TNF treatment reverts increased muscle ubiquitin gene expression in tumour-bearing rats. Biochem Biophys Res Commun. 221(3):653-5, 1996 Llovera M, Garcia-Martinez C, Lopez-Soriano J, Agell N, Lopez-Soriano FJ, Garcia I, Argiles JM. Protein turnover in skeletal muscle of tumour-bearing transgenic mice overexpressing the soluble TNF receptor-1. Cancer Lett. 130(1-2):19-27, 1998 Llovera M, Garcia-Martinez C, Lopez-Soriano J, Carbo N, Agell N, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Role of TNF receptor 1 in protein turnover during cancer cachexia using gene knockout mice. Mol Cell Endocrinol. 142(1-2):183-9, Garcia-Martinez C, Llovera M, Agell N, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Ubiquitin gene expression in skeletal muscle is increased during sepsis: involvement of TNF-alpha but not IL-1. Biochem Biophys Res Commun. 217(3):839-44, Costelli P, Garcia-Martinez C, Llovera M, Carbo N, Lopez-Soriano FJ, Agell N, Tessitore L, Baccino FM, Argiles JM. Muscle protein waste in tumor-bearing rats is effectively antagonized by a beta 2-adrenergic agonist (clenbuterol). Role of the ATP-ubiquitin- dependent proteolytic pathway. J Clin Invest. 95(5): , 1995 Costelli P, Llovera M, Lopez-Soriano J, Carbo N, Tessitore L, Lopez-Soriano FJ, Baccino FM, Argiles JM. Lack of effect of eicosapentaenoic acid in preventing cancer cachexia and inhibiting tumor growth. Cancer Lett. 97(1):25-32, 1995 Publicaciones: Dep. Bioquímica i Bio. Mol. Universitat de Barcelona Período

7 Dep. Bioquímica i Bio. Mol. Universitat de Barcelona Período Hipótesis El TNF induce la mobilización de la proteína muscular que tiene lugar en la caquexia cancerosa proteolytic system? Tisdale MJ 2002

8 ¿Qué sistema proteolítico está implicado en el desgaste muscular? Período INTRACELLULAR PROTEOLYTIC SYSTEMS LYSOSOMAL CYTOSOLIC Cathepsins Ca 2+ -dep.ATP/Ub-dep. CalpainsProteasome Expresión de ubiquitina en músculo de ratas portadoras de un tumor EDL muscle proteolysis in vitro

9 Período ¿Está el TNF implicado en la inducción de la expresión de Ubiquitina en la caquexia cancerosa? Efecto de la inoculación del tumor LLC en ratones KO para el receptor 1 del TNF 25 mg/Kg anti-TNF s.c diariamente (6 días) Tratamiento con anticuerpos anti-TNF para bloquear el TNF circulante El TNF es mediador de la activación del sistema proteolítico dependiente de ubiquitina en animales portadores de un tumor.

10 Período Otras situaciones patológicas de pérdida de masa muscular: SIDA Conclusiones: Implicación de la proteólisis dependiente de Ub en situaciones patológicas de pérdida de masa muscular Papel mediador del TNF- en la activación de la proteólisis muscular dependiente de ubiquitina en la caquexia cancerosa

11 Postdoctoral VBRC, Kings College London Predoctoral Dept BQ i Bio Mol, UB Postdoctoral INSERM U344, Paris Postdoctoral actualidadCMB, Universitat de Lleida Etapas PeríodoLaboratorio Curriculum vitae

12 Financiación Beca de Formación de Personal Investigador en el extranjero. Ministerio de Educación y Ciencia (1/10/ /09/1998) Llovera M, Pearson JD, Moreno C, Riveros-Moreno V. (2001) Impaired response to interferon-gamma in activated macrophages due to tyrosine nitration of STAT1 by endogenous nitric oxide. Br J Pharmacol, 132(2): Publicaciones Período

13 ¿Puede una elevada producción de peroxinitrito interferir en las vías de señalización activadas por IFN ? Período CTLLPS32 h -+-++IFN ----+L-NMMA kDa Nitrite accumulated (nmoles/10 6 cells) Control IFN LPS LPS + IFN LPS + IFN + L-NMMA

14 ¿Puede una elevada producción de peroxinitrito interferir en las vías de señalización activadas por IFN ? Período Control LPS + IFN 32h IFN 15 min IFN 15 min NO 2 -Tyr P-STAT1 STAT1 kDa IEF SDS-PAGE P-STAT1 STAT1 La producción sostenida de NO provoca la inhibición de la vía de señalización activada por IFN, debido a la nitración en tirosina de STAT1 y el consecuente bloqueo de su fosforilación


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