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Marta Llovera Tomas Grupo de Señalización Celular y Apoptosis Departamento Ciencias Médicas Básicas Universitat de Lleida- IRBLleida.

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1 Marta Llovera Tomas Grupo de Señalización Celular y Apoptosis Departamento Ciencias Médicas Básicas Universitat de Lleida- IRBLleida

2 Curriculum vitae Formación académica TitulaciónCentroAño Licenciada en Ciencias BiológicasUniversitat de Barcelona1990 Licenciada en GradoUniversitat de Barcelona1992 Doctora en Ciencias Biológicas Universitat de Barcelona1996 Título: Efectes del factor necròtic tumoral- en el recanvi protèic a la rata Director: Josep M. Argilés Huguet Calificación: Excelente Departamento: Bioquímica y Biología Molecular Universidad: Universitat de Barcelona Tesina de Licenciatura Título: Paper del factor necròtic tumoral- en situacions patològiques associades a pèrdua de massa muscular Director: Josep M. Argilés Huguet Calificación: Apto cum laude por unanimidad Departamento: Bioquímica y Biología Molecular Universidad: Universitat de Barcelona Tesis Doctoral

3 Predoctoral1990-96 Dept BQ i Bio Mol, UB Postdoctoral-11997-98VBRC, Kings College London Postdoctoral-21999-2000INSERM U344, Paris Postdoctoral-32001-actualidadCMB, Universitat de Lleida Etapas PeríodoLaboratorio Curriculum vitae

4 1991-1994Beca para la Formación de Investigadores, DGR-Generalitat de Catalunya. 1991 Ayuda a Proyectos de Iniciación a la Investigación, CIRIT-Generalitat 1995Beca de Colaboración Docente de la Universitat de Barcelona 1996Beca para la investigación de Fundació August Pi i Sunyer Financiación TitulaciónCicloAsignaturaCréditos Teor./Prac. Biologia1Bioquímica60/6 TitulaciónCicloAsignaturaCréditos Teor./Prac. Biologia1Bioquímica60/6 TitulaciónCicloAsignaturaCréditos Teor./Prac. Biologia2Regulació del Metabolisme Biologia2Ampliació de Bioquímica 240/24 Biologia2Bioquímica de la Nutrició Actividad docente Curso 1992-93Institución: Universitat de Barcelona Curso 1993-94 Institución: Universitat de Barcelona Curso 1994-95 Institución: Universitat de Barcelona Período 1990-96

5 Papel del factor necrótico tumoral (TNF) sobre el metabolismo lipídico del tejido adiposo: modo de acción celular. DGICYT -PB90/0497 1992-1994. IP:Dr J.M. Argilés Huguet Mecanismos moleculares implicados en el proceso de caquexia asociado a un tumor de colon. Marató de TV3 - Fundació August Pí i Sunyer (E00667) 1995-1997. IP Dr. J.M Argilés Huguet Mecanismos implicados en el proceso de caquexia asociado al crecimiento tumoral y al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). CICYT-PB94/0938, 1995-1997. IP: Dr. J.M. Argilés Huguet Participación en Proyectos: Llovera M, Garcia-Martinez C, Agell N, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Muscle wasting associated with cancer cachexia is linked to an important activation of the ATP- dependent ubiquitin-mediated proteolysis. Int J Cancer 61(1):138-41, 1995. Llovera M, Garcia-Martinez C, Agell N, Marzabal M, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Ubiquitin gene expression is increased in skeletal muscle of tumour-bearing rats. FEBS Lett 338(3):311-8, 1994. Costelli P, Llovera M, Carbo N, Garcia-Martinez C, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) is unable to reverse cachexia in rats bearing an ascites hepatoma (Yoshida AH-130). Cancer Lett. 95(1-2):33-8, 1995. Llovera M, Garcia-Martinez C, Costelli P, Agell N, Carbo N, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Muscle hypercatabolism during cancer cachexia is not reversed by the glucocorticoid receptor antagonist RU38486. Cancer Lett. 99(1):7-14, 1996 Publicaciones: Período 1990-96

6 Llovera M, Carbo N, Garcia-Martinez C, Costelli P, Tessitore L, Baccino FM, Agell N, Bagby GJ, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Anti-TNF treatment reverts increased muscle ubiquitin gene expression in tumour-bearing rats. Biochem Biophys Res Commun. 221(3):653-5, 1996 Llovera M, Garcia-Martinez C, Lopez-Soriano J, Agell N, Lopez-Soriano FJ, Garcia I, Argiles JM. Protein turnover in skeletal muscle of tumour-bearing transgenic mice overexpressing the soluble TNF receptor-1. Cancer Lett. 130(1-2):19-27, 1998 Llovera M, Garcia-Martinez C, Lopez-Soriano J, Carbo N, Agell N, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Role of TNF receptor 1 in protein turnover during cancer cachexia using gene knockout mice. Mol Cell Endocrinol. 142(1-2):183-9, 1998. Garcia-Martinez C, Llovera M, Agell N, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Ubiquitin gene expression in skeletal muscle is increased during sepsis: involvement of TNF-alpha but not IL-1. Biochem Biophys Res Commun. 217(3):839-44, 1995. Costelli P, Garcia-Martinez C, Llovera M, Carbo N, Lopez-Soriano FJ, Agell N, Tessitore L, Baccino FM, Argiles JM. Muscle protein waste in tumor-bearing rats is effectively antagonized by a beta 2-adrenergic agonist (clenbuterol). Role of the ATP-ubiquitin- dependent proteolytic pathway. J Clin Invest. 95(5):2367-72, 1995 Costelli P, Llovera M, Lopez-Soriano J, Carbo N, Tessitore L, Lopez-Soriano FJ, Baccino FM, Argiles JM. Lack of effect of eicosapentaenoic acid in preventing cancer cachexia and inhibiting tumor growth. Cancer Lett. 97(1):25-32, 1995 Publicaciones: Dep. Bioquímica i Bio. Mol. Universitat de Barcelona Período 1990-96

7 Dep. Bioquímica i Bio. Mol. Universitat de Barcelona Período 1990-96 Hipótesis El TNF induce la mobilización de la proteína muscular que tiene lugar en la caquexia cancerosa proteolytic system? Tisdale MJ 2002

8 ¿Qué sistema proteolítico está implicado en el desgaste muscular? Período 1990-96 INTRACELLULAR PROTEOLYTIC SYSTEMS LYSOSOMAL CYTOSOLIC Cathepsins Ca 2+ -dep.ATP/Ub-dep. CalpainsProteasome Expresión de ubiquitina en músculo de ratas portadoras de un tumor EDL muscle proteolysis in vitro

9 Período 1990-96 ¿Está el TNF implicado en la inducción de la expresión de Ubiquitina en la caquexia cancerosa? Efecto de la inoculación del tumor LLC en ratones KO para el receptor 1 del TNF 25 mg/Kg anti-TNF s.c diariamente (6 días) Tratamiento con anticuerpos anti-TNF para bloquear el TNF circulante El TNF es mediador de la activación del sistema proteolítico dependiente de ubiquitina en animales portadores de un tumor.

10 Período 1990-96 Otras situaciones patológicas de pérdida de masa muscular: SIDA Conclusiones: Implicación de la proteólisis dependiente de Ub en situaciones patológicas de pérdida de masa muscular Papel mediador del TNF- en la activación de la proteólisis muscular dependiente de ubiquitina en la caquexia cancerosa

11 Postdoctoral-11997-98VBRC, Kings College London Predoctoral1990-96 Dept BQ i Bio Mol, UB Postdoctoral-21999-2000INSERM U344, Paris Postdoctoral-32001-actualidadCMB, Universitat de Lleida Etapas PeríodoLaboratorio Curriculum vitae

12 Financiación Beca de Formación de Personal Investigador en el extranjero. Ministerio de Educación y Ciencia (1/10/1996-31/09/1998) Llovera M, Pearson JD, Moreno C, Riveros-Moreno V. (2001) Impaired response to interferon-gamma in activated macrophages due to tyrosine nitration of STAT1 by endogenous nitric oxide. Br J Pharmacol, 132(2):419-426. Publicaciones Período 1997-98

13 ¿Puede una elevada producción de peroxinitrito interferir en las vías de señalización activadas por IFN ? Período 1997-98 CTLLPS32 h -+-++IFN ----+L-NMMA kDa 250 - 98 - 64 - 50 - 36 - 30 - Nitrite accumulated (nmoles/10 6 cells) Control 2 0.1 IFN 63 1.68 LPS103 1.54 LPS + IFN295 9.3 LPS + IFN + L-NMMA 45 2.3

14 ¿Puede una elevada producción de peroxinitrito interferir en las vías de señalización activadas por IFN ? Período 1997-98 Control LPS + IFN 32h IFN 15 min IFN 15 min NO 2 -Tyr P-STAT1 STAT1 kDa - 98 - 64 - 50 - 36 IEF SDS-PAGE - 98 - 64 - 50 - 36 - 98 - 64 - 50 - 36 P-STAT1 STAT1 La producción sostenida de NO provoca la inhibición de la vía de señalización activada por IFN, debido a la nitración en tirosina de STAT1 y el consecuente bloqueo de su fosforilación


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