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New drugs to treat Hepatitis C Dr Ricard Solà Hospital del Mar. IMIM - Barcelona Universitat Autònoma de Barcelona I Congreso Nacional GESIDA Madrid Octubre.

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1 New drugs to treat Hepatitis C Dr Ricard Solà Hospital del Mar. IMIM - Barcelona Universitat Autònoma de Barcelona I Congreso Nacional GESIDA Madrid Octubre 2009

2 RVS al tratamiento antivírico en la hepatitis C 41 % 21 % IFN IFN + RBV ,2 PEG-IFN + RBV ,6 McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998; Poynard T et al. Lancet. 1998; Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000; 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358: Hadziyannis SJ. Ann Int Med % 15 % 40 % 63 % Hospital del Mar n = ,5%

3 Schematic Representation of the HCV Lifecycle Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: NATURE Lindenbach BD, Rice CM. Unravelling hepatitis C virus replication from genome to function. 36: , copyright Receptor binding and endocytosis Fusion and uncoating Transport and release (+) RNA Translation and polyprotein processing RNA replication Virion assembly Membranous web ER lumen LD ER lumen LD

4 The Hepatitis C Virus (HCV) Lifecycle: Targets for New Treatments 1) Virus Entry 2) Uncoating 3) Protein Synthesis 4) Cleavage 5) RNA Replication 6) Packaging 7) Maturation 8) Re-infection Adapted from: Pawlotsky JM, Gish RG. Future therapies for Hepatitis C. Antivir Ther 2006;11:

5 Fármacos frente al VHC en desarrollo clínico Nuevos interferones Análogos de la ribavirina Inhibidores del VHC Otros fármacos Inhibidores de la entrada Inhibidores de la proteasa N63/4A Inhibidores de la polimerasa Análogos de nucleós(t)idos Inhibidores no nucleósidos Inhibidores de la NS5A Inhibidores de la ciclofilina Inhibidores ensamblaje y liberación

6 Nuevos interferones FármacoMecanismo acciónFase desarrollo AlbIFN alfa-2bUnión albúmina humana: Mayor vida media Fase III Interferón alfa-2b de liberación prolongada (Locteron ® ) IFN alfa-2b recombinante no pegilado con microesferas poli-eter- ester. Administración bisemanal. Menos efectos secundarios Fase IIa Interferón alfa-2bXLIFN alfa-2b ensamblado a nanopartículas de poliaminoácidos. Disminuye liberación y efectos secundarios Fase Ib IFN-omegaIFN tipo 1 homólogo IFN alfa (70%). Dispositivo implantable de liberación continua. Fase II Fase Ib IFN-PEG lambdaCitocina relacionada IL10Fase Ib

7 Albinterferón + RBV en pacientes naïve Diseño de los estudios fase 3 1 Zeuzem S, et al. EASL 2009, 2 Nelson D, et al. EASL 2009 Objetivo primario: No inferioridad en eficacia respecto al PegIFN alfa-2a AlbIFN 900 µg/2semanas + RBV mg/día PegIFN alfa 2a 180 µg/semanal + RBV mg/día AlbIFN 1200 µg/2semanas + RBV mg/día 48 semanas G-1 (n = 1331) randomización 1:1:1 1 AlbIFN 900 µg/2semanas + RBV 800 mg/día PegIFN alfa 2a 180 µg/semanal + RBV 800 mg/día AlbIFN 1200 µg/2semanas + RBV 800 mg/día 24 semanas G-2/3 (n = 933) randomización 1:1:1 Durante los estudios un comité de monitorización independiente recomendó la reducción de dosis a 900 µg en todos los pacientes randomizados a 1200 µg

8 Albinterferón + RBV Respuesta Virológica Sostenida (Análisis ITT) 1 Zeuzem S, et al. EASL 2009, 2 Nelson D, et al. EASL 2009 P no-inferioridad: G1: AlbIFN 900 0,0008 AlbIFN ,003 G2/3: AlbIFN 900 0,009 AlbIFN ,006

9 Alb-IFN 900 µg q2sem Alb-IFN 1200 µg q2sem PEG-IFNa-2a 180 µg sem Efectos adversos severos (SAE) 24 % 28.2%23.1% Discontinuación (DC) 10.4%10%4.1% Alteraciones en Rx torax 2.4%4.5%4.2% Albinterferón + RBV: Tolerancia / Seguridad Menor porcentaje de alteraciones hematológicas con Alb-IFN 900 Mayor porcentaje de tos y alopecia con Alb-IFN 1 Zeuzem S, et al. EASL 2009

10 Interferón alfa-2b de liberación prolongada (Locteron ®, Biolex) ARN VHC log % Dzyublik et al. AASLD 2007 Menor incidencia de síndrome seudogripal y reacciones locales que con Peg-IFN alfa-2b Administración bi-semanal+RBV; GENOTIPO 1; Fase II Lawitz et al. EASL 2009

11 Análogos de la ribavirina Pro-fármacos de la ribavirina Reducción de la anemia Igual efecto antivírico Levovirina (discontinuado) Viramidina Taribavirina

12 VMD (1200mg) RBV ( mg) Viramidina asociada a PegIFN en el tratamiento de la hepatitis C VISER 1VISER 2RVS% PegIFN alfa-2b PegIFN alfa-2a VISER 1VISER 2 Hb < 10 (%) PegIFN alfa-2b PegIFN alfa-2a

13 Increased SVR With Higher TBV Dose With Minimal Effect on Anemia Rates Taribavirin 18 mg/kg relative dose Overall SVR similar to standard ribavirin treatment (52%) Lower rate of anemia vs ribavirin 7% vs 24%, respectively Hemoglobin insufficiency linked to treatment duration TBV Exposure (mg/kg) ITT Patients, % SVRAnemia (Hb < 10 g/dL) > > > Jacobson I, et al. AASLD Abstract 1133.

14 Efficacy and safety of weight-based regimens of taribavirin or ribavirin Incidence of anemia (Hb < 10 mg/dl) SVR rates (12 weeks after treatment) 278 pacientes naive G-1 ? Poordad F, et al. EASL 2009 * Taribavirin associated with twice rate of diarrhea

15 TiposFármacoCompañíaFase Inhibidores entrada PRO206*Discontinuado Inhibidores proteasa Celuprevir Telaprevir (VX-950) Boceprevir (SCH ) TMC435 R7227 (ITMN-191) MK-7009 BI SCH Vertex /J&J Shering Plough Tibotec Roche Merck Boheringer Shering Plough Discontinuado III IIa II Inhibidores polimerasa análogos nucleos(t)idos Valopicitabina R1626 R7128 IDX184 Idenix Roche Roche / Pharmaset Discontinuado Fase IIa Preclínica Inhibidores polimerasa No nucleosidos GS-9190 Filibuvir (PF ) ANA598 BI VCH-916 ABT-072 Gilead Pfizer Anadys Boheringer Virochem Abbott I II I II Inhibidores NS5A BMS BristolI Inhibidores ciclofilina DEBIO-025 SCY-635 NIM811 Debiopharm Scynexis Novartis IIa Ib II Inhibidores del ensamblaje y la liberación CelgosivirMigenixII Inhibidores del VHC

16 Specifically Targeted Antiviral Therapies for HCV (STAT-C) Directly Target the Virus Protease Inhibition Polymerase Inhibition Kwong A, et al. Beyond interferon and ribavirin: Antiviral therapies for hepatitis C virus. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:

17 Specific Targets for HCV Treatment: Protease and Polymerase Inhibition C E1E2 p7NS2NS3NS4ANS4BNS5A NS5B ProteasePolymerase Kwong A, et al. Beyond interferon and ribavirin: Antiviral therapies for hepatitis C virus. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 2006;3:

18 Características básicas de los inhibidores de la proteasa del VHC Interactúan con la tríada catalítica Predominantemente activos frente al genotipo 1 del VHC Rápida selección de cepas resistentes

19 TiposFármacoCompañíaFase Inhibidores entrada PRO206*Discontinuado Inhibidores proteasa Celuprevir Telaprevir (VX-950) Boceprevir (SCH ) TMC435 R7227 (ITMN-191) MK-7009 BI SCH Vertex /J&J Shering Plough Tibotec Roche Merck Boheringer Shering Plough Discontinuado III IIa II Inhibidores polimerasa Análogos Nucleos(t)idos Valopicitabina R1626 R7128 IDX184 Idenix Roche Roche / Pharmaset Discontinuado Fase IIa Preclínica Inhibidores polimerasa No nucleosidos GS-9190 Filibuvir (PF ) ANA598 BI VCH-916 ABT-072 Gilead Pfizer Anadys Boheringer Virochem Abbott I II I II Inhibidores NS5A BMS BristolI Inhibidores ciclofilina DEBIO-025 SCY-635 NIM811 Debiopharm Scynexis Novartis IIa Ib II Inhibidores del ensamblaje y la liberación CelgosivirMigenixII Inhibidores del VHC

20 TELAPREVIR: Sustained Virologic Response Rates in the PROVE 1, PROVE 2, and PROVE 3 Trials StudyPatient PopulationTreatment Arm*NSVR, n (%)P Value vs PR48 PROVE 1 [1] Treatment naive, genotype 1 PR (41) T12PR24 § 7948 (61).02 T12PR48 || 7953 (67).002 T12PR12 ¶ 176 (35)ND PROVE 2 [2] Treatment naive, genotype 1 PR (46) T12PR24 § 8156 (69).004 T12PR12 ¶ 8249 (60).12 T12P12 # 7828 (36).20 PROVE 3 [3] Peginterferon and ribavirin treatment failure, genotype 1 PR (14) T12PR24 § (51)<.001 T24PR48 ** (52)<.001 T24P (23) McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;360: Hézode C, et al. N Engl J Med. 2009;360: Manns M, et al. EASL Abstract 1044.

21 Telaprevir + PEGASYS + ribavirin en el tratamiento de pacientes naive con genotipo 1 PROVE-1 (USA) Patients with an SVR (%) 61% 35% 67% 41% TVR + SOC 12 weeks, then SOC for 12 weeks TVR + SOC for 12 weeks total TVR + SOC 12 weeks, then SOC for 36 weeks PROVE-2 (Europe) Patients with an SVR (%) 62% 68% 48% TVR + PEGASYS for 12 weeks total. No RBV Standard of care (SOC) (48 weeks) * * *significant vs SOC Dusheiko G, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 58McHutchison J, et al. 43 rd EASL 2008; Abstract 4 36% * 24w

22 PROVE 1: Efectos Adversos Asociados con Telaprevir Trastornos gastrointestinales, cutáneos (rash, prurito), y anemia más frecuentes en tratados con telaprevir Rash moderado y severo más frecuente en los tratados con telaprevir Incidencia y severidad de otros efectos adversos similar vs peginterferon alfa-2a y ribavirin solos Discontinuación acumulada por efectos adversos a semana 12 Telaprevir : 18% Peginterferon alfa-2a y ribavirin solas: 4% Niveles de hemoglobina mas bajos en los tratados con telaprevir en las primeras 12 semanas McHutchison J, et al. EASL Abstract 4.

23 Telaprevir Estudios en fase III en pacientes con genotipo 1. naive y no-respondedores a pegilado y ribavirina, actualmente en marcha. Datos recientes en pacientes con genotipos 3 y 4 no apoyan el desarrollo en estos grupos. VX-950-TiDP24-C124: A Phase I Trial to Investigate the Potential Pharmacokinetic Interactions Between Telaprevir and Darunavir/Ritonavir and Between Telaprevir and Fosamprenavir/Ritonavir at Steady- state.

24 Incidencia de resistencias con el uso de los inhibidores de la proteasa en monoterapia Baseline EOD 14 days Follow-up 7–10 days post-dosing Long-term follow-up 3–7 months post-dosing Median log HCV RNA VX-950 dosing periodPost-dosing IC 50 fold change WT WT / /155 WT Long-term follow-up V36 M/A/L R155 K/T/S/MT54A36/155A156V/T36/ WT Sarrazin C, et al. Gastroenterology 2007; 132: 1767 EOD = end of dosing Time (days)

25 Resistant virus is selected with Telaprevir alone but declines with Peg-IFN Alfa-2a + RBV

26 SCH Boceprevir

27 SPRINT-1: Boceprevir + PegIFN/RBV en el tratamiento de pacientes naive con genotipo 1 Kwo, et al. EASL Abstract.995 PegIFN/RBV*PegIFN/RBV*+ boceprevir 48-week treatment arm PegIFN/RBV*+ boceprevir 48-week treatment arm PegIFN/Low-dose RBV arm PegIFN/RBV* Follow-up Week 72Week 48Week 4Week 28Baseline Week 40 Interim analysis Lead in No lead in Only arms included in interim analysis highlighted *Pegylated interferon alfa-2b 1.5 µg/kg/w and weight-based ribavirin mg/day Boceprevir 800 mg TID

28 SVR Rates in the SPRINT-1 Trial in Treatment- Naive Patients Infected With Genotype 1 HCV Treatment ArmNSVR, n (%)P Value vs Control Control * (38)-- P/R/B 28 wks (54).013 P/R 4 wks -> P/R/B 24 wks (56).0005 P/R/B 48 wks § (67)<.0001 P/R 4 wks -> P/R/B 44 wks || (75)<.0001 P/low-dose R/B 48 wks ¶ 5921 (36)NR *Control: peginterferon alfa-2b 1.5 g/kg/wk + weight-based ribavirin ( mg/day) for 48 wks. P/R/B 28 wks = boceprevir 800 mg 3 times daily + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 28 wks (no lead-in phase). P/R 4 wks -> P/R/B 24 wks: peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 4 wks (lead-in phase), then boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 24 wks. § P/R/B 48 wks: boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 48 weeks (no lead-in phase). || P/R 4 wks -> P/R/B 44 wks: peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 4 wks (lead-in phase), then boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 44 wks. ¶ P/low-dose R/B 48 wks: boceprevir + peginterferon alfa-2b + low weight-based dose ribavirin ( mg/day) for 48wks. Kwo P, et al. EASL Abstract 4. ? 24 wks 48 wks

29 Boceprevir Selección de variantes resistentes al boceprevir asociadas a breaktrough virológico son frecuentes en pacientes no-respondedores a pegilado y ribavirina. No se conocen datos comparativos de resistencia entre telaprevir y boceprevir Estudios en fase III, con tratamiento triple en pacientes naive con genotipo 1 (Sprint 2) y NR (Provide) actualmente en marcha.

30 TMC 435 Opera-1: Estudio fase IIa, prueba de concepto, pacientes naive genotipo 1 (n = 40) Manns M, et al. EASL Abstract.11 ARN VHC log TMC 435 monoterapia 7 días ARN VHC log TMC Peg alfa-2a+RBV 7 días 5/24 presentaron breaktrough virológico por emergencia de resistencias tras 7 días de monoterapia seguidos de 3 semanas de tratamiento triple RVR 6/9 9/9 10/10 Inhibidor reversible no-covalente de NS3/4A (Tibotec)

31 TMC 435 Opera-1: Estudio fase IIa, prueba de concepto, pacientes no respondedores genotipo 1 (n = 40) TMC Peg alfa-2a+RBV 28 días RVR 0/9 4/9 7/9 7/10 Marcellin P, et al. EASL Abstract.1058

32 ITMN-191 (R7227) *HCV RNA results reported as BLQ (<25 IU/mL) or Undetectable (<9.3 IU/mL) imputed as 17.2 IU/mL and 4.65 IU/mL, respectively Day 15 HCV RNA measured either 8 hours (q8h dosing cohorts) or 12 hours (q12h dosing cohorts) after the last dose of ITMN-191 Median Change in Log 10 HCV RNA (IU/mL) Study Day Study Drug Initiated Study Day Study Drug Initiated Baseline to Day 1548 Hr After Study Drug Dosing Placebo + PEG/RBV100 mg q8h + PEG/RBV200 mg q8h + PEG/RBV300 mg q8h + PEG/RBV 400 mg q12h + PEG/RBV600 mg q12h + PEG/RBV900 mg q12h + PEG/RBV Forestier N, et al. EASL Abstract.85 Inhibidor de la proteasa NS3/4A (Roche)

33 Virologic Response Following 14 Days of Study Drug Dosing Dose Total Daily Dose N Median Change HCV RNA Log 10 (IU/mL)* Below Limit of Quantitation (<25 IU/mL) ¶ Undetectabl e (<9.3 IU/mL) Viral Rebound § PlaceboN/A / (8%)0 (0%) 100 mg q8h300 mg (75%)1 (13%)0 (0%) 200 mg q8h600 mg (88%)4 (50%)0 (0%) 400 mg q12h800 mg (57%)1 (14%)0 (0%) 300 mg q8h900 mg (71%)4 (57%)0 (0%) 600 mg q12h1200 mg (75%)1 (13%)0 (0%) 900 mg q12h1800 mg (57%)1 (14%)0 (0%) ITMN-191 (R7227) Forestier N, et al. EASL Abstract.85,

34 Otros inhibidores de la proteasa MK-7009 Fase IIa 94 pacientes naive G-1 RVR: 69-82% Manns M, et al. EASL 2009: 1056 BI Fase Ib 19 pacientes NR G-1 Descenso ARN VHC 5-5,3 log a 4semanas Manns M, et al. EASL 2009: 1882 SCH Fase II 41 pacientes naive G-1 SCH + Ritonavir con PegIFN/RBV Reesink H, et al. EASL 2009: 86

35 V36A/ M/G T54S/ A V55AQ80R/ K R155K Q/T/L A156S/ V/T D168A V/E/N V170A T Telaprevir Boceprevir SCH R7227 MK-7009 TMC435 BI Resistencias cruzadas entre diferentes inhibidores de la proteasa Sarrazin Ch. Direct Antivirals. In:Treatment of Liver Diseases. Ars Medica 2009

36 ¿ Como puede minimizarse el riesgo de aparición de resistencias ? Escoger antivirales de acción directa que presenten una alta barrera genética. Combinación de varios antivirales de acción directa sin resistencia cruzada (p.e. inhibidores proteasa y polimerasa) Asegurar niveles séricos suficientes Utilizar un interferón óptimo Perfil farmacocinético: inicio rápido de la acción y vida- media suficientemente larga Siempre optimizar la adherencia / cumplimiento

37 nucleoside analogues thumb palm fingers NS5B RNA-dependent RNA polymerase

38 Análogos de sustratos naturales Igualmente activos frente a todos los genotipos del VHC Alta barrera genética a las resistencias Características básicas de los inhibidores de la polimerasa del VHC

39 TiposFármacoCompañíaFase Inhibidores entrada PRO206*Discontinuado Inhibidores proteasa Celuprevir Telaprevir (VX-950) Boceprevir (SCH ) TMC435 R7227 (ITMN-191) MK-7009 BI SCH Vertex /J&J Shering Plough Tibotec Roche Merck Boheringer Shering Plough Discontinuado III IIa II Inhibidores polimerasa Análogos Nucleos(t)idos Valopicitabina R1626 R7128 IDX184 Idenix Roche Roche / Pharmaset Discontinuado Fase IIa Preclínica Inhibidores polimerasa No nucleosidos GS-9190 Filibuvir (PF ) ANA598 BI VCH-916 ABT-072 Gilead Pfizer Anadys Boheringer Virochem Abbott I II I II Inhibidores NS5A BMS BristolI Inhibidores ciclofilina DEBIO-025 SCY-635 NIM811 Debiopharm Scynexis Novartis IIa Ib II Inhibidores del ensamblaje y la liberación CelgosivirMigenixII Inhibidores del VHC

40 R1626 presents a high barrier to resistance in vitro Absence of colonies: clearance of the replicon Presence of colonies: selection of resistant colonies R1626 presents a higher barrier to resistance than protease and non-nucleoside polymerase inhibitors Lack of colonies after 3 weeks treatment with nucleoside inhibitors at 10X and 15X IC 50 Telaprevir 1X IC 50 10X IC 50 15X IC 50 HCV-796 1X IC 50 10X IC 50 15X IC 50 Non-nucleoside polymerase inhibitor Protease inhibitor McCown M, et al. Antimicrob Agents Chemother Feb Epub ahead of print 3 weeks treatment Untreated 1X IC 50 10X IC 50 15X IC 50 R1626 Nucleoside polymerase inhibitor

41 R1626 Efecto antiviral 8/9 debajo de límite cuantificable (<600 IU/mL) y 5/9 PCR negativa (<50 IU/mL) a dosis de 4500 mg/12h Placebo 500 mg/12h 1500 mg bid 3000 mg bid 4500 mg bid Tratamiento Seguimiento Día del Estudio Descenso Medio de VHC RNA (Log 10 ) Desde niveles basales Descenso medio = 2.6 log 10 Descenso medio = 3.7 log 10 Descenso medio = 1.2 log 10

42 R1626: HCV Genotype 1 naive EOT (W48) virologic response 1.Nelson et al. High end treatment response (84%) after 4 weeks of R1626, peginterferon alfa-2A and ribavirin followed by a further 44 weeks of peginterferon alfa-2A and ribavirin. J Hepatology 2008; 48 (suppl 2): S371 GT1 Naive Patients PEG IFN 2a + RBV + R1626 PEG IFN 2a + RBV HCV RNA<15 UI/mL 448 Discontinuado por aparición de neutropenia grado 4 (39 al 78%) y algunas infecciones severas en los estudios fase IIb

43 Polymerase Inhibitor R PegIFN/RBV: Efficacy Significant antiviral effect of R7128 in combination with Peg-IFN alfa-2a/RBV over 4 weeks 5.1 log 10 mean decrease in HCV RNA with R mg BID: Lalezari, et al. EASL Abstract.66 Outcome at Week 4, % PegIFN alfa-2a/RBV + Placebo n = 10 R mg BID n = 20 R mg BID n = 20 RVR Normalized ALT Outcome at Week 4, % PegIFN alfa-2a/RBV + R Placebo RVR 30%88%85%19% Rodriguez-Torres M et al. AASLD Abstract.1899

44 ¿Es posible la combinación de inhibidores de la protesa y de la polimerasa?

45 Potent Antiviral Activity With A Nucleoside Polymerase (R7128) And Protease (R7227/ITMN-191) Inhibitor Combination in HCV Genotype 1: Initial Safety, Pharmacokinetics, And Virologic Results From INFORM-1 EJ Gane 1, SK Roberts 2, C Stedman 3, PW Angus 4, B Ritchie 5, R Elston 6, D Ipe 6, L Baher 6, P Morcos 6, I Najera 6, M Mannino 6, B Brennan 6, M Berrey 7, W Bradford 8, E Yetzer 6, NS Shulman 6, and PF Smith 6

46 Rationale for combining R R7227 for treatment of HCV Different mechanisms of action Different mechanisms of action R7128 (PSI-6130): cytidine analogue nucleoside polymerase inhibitor R7128 (PSI-6130): cytidine analogue nucleoside polymerase inhibitor R7227 (ITMN-191): macrocyclic protease inhibitor R7227 (ITMN-191): macrocyclic protease inhibitor High potency High potency -4.5 log 10 and -5.7 log 10 HCV RNA reductions at 14d when combined with SOC for R7128 and R7227, respectively -4.5 log 10 and -5.7 log 10 HCV RNA reductions at 14d when combined with SOC for R7128 and R7227, respectively High barrier to resistance High barrier to resistance R7128 has high barrier to resistance; No cross resistance between molecules R7128 has high barrier to resistance; No cross resistance between molecules Combination with R7128 in vitro suppresses emergence of R7227 resistance in replicon system* Combination with R7128 in vitro suppresses emergence of R7227 resistance in replicon system* Low likelihood of drug interactions Low likelihood of drug interactions No significant effect on CYP450; No significant effect on CYP450; Different routes of elimination Different routes of elimination No overlapping toxicities No overlapping toxicities McCown et al, EASL 2009; Poster 960

47 Naïve 48wDay mg bid R mg q8h R7227 n=8/ mg bid R mg q8h R7227 n=8/4 SOC (PEG-IFN + RBV) 100 mg q8h R mg bid R mg q8h R7227 n=8/0 Active/placebo 500 mg bid R mg q8h R mg bid R mg q8h R7227 n=16/2 INFORM-1 study design: Randomised double blind dose escalation trial Genotype 1 males/females, non-cirrhotic, screening HCV RNA > 10 5 IU/mL. Fase I

48 Preliminary viral kinetics in INFORM-1 demonstrate consistent and sustained viral load reduction Day Mean log 10 HCV RNA change from baseline (IU/mL) -4 Placebo R7128 D1-7/R7227 D4-7 R7227 D1-7/R7128 D / / / /100

49 Regimen (R7128 mg/ R7227 mg) N Baseline HCV RNA (IU/mL) HCV RNA change from Baseline (Log 10 IU/mL) Median (range) Day 14 HCV RNA (IU/mL) Median (range) HCV RNA < LLOQ (< 40 IU/mL) N (%) HCV RNA < LLOD (< 15 IU/mL) N (%) 500/ x (-5.0 to -2.9) 288 (<15 to 588) 1/8 (13%) 1/8 (13%) 500/ x (-5.5 to -3.1) 35 (<15 to 701) 5/8 (63%) 2/8 (25%) 1000/ x (-5.7 to -4.5) 20 (<15 to 173) 5/7 (71%) 2/7 (29%) 1000/ x (-5.5 to -2.7) 22 (<15 to 660) 5/8 (63%) 2/8 (25%) INFORM-1 virological results of 14 day combination arms demonstrate robust and consistent antiviral effects

50 INFORM-1 preliminary blinded treatment-emergent clinical safety results Adverse Events500/100 (N=17) 500/100 (N=10) 500/200 & 1000/100 (N=18) Duration of Combination Treatment (Total Duration) 4 (7) 14 (14) SAEs reported 000 Total # AEs* # Patients 1 AE 1579 AEs reported 2 patients: Anorexia110 Diarrhea111 Nausea210 Headache615 Rash300 Fatigue201 Palpitations101 Dry eyes 012 Dry mouth 021

51 Dependientes del genotipo y del subtipo del VHC Identificados varios objetivos Su eficacia puede modificarse por polimorfismos naturales Rápida selección de cepas resistentes Inhibidores no nucleósidos de la polimerasa del VHC

52 Distinct non-nucleoside binding sites on HCV polymerase A B C D Adapted from R. De Francesco, 1 st International Workshop on Hepatitis C: Resistance and New Compounds, Boston, 2006 Indoles Phe-Der. Thiophene B A Benzothia- diazine C Benzofurans D

53 TiposFármacoCompañíaFase Inhibidores entrada PRO206*Discontinuado Inhibidores proteasa Celuprevir Telaprevir (VX-950) Boceprevir (SCH ) TMC435 R7227 (ITMN-191) MK-7009 BI SCH Vertex /J&J Shering Plough Tibotec Roche Merck Boheringer Shering Plough Discontinuado III IIa II Inhibidores polimerasa Análogos Nucleos(t)idos Valopicitabina R1626 R7128 IDX184 Idenix Roche Roche / Pharmaset Discontinuado Fase IIa Preclínica Inhibidores polimerasa No nucleosidos GS-9190 Filibuvir (PF ) ANA598 BI VCH-916 ABT-072 Gilead Pfizer Anadys Boheringer Virochem Abbott I II I II Inhibidores NS5A BMS BristolI Inhibidores ciclofilina DEBIO-025 SCY-635 NIM811 Debiopharm Scynexis Novartis IIa Ib II HCV assembly/release inhibitors CelgosivirMigenixII Inhibidores del VHC

54 No nucleósidos inhibidores de la polimerasa (RdRp) ANA pacientes naive G-1 Descensos de ARN-VHC 2,3-2,9 log Rash Lawitz E, et al. EASL 2009: 1055 BI pacientes naive G-1 Administración 5 días descensos de ARN-VHC 0,6-3,1 log Larrey D E, et al. EASL 2009: 1054 VCH pacientes naive G-1 Administración 4 días descensos de ARN-VHC 0,5-1,4 log. Resistencias Lawitz E, et al. EASL 2009: 92 Filibuvir 35 pacientes naive G-1 RVR: 60-63%. Resistencias Jacobson I, et al. EASL 2009: 1052

55 TiposFármacoCompañíaFase Inhibidores entrada PRO206*Discontinuado Inhibidores proteasa Celuprevir Telaprevir (VX-950) Boceprevir (SCH ) TMC435 R7227 (ITMN-191) MK-7009 BI SCH Vertex /J&J Shering Plough Tibotec Roche Merck Boheringer Shering Plough Discontinuado III IIa II Inhibidores polimerasa Análogos Nucleos(t)idos Valopicitabina R1626 R7128 IDX184 Idenix Roche Roche / Pharmaset Discontinuado Fase IIa Preclínica Inhibidores polimerasa No nucleosidos GS-9190 Filibuvir (PF ) ANA598 BI VCH-916 ABT-072 Gilead Pfizer Anadys Boheringer Virochem Abbott I II I II Inhibidores NS5A BMS BristolI Inhibidores ciclofilina DEBIO-025 SCY-635 NIM811 Debiopharm Scynexis Novartis IIa Ib II HCV assembly/release inhibitors CelgosivirMigenixII Inhibidores del VHC

56 BMS pacientes naive G-1 Dósis única Nettles R, et al. AASLD 2008: LB-12 Función de NS5A en el ciclo vital del VHC és desconocida ARN VHC log

57 TiposFármacoCompañíaFase Inhibidores entrada PRO206*Discontinuado Inhibidores proteasa Celuprevir Telaprevir (VX-950) Boceprevir (SCH ) TMC435 R7227 (ITMN-191) MK-7009 BI SCH Vertex /J&J Shering Plough Tibotec Roche Merck Boheringer Shering Plough Discontinuado III IIa II Inhibidores polimerasa Análogos Nucleos(t)idos Valopicitabina R1626 R7128 IDX184 Idenix Roche Roche / Pharmaset Discontinuado Fase IIa Preclínica Inhibidores polimerasa No nucleosidos GS-9190 Filibuvir (PF ) ANA598 BI VCH-916 ABT-072 Gilead Pfizer Anadys Boheringer Virochem Abbott I II I II Inhibidores NS5A BMS BristolI Inhibidores ciclofilina DEBIO-025 SCY-635 NIM811 Debiopharm Scynexis Novartis IIa Ib II HCV assembly/release inhibitors CelgosivirMigenixII Inhibidores del VHC

58 Debio PegIFN alfa-2a in Treatment-Naive Patients Cyclophiline inhibitor Double-blind, placebo-controlled study of Debio PegIFN alfa-2a 180 mg/wk 90 patients randomized, stratified by genotype Flisiak, et al. Hepatology 2009 Treatment arm Day 29 Genotype 1/4 (N=60) Genotype 2/3 (N=30) HCV RNA Reduction, IU/mL Undetectable HCV RNA,% HCV RNA Reduction, IU/mL Undetectable HCV RNA,% PegIFN + placebo NR67 Peg-IFN + Debio mg/d NR15NR50 Peg-IFN + Debio mg/d -4.6*33NR85 Peg-IFN + Debio mg/d -4.8*67NR85 Debio mg/d NR67 *P<.05 vs PegIFN + placebo and Debio mg/day monotherapy arms

59 NIM PegIFN alfa-2a in Relapsers after PegIFN and RBV Cyclophiline inhibitor 21 patients; treatment 14 days ARN VHC logALT levels (UI/mL) Lawitz E, et al. EASL 2009; 1045 baseline14 days

60 Otros fármacos frente al VHC

61 Nitazoxanida-Tratamiento de pacientes con Hepatitis C Genotipo 4 Nitazoxanida: Tiazolida con actividad in vitro frente a VHB y VHC Aprobada para el tratamiento de la diarrea causada por Giardia y Cryptosporidium Rossignol JF, et al. GASTROENTEROLOGY 2009; 136: Datos preliminares eficacia en pacientes naive G-1 y NR Bacon B, et al. EASL 2009;1049 Shiffman M, et al. EASL 2009, 1059

62 Silibinin ± PegIFN/RBV in PegIFN/RBV Nonresponders Silibinin (LEGALON ® ): Major active isomer of silymarin (milk thistle) Ferenci P, et al. GASTROENTEROLOGY 2008; 135:

63 La eficacia de las nuevas moléculas depende del uso conjunto de IFN Mayor eficacia, menor duración del tratamiento Menos efectos secundarios ? Emergencia de resistencias Conclusiones Continuaremos utilizando el IFN y la RBV como espina dorsal del tratamiento durante un tiempo ……

64 Fecha fin estudios fase IIICo-infección VIH AlbuferonNaiveFebrero 2009Fase I Junio 2010 NROctubre 2009 F II TelaprevirNaiveMarzo 2010Fase I Octubre 2008 NRJulio 2010 BoceprevirNaiveJunio 2010Fase 2 Marzo 2012 NRAbril 2010

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