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Biotecnología en Salud Humana Ricardo Fujita, Ph.D. Centro de Gen é tica y Biolog í a Molecular Facultad de Medicina Universidad de San Martín de Porres.

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1 Biotecnología en Salud Humana Ricardo Fujita, Ph.D. Centro de Gen é tica y Biolog í a Molecular Facultad de Medicina Universidad de San Martín de Porres

2 Algunos avances tecnológicos b á sicos en biotecnolog í a Mendel Caja negra: Genotipo => fenotipo-1866Mendel Caja negra: Genotipo => fenotipo-1866 Desarrollo microbiolog í a-virolog í a -1870Desarrollo microbiolog í a-virolog í a Cultivo de células in vitro Cultivo de células in vitro Descubrimiento estructura del DNA – 1953Descubrimiento estructura del DNA – 1953 DNA recombinante => bancos genómicos, expresión-1970DNA recombinante => bancos genómicos, expresión-1970 Secuenciación: estudio base a base-1970Secuenciación: estudio base a base-1970 Microarrays: capacidad de estudios seriados a gran escala- 2000Microarrays: capacidad de estudios seriados a gran escala- 2000

3 Perú Principales problemas de salud: infecciosas y crónicas Enfermedades endémicas y propias Variedad de grupos étnicos nativos y mestizos no estudiados Biodiversidad especies: Búsqueda de nuevos fármacos Pobre desarrollo de base para biotecnología

4 Algunos aspectos de biotecnología y salud 1. Análisis y caracterización de material genético y su función: –Mapeo e identificación de genes individuales –Genoma, conjunto del material genético –Transcriptoma, estudio de la expresión –Proteoma, estudio de la expresión y producción de proteínas –Metaboloma, expresión conjunta y coordinada de genes y proteínas 2. Ingeniería Genética (manipulación genética): –Proteínas recombinantes –Terapia génica 3. Células Troncales (Stem cells) –Regeneración de tejidos –Organogénesis

5 Biotecnolog í a en enfermedades infecciosas Identificaci ó n de genes y prote í nas del par á sito para b ú squeda de estrategias de ataque Tuberculosis, dengue, malaria, leishmaniosis, tripanosomiasis, infecciones intrahospitalarias, etc. Estudios de fisiolog í a molecular de pat ó genos, vectores, reservorios Identificaci ó n de genes de patogenicidad, resistencia a antibi ó ticos, cuellos de botella metab ó licos Generaci ó n de vacunas Pruebas de nuevos compuestos farmace ú ticos y validaci ó n de medicina tradicional INS, Cayetano Heredia, UNMSM

6 Necesidad de estudios en poblaciones peruanas Estudio Genoma Humano 2003 con mixtura de varias personas de EEUU, Europa, Japón y China Generado de muestras de donantes anónimos de diferentes grupos étnicos (caucásicos > afroamericanos> asiáticos). Hispanos Sudamericanos (nativos y mestizos) no-representados Mestizaje: potencial para descubrir genes más fácilmente en background genético distinto

7 Proyecto Genoma Humano (2003) Catálogo de secuencias (3.2 X 10 9 bases) y de genes (25,000) traducidos a proteínas (300,000)Catálogo de secuencias (3.2 X 10 9 bases) y de genes (25,000) traducidos a proteínas (300,000) Identidad 99.9% => 0.1% variabilidad (marcadores)Identidad 99.9% => 0.1% variabilidad (marcadores) Genes identificados: diagn ó stico, pron ó stico, prevenci ó nGenes identificados: diagn ó stico, pron ó stico, prevenci ó n Prote í nas identificadas: productos recombinantes, terapia molecular inteligenteProte í nas identificadas: productos recombinantes, terapia molecular inteligente Decenas de genes de enfermedades comunes: hipertensi ó n, cardiovasculares, diabetes, siqui á tricas, c á ncerDecenas de genes de enfermedades comunes: hipertensi ó n, cardiovasculares, diabetes, siqui á tricas, c á ncer Algunos genes inactivos o ausentes en individuos normales: CCR5, ADH, otros genes duplicados: CYP2D6 (40% de fármacos)Algunos genes inactivos o ausentes en individuos normales: CCR5, ADH, otros genes duplicados: CYP2D6 (40% de fármacos) Otros genomas: pat ó genos (virus a helmintos), especies agropecuarias (plantas, animales, hongos), modelos: bacteria, hongo, mosca, fugu, rat ó nOtros genomas: pat ó genos (virus a helmintos), especies agropecuarias (plantas, animales, hongos), modelos: bacteria, hongo, mosca, fugu, rat ó n

8 Posibles estudios en poblaciones peruanas Identificaci ó n de variantes de enfermedades mendelianas Identificaci ó n de variantes de enfermedades comunes Estudios de genes de infecci ó n Farmacogen é tica Nutrigen é tica

9 G85G86 G67G70 G87 G82 G77 G79 G88 G68 G78 Mapeo de gen responsable de glaucoma. Cosegregación de marcador (*) de cromosoma 2cen-q13 en familia con glaucoma PGAA (Chincha) GLC1B M.L. Guevara-Fujita, R. Perez G., J. Richards, R. Fujita. Am. J. Hum Genet Oct A756 ***** * * ** *

10 Cayapas Lambayeque Colorados Colorados (Cóngoma y Chiguilpe) Loreto Junín Ucayali Ayacucho Lago Titicaca (Taquile, Amantaní, Los Uros y Anapia) Mapuches Distribución de MBL (defensa contra patógenos) deficiente en Sudamérica Chiriguanos Human Genome Meeting Kyoto, April 2005 Sandoval, Madsen, Velazquez, Descailleaux, Ñique, Di Stefano, Garred, Fujita

11 Diagnóstico gen glaucoma familia Andahuaylas MYOC Glaucoma juvenil Diagnóstico pre sintomático (203) Recurrent myocilin Asn480Lys glaucoma causative mutation arises de novo in a Peruvian family of Amerindian descent. Guevara-Fujita, Perez-Grosman, Estrada, Pawar, Vargas, Richards y Fujita (2008). Journal of Glaucoma 17: normal afectado

12 T G A T T G A C T A C A A N C C C C T G G A C A A nt1440 (aa 480) Guevara-Fujita, Perez Grossman, Estrada, Vargas, Richards y Fujita (2008). Journal of Glaucoma 17: ) Fig.2 Sequence of MYOC exon 3 in a POAG patient of family. N indicates a double reading (C and G) in nucleotide position 1440 of gen MYOC. Normal sequence (AAC) corresponds to codon Asn, whereas mutation changes codon to AAG, Lys. This transversion yields a MYOC Asn480Lys mutation (charge).

13 Global Reach-U of Michigan/USMP 2008 Descubrimiento de nuevos genes de glaucoma Estudio de 3 familias peruanas de glaucoma sin localizaci ó n (6 loci conocidos descartados) Dsecubrimiento de genes 2 pasos: –Mapa por marcadores SNPs (reducir a pequeña regi ó n de genoma < 1%). Microarrays. –Identificaci ó n de genes candidatos en esa regi ó n (comparaci ó n expresi ó n). Microarrays.

14 Nuevos Blancos farmacológicos Fármacos actuales inciden ~ 500 moléculas blanco Usando datos del genoma genes conocidos => buscar nuevos y mas eficientes blancos (varios miles) con bioinform á tica Descubrimiento de nuevos genes blanco de fármqcos: Buscar Homólogos en bancos de datos: –Receptores de Serotonina: conocido receptor 5- HT3A de baja conductancia. Encontrado 5- HT3B receptor de alta conductancia (desórdenes del comportamientos y esquizofrenia?) –Gen conocido transportador SLC6A (solute carrier family 6, GABA neurotransmitter transporter). Nuevos genes transportadores encontrados para: SLC6A2 Noradrenaline, SL6A3 dopamine, SLC6A4 serotonin, SLC6A5 glycine, SLC6A6 taurine, SLC6A7 proline

15 Farmacogenética (todos no reaccionamos igual al mismo medicamento) Dosis standard Otra droga > dosis Otra droga < dosis

16 Í tems relacionados a farmacogen é tica F á rmacos para poblaciones de pa í ses desarrollados Estudios de nuestras poblaciones (f á rmacos, dosis, etc.) Contaminaci ó n urbana, minera, etc. Nutrigen é tica (ejm. leche y tolerancia a lactosa)

17 Proteínas Recombinantes Proteínas humanas para reemplazo (en pacientes con deficiencias) obtenidas en mayor cantidad, purificadas, a partir de bacterias, plantas o animales transgénicos Mercado de miles de millones US Dollars

18 Terapia génica Modificar o activar la expresión de un gen endógeno mediante la introducción de una versión modificada in vitro Ataca causa primaria vs. síntomas Especificidad en celula o tejido blanco Localizado vs. sistémico Rangos de duración más largos Varias estrategias dependiendo de enfermedad

19 Estrategia de reemplazo de gen mutante Introducción de gen normal en celulas mutantes Incorporación de gen por crossing over Celulas con función normal Leber congenital amaurosis, terapia génica experimental abril 2008, recuperación de ceguera total a caminata en laberinto-movimiento de mano.

20 Terapia por RNA de interferencia (RNAi) Premio Nobel Medicina 2006 Derivado de terapia génica, RNA doble inactiva expresión de gen anormal

21 La Promesa de las células madre (Stem cells) Búsqueda de fármacos y tests de toxicidad Estudios del control de genes y desarrollo Células cultivadas troncales multiplicadas Tejidos células para terapia médula ósea neuronas músculos páncreas

22 Células madre Célula madre: se reproduce y da lugar a diferentes tipos celulares in vitro Diferencia con c é lulas embrionarias: provienen del mismo paciente (evita rechazo). Corrientemente usado en linfomas y leucemias con c é lulas de m é dula ó sea o cord ó n umbilical. Para reemplazar células anormales degenerativas (Alzheimer, Parkinson, diabetes), proliferativas (tumores, cáncer), accidentes (tetraplégicos) o intoxicaciones. Organogénesis: formación de órgano o parte de función a partir de células madre. Todav í a en experimentaci ó n en mayor í a de pa í ses. China turismo m é dico en c é lulas madre. Per ú : INCOR infartos OK, compa ñí as? (a probar)

23 Conclusiones sobre biotecnolog í a en salud Grandes avances para el estudio, tratamiento y cura de enfermedadesGrandes avances para el estudio, tratamiento y cura de enfermedades Permite identificar causa de enfermedades: diagnóstico, pronóstico, prevenciónPermite identificar causa de enfermedades: diagnóstico, pronóstico, prevención Estudios del genoma permite tener catálogo de todos los genes, varía en individuos y poblacionesEstudios del genoma permite tener catálogo de todos los genes, varía en individuos y poblaciones Organismos transgénicos productores de proteínas y vacunas recombinantes, alimentos enriquecidosOrganismos transgénicos productores de proteínas y vacunas recombinantes, alimentos enriquecidos Algunas estrategias de tratamiento incluyen terapia génica, células madreAlgunas estrategias de tratamiento incluyen terapia génica, células madre La biotecnología moderna se ha desarrollado rápidamente: poco tiempo para países pobresLa biotecnología moderna se ha desarrollado rápidamente: poco tiempo para países pobres


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