La Diabetes Mellitus y Enfermedad Renal Crónica Medicamentos y Ajuste Renal Dr. Diego Rey R. Nefrología Hospital Santo Tomás.

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1 La Diabetes Mellitus y Enfermedad Renal Crónica Medicamentos y Ajuste Renal Dr. Diego Rey R. Nefrología Hospital Santo Tomás

2 Nefropatía Diabética Definición Pérdida de albúmina en la orina de más de 300mg/24hrs., de forma persistente en un paciente diabético consecuente de una complicación microvascular y en ausencia de datos clínicos y de laboratorios de otras formas de enfermedad renal o del tracto urinario.

3 Defunciones y Tasa de Mortalidad de las Principales Causas de Muerte en Panamá, 2012

4 Nefropatía Diabética Cambios Estructurales a lo largo del tiempo inicio de la enfermedad Hiperfiltración Glomerular TFG hasta 160 ml/min, Aumento del tamaño renal inicio de la enfermedad Hiperfiltración Glomerular TFG hasta 160 ml/min, Aumento del tamaño renal 2-5 años Engrosamiento de la membrana basal y cambio de su carga eléctrica Expansión mesangial Sin albuminuria 2-5 años Engrosamiento de la membrana basal y cambio de su carga eléctrica Expansión mesangial Sin albuminuria 5-10 (15) años Nefropatía clínica incipiente Albuminuria 30-300 mg/24h Disminución de TFG Aumento de la PA 10 -15 (25) a Proteinuria rangos nefróticos Disminución de TFG hasta 10 ml/min, Aumento de la tensión arterial, Edema, Alteraciones lipídicas 10 -15 (25) a Proteinuria rangos nefróticos Disminución de TFG hasta 10 ml/min, Aumento de la tensión arterial, Edema, Alteraciones lipídicas Lesión de Kimmelstiel -Wilson Lesión de Kimmelstiel -Wilson

5 Comparación de los Estadios de Nefropatía en la Diabetes y ERC Estadio de NefropatíaEstadio de Nefropatía Diabética TFG según el estadio 1Hiperfiltración>90 ml/min 2Normoalbuminuria60 – 89 ml/min 3Microalbuminuria30 – 59 ml/min 4Macroalbuminuria15 – 29 ml/min 5ERC Terminal 15 ml/min

6 Nefropatía Diabética Cambios Funcionales Microalbuminuria: (nefropatía incipiente, Albuminuria moderadamente elevada) Excreción 30 a 300mg/24hrs. 30 a 300mg/g. Macroalbuminuria: (nefropatía manifiesta, Albuminuria severamente elevada) Excreción >300mg/24hrs. Muestra de orina al azar Albumina urinaria/creatinina urinaria Muestra de orina al azar Albumina urinaria/creatinina urinaria

7 Nefropatía Diabética Cambios Funcionales –IMPORTANTE: Excreción de Proteínas normal es de 150mg/24hrs –Componentes proteicos en la orina Recolección de Orina de 24hrs Proteínas de Tarm-Horsfall Fragmentos de Inmunoglobulinas Proteínas de bajo PM Proteínas de Tarm-Horsfall Fragmentos de Inmunoglobulinas Proteínas de bajo PM ALBÚMINA 70 – 80% 20-30%

8 Falsos Positivos para Microalbuminuria Ejercicio extenuante Infección del tracto Urinario Menstruación Hipertensión no controlada Ejercicio extenuante Infección del tracto Urinario Menstruación Hipertensión no controlada

9 Urinalisis Determinación semicuantitativa de albuminuria. Usualmente no detecta albuminuria debajo de 300mg. Falsos negativos en orina diluida. Falsos positivos en orina concentrada Determinación semicuantitativa de albuminuria. Usualmente no detecta albuminuria debajo de 300mg. Falsos negativos en orina diluida. Falsos positivos en orina concentrada

10 Nefropatía Diabética Estudio UKPDS (Uk prospective Diabetes Study) 5000 pacientes DM tipo 2. Seguimiento a 10 años: 25% desarrollo Microalbuminuria 5% desarrollo Macroalbuminuria 0.8% elevación de concentración de creatinina en sangre. Con requerimiento de Hemodiálisis en 2.5 años.

11 Nefropatía Diabética HbA1c Podría NO ser un método exacto en pacientes con Enfermedad Renal Terminal. Métodos utilizados Métodos Electroforesis en Agar Gel. Presencia de Hb carbamilada formada en presencia de ambiente urémico. (niveles falsamente elevados de HbA1c) Métodos confiables en la pacientes con ERC: La cromatografía de afinidad boronato – agarosa. El método del ácido tiobarbitúrico Métodos confiables en la pacientes con ERC: La cromatografía de afinidad boronato – agarosa. El método del ácido tiobarbitúrico

12 HbA1c en pacientes con ERC Otros Factores que influyen en reporte de HbA1c Disminución en la vida media de los glóbulos rojos. Transfusiones. Deficiencia de Hierro. Acidosis metabólica. Disminución en la vida media de los glóbulos rojos. Transfusiones. Deficiencia de Hierro. Acidosis metabólica.

13 Relación de los niveles de glucosa sérica con HbA1c International Federation for Clinical Chemistry IFCC National Glicohemoglobin Standarization Program NGSP International Federation for Clinical Chemistry IFCC National Glicohemoglobin Standarization Program NGSP

14 Meta de HbA1c

15 TERAPIA FARMACOLOGICA ORAL SECRETAGOGOS DE INSULINA SULFANULUREAS Glibenclamida Glimepiride Glipizida MEGLITINIDAS Repaglinida Nateglinida SECRETAGOGOS DE INSULINA SULFANULUREAS Glibenclamida Glimepiride Glipizida MEGLITINIDAS Repaglinida Nateglinida Inhibidores de Alfa Glucocilasa Acarbosa Miglitol Inhibidores de Alfa Glucocilasa Acarbosa Miglitol Sintetizadores de Insulina Thiazolidinediones Rosiglitazona Pioglitazona Sintetizadores de Insulina Thiazolidinediones Rosiglitazona Pioglitazona Biguanidas Metformina Biguanidas Metformina Inhibidores de Dipeptidil Peptidasa 4 (DPP-4) Sitagliptina Alogliptina Linagliptina Saxagliptina Vildagliptina Inhibidores de Dipeptidil Peptidasa 4 (DPP-4) Sitagliptina Alogliptina Linagliptina Saxagliptina Vildagliptina Inhibidores de Cotransportador Sodio- Glucosa tipo-2 (SGLT-2) Dapagliflozina Canaglifocina Empaglifozina Inhibidores de Cotransportador Sodio- Glucosa tipo-2 (SGLT-2) Dapagliflozina Canaglifocina Empaglifozina

16 Agentes Orales Unión al Receptor de Sulfanilurea en célula Beta páncreas inhibición de los canales de potasio dependientes de ATP Altera el potencial de reposo de la célula y permite influjo de Calcio Estimula la Secreción de Insulina Sulfanilureas Efecto neto: aumenta la sensibilidad de la célula Beta a Glucosa y otros secretagogos

17 Sulfanilureas Requieren cuidadosa atención en la ERC en relación al ajuste de la dosis y via de eliminación Son Fuertemente unidas a proteínas principalmente albúmina. NO son efectivamente eliminadas en dialísis Medicamentos pueden desplazar su union a proteínas y elevar niveles de la droga activa. Beta bloqueadores, salicilatos, warfarina. Medicamentos pueden desplazar su union a proteínas y elevar niveles de la droga activa. Beta bloqueadores, salicilatos, warfarina.

18 Metabolismo de Sulfanilureas

19 Meglitinidas Agentes semejantes a sulfanilureas, Estimulantes de secreción de Insulina. Secretagogos de Insulina Agentes semejantes a sulfanilureas, Estimulantes de secreción de Insulina. Secretagogos de Insulina Mecanismo de Acción: Inhibición de Canales de Potasio dependientes de ATP Estimulan secreción de insulina Mecanismo de Acción: Inhibición de Canales de Potasio dependientes de ATP Estimulan secreción de insulina

20 Meglitinidas Recomendado en pacientes con alergia a Sulfanilurea Efectos Adversos: Hipoglicemia. Ganancia de Peso No investigación reportada en relación al riesgo CV Efectos Adversos: Hipoglicemia. Ganancia de Peso No investigación reportada en relación al riesgo CV

21 Meglitinidas

22 Inhibidores de Dipeptidil Peptidasa - 4 Mecanismo de Acción Dipeptidil peptidasa 4 Glucagon Like-peptide 1(GLP-1) Glucose Dependend Insulinotropic peptide (GIP) Glucagon Like-peptide 1(GLP-1) Glucose Dependend Insulinotropic peptide (GIP) Secreción de Insulina Liberación de Glucagón Retraso de apoptosis de cel B. Secreción de Insulina Liberación de Glucagón Retraso de apoptosis de cel B.

23 Efectos Cardiovascular –Algunos estudios sugieren que a corto plazo no hay aumento en riesgo de enfermedad cardiovascular. –Muy poca información en relación al benéfico a largo plazo, podría haber aumento del riesgo cardiovascular a largo plazo de forma selectiva para algunos medicamentos de este grupo.

24 Inhibidores de Dipeptidil Peptidasa - 4 Mayor riesgo de hospitalización por falla cardiaca Congestiva en los pacientes con enfermedad cardiovascular pre-exitente, principalmente con sitagliptina, saxogliptina y alogliptina. No se ha demostrado con Linagliptina. Mayor riesgo de hospitalización por falla cardiaca Congestiva en los pacientes con enfermedad cardiovascular pre-exitente, principalmente con sitagliptina, saxogliptina y alogliptina. No se ha demostrado con Linagliptina.

25 Inhibidores de DPP-4 en la Enfermedad Renal Crónica

26 Sintetizadores de Insulina Thiazolidinediones Alto riego de edema. Falla cardiaca. Aumento de mortalidad en pacientes con ERC. Rosiglitazona <1% excretada por vía renal. Aumenta la Mortalidad Cardiovascular de pacientes en hemodiálisis. Rosiglitazona <1% excretada por vía renal. Aumenta la Mortalidad Cardiovascular de pacientes en hemodiálisis. Pioglitazona altamente adherida a proteínas Retirada del mercado en algunos países por sospecha de CA de vejiga. Metabolismo Hepático completo. Pioglitazona altamente adherida a proteínas Retirada del mercado en algunos países por sospecha de CA de vejiga. Metabolismo Hepático completo.

27 Sintetizadores de Insulina Mecanismo de acción Aumentan la sensibilidad de los tejidos a la insulina y suprimen la producción hepática de glucosa por la fijación a receptores activados por el proliferador de peroxisomas gamma. (PPR-gamma). Mecanismo de acción Aumentan la sensibilidad de los tejidos a la insulina y suprimen la producción hepática de glucosa por la fijación a receptores activados por el proliferador de peroxisomas gamma. (PPR-gamma). Thiazolidinediones

28 Inhibidores de Alfa glucosidasa Mecanismo de acción: Disminuye la absorción GI de glucosa por inhibición de la alfa glucosidasa que es una enzima que hidroliza disacáridos, trisacáridos y oligosacáridos a glucosa en el borde en cepillo del intestino delgado. Retrasan la absorción de Glucosa post prandial.

29 Inhibidores de Cotransportador Sodio- Glucosa tipo-2 (SGLT-2) Túbulo proximal Unión a receptor SGLT-2 Disminución a la reabsorción de Glucosa Favorece excreción de Glucosa en orina Disminución de Glucosa Sérica No recomendado con TFG 45 a 60ml/min. Contraindicado TFG <30ml/min. Pacientes en diálisis No recomendado con TFG 45 a 60ml/min. Contraindicado TFG <30ml/min. Pacientes en diálisis Mecanismo de Acción

30 Inhibidores de Cotransportador Sodio- Glucosa tipo-2 (SGLT-2) Dapagliflozina Canaglifocina (Invokana) Empaglifozina FDA Warning En investigación por riesgo de Cetoacidosis diabetica. Infecciones del tracto urinario que requieren hospitalización. Riesgo de fracturas por disminución de densidad mineral osea

31 Inhibidores de Cotransportador Sodio-Glucosa tipo-2 (SGLT-2) Pacientes con ERC Falla Renal Aguda Hipotensión Cetoacidosis Con glicemias no >250mg/dl. Principalmente: –Deshidratación –Pérdida de Peso –Disminución dosis de insulna –Vómitos –Cirugías Recientes Náuseas Vómitos Dolor Abdominal Sed excesiva Confusión Náuseas Vómitos Dolor Abdominal Sed excesiva Confusión

32 Biguanidas Aumenta la utilización de Glucosa mediada por insulina en tejidos periférico ( músculo, hígado ) Disminuye ácidos grasos disponibles para Gluconeogénesis hepática Fenformina Buformina Metformina

33 Disminuye el apetito y peso corporal Disminución de LDL, TG y Colesterol Aumento de HDL Disminución de LDL, TG y Colesterol Aumento de HDL Excretado sin cambios en la orina. Predominantemente por secreción Tubular. 90% eliminado en la orina en las 1ras 24hrs. Excretado sin cambios en la orina. Predominantemente por secreción Tubular. 90% eliminado en la orina en las 1ras 24hrs. Disminuye Mortalidad por todas las causas Disminuye el Riesgo de todas las causas de Cancer Supresor de Tumores Disminuye Mortalidad por todas las causas Disminuye el Riesgo de todas las causas de Cancer Supresor de Tumores

34 Acidosis Lactica Asociada a Metformina Disminución de la actividad de la piruvato- deshidrogenasa Disminución del transporte mitocondrial de los agentes óxido-reducción Aumentando el metabolismo anaerobio Aumentando el paso de piruvato a lactato Acido Láctico

35 Acidosis láctica puede poner en riesgo la vida Falla renal Enfermeda d hepática Abuso de alcohol Insuficiencia cardíaca Cardiopatía isquémica Edad > 80 años Estado de hipoxia tisular Metformina

36 Insulina en ERC Glomérulos Insulina pasa por filtrado glomerular libremente Túbulos Proximales Células epiteliales Degradada en péptidos Reabsorbidos Descenso de TFG Mayor captación por capilares peritubulares TFG 20ml/min insulina persiste por más tiempo en circulación Riesgo de Hipoglicemia

37 Insulina en ERC Mayor Riesgo de Diabetes Menos Riesgo de Diabetes Anorexia de la Uremia Pérdida de Peso Disminución de Gluconeogénesis Renal Más Insulina Circulante Disminución en la secreción de Insulina Niveles elevados de PTH y P+ Acidosis Metabólica Presencia de Toxinas urémicas

38 Insulina en ERC Hemodiálisis Mejora la sensibilidad de los tejidos a insulina. Mejora el metabolismo hepático de la insulina. Hiperglucemia Sed Excesivo aumento de peso interdialítico. Edema Pulmonar Cetoacidosis (raro) Mielinolisis Pontina Variaciones en la Osmolaridad consecuente de fluctuaciones en concentración de glucosa No cambios significativos en Na+

39 Insulina en ERC Hipoglicemia Espontánea en Pacientes con ERC, NO Diabéticos Asociado Anorexia por uremia. Disminución de gluconeogénesis renal. Disminución de gluconeogénesis hepática. Neuropatía urémica que lleva a disautonomía para la liberación de hormonas contra reguladoras como la epinefrina.

40 Insulina en ERC

41 Combinación de insulinas 1. NPH + regular 2. insulina 30/70 3. Insulina acción prolongada (glargina) al acostarse + acción corta (lispro) antes de cada comida. Esquema Recomendado 4. Uso de bomba de insulina

42 Inicio de terapia con Insulina Insulina de Acción Prolongada 0.2U/kg de peso (Corrección para ERC) Insulina de Acción Prolongada 0.2U/kg de peso (Corrección para ERC) Insulina de acción corta Antes de cada comida 2U por cada 50mg/dl, por arriba de 150mg/dl Insulina de acción corta Antes de cada comida 2U por cada 50mg/dl, por arriba de 150mg/dl

43 Insulina en ERC Monitorización estrecha Glicemia 70 – 130mg/dl (>150mg/dl) Aumentar la insulina en 2Ucada 3días Hipoglicemia bajar dosis en 4u o bajar el10% de dosis

44 Conclusiones ERC es asociada a mayor resistencia a acción de insulina y en fases avanzadas se asocia a de forma importante a disminución en la degradación de insulina. Utilizamos la Hemoglobina Glicosilada para monitorizar el tratamiento de DM en pacientes con ERC pre-diálisis y en hemodiálisis, tener presente que en pacientes con enfermedad renal crónica terminal los métodos para determinar HbA1 pueden no ser los mas exactos y buscar la presencia de factores que alteran resultados

45 Conclusiones HbA1 ideal para pacientes con ERC no se ha determinado, para los pacientes en pre diálisis igual o mayor a 7%. Pacientes en Hemodiálisis: En pacientes >50ª con poca expectativa de vida 7,5 – 8%. En pacientes <50ª con mejor expectativa de vida 7 – 7,5%. Pacientes en Hemodiálisis: En pacientes >50ª con poca expectativa de vida 7,5 – 8%. En pacientes <50ª con mejor expectativa de vida 7 – 7,5%.

46 Conclusiones En pacientes pre-diálisis iniciar con terapia oral, principalmente Glipizida o Repaglinida, evitar metformina con TFG debajo de 30ml/min. En pacientes que no se logran las metas considerar el uso de Insulina, con los ajustes respectivos en relación a TFG. En pacientes pre-diálisis iniciar con terapia oral, principalmente Glipizida o Repaglinida, evitar metformina con TFG debajo de 30ml/min. En pacientes que no se logran las metas considerar el uso de Insulina, con los ajustes respectivos en relación a TFG. En pacientes en Hemodiálisis, iniciar con Insulina, con dosis ajustadas. (algunos prefieren terapia oral principalmente si ya lo reciben y están con control aceptable).

47 Conclusiones Hiperglicemia severa en pacientes en hemodiálisis presentaran muy poca sintomatología, y el tratamiento debe ir dirigido al control glicémico sin administración masiva de líquidos.

48 Nunca de Dejen de luchar hasta alcanzar la meta MUCHAS GRACIAS

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50 Comentarios….. En los enfermos con una albuminuria de 30-300mg /24 h o proteinuria establecida, independientemente de los valores de la tensión arterial, utilizar inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueantes de receptor de la angiotensina (no usar estos fármacos en combinación de forma rutinaria). Usar estatinas para tratar la dislipidemia.

51 Comentarios…. En enfermos en los estadios I y II del daño renal reducir la cantidad de proteínas de la dieta a 0,8- 1,0 g/kg pc./día. En los enfermos con proteinuria establecida y en estadio III y IV reducir la ingesta diaria de proteínas a ≤0,8 g/kg del peso corporal ideal (+ la cantidad perdida con la orina), y reducir la ingesta de sodio a 50-100 mmol/d.

52 Comentarios…. Informar al enfermo de la necesidad de evitar nefrotóxicos, de dejar de fumar tabaco y de normalizar el peso corporal. 6. Una vez diagnosticada la insuficiencia renal (FG <60 ml/min/1,73 m 2 de superficie corporal) → remitir al nefrólogo. El tratamiento de la enfermedad renal crónica

53 Mayor resistencia a la acción de la insulina. –Predominantemente en el musculo esquelético. –Toxinas Uremias y otras toxinas. –Niveles elevados de PTH y Fosforo –Anemia. Disminución en la secreción de insulina Factores asociados: Acidosis Metabólica. Niveles de PTH sostenidamente elevados. Alteran en contenido de ATP celula B pancreas. Alteran actividad de Bomba Na-K ATPasa.