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Diagnóstico y tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica JM Ribera Servicio de Hematología Clínica. Institut Català dOncologia. Hospital Univeristari.

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1 Diagnóstico y tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica JM Ribera Servicio de Hematología Clínica. Institut Català dOncologia. Hospital Univeristari Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca Contra la Leucèmia Josep Carreras. Badalona. Universidad Autónoma de Barcelona. IV Congreso Paraguayo de Hematologia y Medicina Transfusional Asunción, 7 de julio de 2011

2 La LAL es una enfermedad infrecuente en el adulto

3 Diagnostic work-up in ALL Anamnesis, physical examination Complete blood count, coagulation status, serum biochemical study EKG, LVEF (advanced age or history of cardiac disease) Chest X-ray film Bone marrow smear (morphology, cytochemistry) Bone marrow biopsy (only if dry tap) Immunophenotypic study (BM, PB) Cytogenetics FISH Study of molecular rearrangements (PCR) CSF study Storage: cells, DNA, RNA.

4 ALL. WHO Classification B precursor ALL – t(9;22); BCR/ABL – 11q23; MLL – t(1;19); E2A/PBX1 – t(12;21); ETV/CBF alpha – Hyperdiploid ALL – Hypodiploid ALL T-ALL Burkitt-like ALL (mature B-ALL) – t(8;14), t(2;8), t(8;22); C-MYC

5 LAL infantil. Factores pronósticos Edad Leucocitos Fenotipo (B frente a T) Citogenética/genética molecular Rapidez respuesta al tratamiento – Respuesta a PDN – % blastos d14 – Respuesta al final inducción (4-5 semanas) Enfermedad residual

6 Pui CH, NEJM 2006 Childhood ALL. Overall survival

7 Grupos de riesgo LAL de precursores B. NCI-Roma, 1996 Riesgo estándar – Edad 1-10 años – Leucocitos < 50x10 9 /L Alto riesgo – Edad 10 años – Leucocitos > 50x10 9 /L Smith M, Arthur D, Camitta B, et al. J Clin Oncol 1996; 14: 18-24

8 LAL. Resultados protocolos PETHEMA PETHEMA LAL infantilPETHEMA LAL Adulto 15% 25%

9 Resultados tratamiento LAL infantil (NCI BR, B-lin)(1990-2000) Grupos cooperativos europeos GroupProtocolNCR10-yr EFS10-yr OS BFMBFM 90/ 951262/125799/9984/8691/92 AIEOPAIEOP 91/95765/111097/9877/7685/88 MRCUKALL XI/ ALL 97257/113499/9967/80- / - NOPHONOPHO 92/20001093/64598/9781/85*91/95* COALLCOALL 92/97307/39699/9971/8185/91 DCOGALL8/ ALL9290/46999/9977/8287/85 Czech Republic90/95195/19898/9981/8186/90 Israel98174978491 PETHEMALAL-BR-011769887*97* *Datos a 5 años

10 Resultados tratamiento LAL infantil (NCI BR, B-lin)(1990-2000) Grupos cooperativos de EEUU y Extremo Oriente GroupProtocolNCR10-yr EFS10-yr OS St. JudeStudy 13A/13B84/11398/9883/8586/89 Dana Farber91-01/ 95-01239/30398/9882/8387/93 CCSGL92-13/L95-14206/37396/9564/8186/91 COGALinC15/ALinC16446899,87688 CCGCCG 1900 series12421007889 JCCLSGALL911139997181 TaiwanTPOG 97/2002326/43596/9780/84*88/94* PETHEMALAL-BR-011769887*97* *Datos a 5 años

11 PETHEMA LAL-BR-01 Supervivencia global 24 months: 98 2% 36 months: 97 3% 48 months: 97 3% Mediana de seguimiento: 3,2 [0,1-8,3] años NOTA: El evento tardío (4,2 a) es la muerte por recaída de paciente con respuesta lenta d14.

12 PETHEMA LAL-BR-01. Supervivencia libre de evento 24 months: 90 5% 36 months: 87 5% 48 months: 87 5%

13 Prognostic impact of genetic and molecular classification of childhood ALL Pui C-H. Lancet 2008;371:1030

14 AIEOP-BFM ALL 2000 study (3184 pB-ALL patients ) Conter, V. et al. Blood 2010;115:3206-3214

15 Mullighan C et al. N Engl J Med 2009;360:470-480 Genetic Alterations of IKZF1, EBF1, and BTLA/CD200 and the Cumulative Incidence of Relapse in the Original Cohort

16 Schultz, K. R. et al. J Clin Oncol 2009; 27:5175-5181 Early event-free survival in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia patients treated with imatinib

17 Schultz, K. R. et al. J Clin Oncol 2009; 27:5175-5181 Comparison of event-free survival (EFS) for Cohort 5 chemotherapy only versus related-donor bone marrow transplantation (BMT) versus unrelated-donor BMT

18 Datos del grupo SHOP

19 DFS and OS of 274 MLL+ infant ALL patients by treatment performed, adjusted by waiting time to HSCT. Mann G et al. Blood 2010;116:2644-2650

20 Pui C.-H., Jeha S. Nature Rev Drug Discovery 2007; 6:149-165 BCR-ABL t(9;22) [25%] La LAL del adulto es una enfermedad heterogénea

21 Factores pronósticos Bien establecidos - Edad (>30a, >55a) - Leucocitos - >30x10 9 /L (línea B) - >100x10 9 /L (línea T) - Alteraciones citogenéticas - t(9;22)(BCR-ABL) - t(4;11)(MLL-AF4) - Respuesta lenta al tratamiento - Mala respuesta citológica precoz - Lentitud obtención RC Nuevos Fenotipo inmunológico Pro-B, Pre-T, tímica madura Cariotipo complejo CD20+ en LAL Ph- Eliminación lenta enfermedad residual

22 Moorman, A. V. et al. Blood 2010;115:206-214 OS of adults with ALL by age at diagnosis

23 UKALLXII/ ECOG2993 study (N = 1521) – Survival decreases with age; 35 years identified as significant cutoff point (P <.001) Rowe JM, et al. Blood. 2005;106:3760-3767 OS (%) Impact of age in ALL patients when treated on standard adult protocols 100 75 50 25 0 012354 Years 45% 44% 34% 23% 15% < 20 (n = 234) 20-29 (n = 301) 30-39 (n = 217) 40-49 (n = 163) 50 (n = 108) Age, Yrs

24 Survival in adult ALL Has Improved in All Age Groups Except the Oldest Patients Pulte D, et al. Blood. 2009;113:1408-1411. *Point estimates. 5-Yr Relative Survival* Age Range,% ± SE 1980-19842000- 2004 Increase, % P Value 15-29 yrs33.7 ± 3.553.6 ± 3.219.9<.0001 30-44 yrs20.2 ± 4.834.3 ± 3.914.1.002 45-59 yrs10.3 ± 4.924.3 ± 3.414.0.0002 > 60 yrs8.4 ± 3.412.7 ± 2.94.3.48

25 Genetics and prognosis in adult ALL. (MRC UKALLXII/ECOG 2993, n= 1522) Moorman, AV. et al. Blood 2007; 109:3189-97

26 Thomas, D. A. et al. J Clin Oncol 2010; 28:3880-3889 Prognostic value of CD20 expression in Ph- ALL CD20+ CD20-

27 T-ALL: prognostic value of differentiation stage/phenotype Baak U et al, Leukemia 2008 GMALL protocols

28 PETHEMA ALL-03 study (High-risk adult patients) JM Ribera et al. ASH, 2009

29 Bruggemann, M. et al. Blood 2006;107:1116-1123 GMALL 07/03. Standard-risk ALL MRD and Prognosis in Adult ALL

30 LAL adulto. Tratamiento Tratamiento adaptado al riesgo - Estándar - Alto Tratamiento en subtipos específicos - LAL Ph+ - LAL Burkitt-like Tratamiento en poblaciones seleccionadas - Adolescentes y adultos jóvenes - Edad avanzada Nuevos agentes terapéuticos


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