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Actualización de la evidencia clínica de la vacuna contra VPH de GSK: Cervarix ® Dr. David Jorge Fusaro Instituto Ginecológico Buenos Aires.

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1 Actualización de la evidencia clínica de la vacuna contra VPH de GSK: Cervarix ® Dr. David Jorge Fusaro Instituto Ginecológico Buenos Aires

2 Epidemiología Generalidades Diseño / formulación de la vacuna Datos clínicos – Eficacia e inmunogenicidad largo plazo (Estudios HPV -007/023) – Eficacia clínica (cohorte naive - Estudio PATRICIA- HPV-008) – Inmunogenicidad a largo plazo (8.4 y 9.4 años) – Estudio comparativo HPV-010 – Perfil de seguridad y tolerabilidad Prevención Contenido

3 Epidemiología

4 Europa Á frica Asia América Latina América Latina 30,000 62,000 33, ,000 60,000 79, ,000 Nuevos casos cada año: ~ 500,000 Muertes cada año: ~ 270,000 América del Norte 14,500 6,000 Argentina 1,800 4,000 Tasas de mortalidad del cáncer cérvico-uterino en todo el mundo: Casos por 100,000 mujeres por año. Ferlay J y cols. Globocan IARC ,000 75% 2025 Se estima que en 2050 podrían llegar a diagnosticarse más de 1 millón de casos cada año

5 Incidencia de Cáncer de Cuello de Útero en mujeres de 15 a 44 años en Argentina

6 Mortalidad de CCU en mujeres Argentinas entre 15 a 44 años ?

7 1 Europa + Norteamérica 2 América Latina: América Central y América del Sur HPV Mundo (N=8.785) HPV % Las infecciones múltiples están proporcionalmente distribuidas por los tipos de HPV infectantes HPV HPV HPV HPV HPV HPV % HPV HPV HPV HPV África (N=712) HPV HPV % HPV HPV HPV HPV Asia (N=1.207) HPV HPV % HPV HPV HPV HPV Europe 1 (N=3.000) HPV HPV % HPV HPV HPV HPV Lat Am 2 (N=3.689) HPV HPV % HPV HPV HPV 68/ HPV Oceanía (N=177) Diapositiva cortesía de Prof X Bosch 83,7% Tipos más comunes de HPV causantes de cáncer de cuello de útero

8 HPV-16/18/45 representan más del 90% de los adenocarcinomas del cuello de útero Adaptado de: De Sanjose S, et al, Beijing 2007 Carcinoma de células escamosas Adenocarcinoma (10 – 20 % de los cánceres cérvico- uterinos) Tipo HPV% % Total93 HPV-18 juega un papel más importante en el adenocarcinoma endocervical que en el carcinoma de células escamosas 1,2 HPV-45 representa el tercer tipo más prevalente en los adenocarcinomas del cuello de útero Castellsague X, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98(5):303-15; 2.Clifford G, Franceschi S. Int J Cancer 2008;122(7):1684-5; 3.Bulk S, et al. Br J Cancer 2006;94(1):171-5.

9 Generalidades

10 El tipo 45 se relaciona con VPH 18 Prevalencia de los tipos de VPH en el cáncer cervical Los tipos 31 y 33 se relacionan filogeneticammente con VPH 16

11 La unión escamo-columnar El punto donde se unen las células escamosas y las células columnares se denomina la unión escamo-columnar' Ectocervix Endocervix Unión escamo-columnar Trompas de Falopio Ovario Matriz Útero Cuello uterino La zona de transformación Epitelio escamoso Unión escamo-columnar Epitelio columnar Ilustraciones de la biblioteca de GSK

12 El VPH evade el Sistema inmune Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13, 2.Tindle, Nat Rev Cancer 2002; 2, 59, 3.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 4. Stanley M. VPH Today 2007; 11: 1-16 Infección local. 1-4 Infecta el epitelio a través de micro lesiones 1-4 No viremia Entra célula epitelial basal, integra DNA en célula hospedera. 1-4 Replica en células y permanece intraepitelial 1-4 Inmunosupresión local. 1-4 Usa ciclo de vida natural de las céls epiteliales para liberar nuevos virus. 1-4 No causa muerte celular. 1-4 No inflamación, no atracción células inmunes Pobre exposición a células presentadoras de antígeno

13 Anticuerpos neutralizantes previenen la infección de VPH Los anticuerpos neutralizantes son un tipo de anticuerpos que pueden neutralizar infecciones virales Los anticuerpos neutralizantes se unen a la cápsula externa del VPH (cápside) previniendo la infección de las células huésped Infección No infección VPH infecta las células blanco en la capa basal del epitelio cervical Los anticuerpos neutralizantes previenen la infección de las células basales del epitelio por VPH Capa de células basales del epitelio cervical X 1. Stanley M, et al. vacuna 2006; 24(Suppl 3):S106–S113.

14 La infección persistente por VPH oncogénico está asociada a los siguientes cánceres (93.5% CaCu) 1 Adaptado de presentación de la American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, , 2 Parkin DM, Bray F, Vaccine 24,S3 (2006) 11– % 40% 40% 90% 3% 12% Cervix Pene Vulva, Vagina Ano Boca Oro faringe Casos Asociados a VPH Casos No Asociados a VPH Número de Casos

15 Historia Natural de la Enfermedad Tamizado Tratamiento Infección Persistente HPV Adaptado de Gravitt PE & Jamshidi R. Infect Dis Clin N Am 2005;19:439-58

16 Adaptado de Collins S, et al. Br J Obstet Gynaecol 2002; 109:96–98 Riesgo Acumulado de Adquirir el HPV durante los 5 años siguientes al inicio sexual Mujeres a Riesgo 70 Riesgo Acumulado de HPV - % Tiempo desde el IRS (meses) Edad Promedio de IRS en Argentina: 15 años 6 meses

17 Mujeres HPV- seropositivas tienen tasas de infección similares a las mujeres HPV- seronegativas ~50% de las mujeres desarrollan respuestas no medibles de anticuerpos después de la infección de HPV Los niveles bajos de anticuerpos no garantizan la protección contra la reinfección. 1. Viscidi R, et al. cáncer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 2. Carter J, et al. J Infect Dis 2000; 181:1911– mujeres de Guanacaste, Costa Rica NCI Seronegativo Seropositivo 92/ / / / 1490 Índice de infecciones por tipo-específico de VPH (%)

18 Adquisición de nuevas infecciones por HPV en adolescentes Adaptado de Moscicki AB et al. JAMA 2001; 285: 2995 – 3002 Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010: 19(8); 2055–65. Pacientes HPV Primera Infección (n: 1.125) 69% Segunda Infección 63% Tercera Infección

19 Adaptado de: M. Schiffman, S. K. Kjaer. J Natl Cancer Inst Monogr 14 (2003) Vacunación masiva universal de niñas Necesidad de protección a largo plazo Prevalencia de HPV oncogénico (%) Edad (años) NHANES, (N=1.921) El riesgo empieza temprano y permanece por toda la vida

20 Diseño/ Formulación de la vacuna

21 Visión de desarrollo de la vacuna Cervarix ® Respuesta inmune amplia, fuerte y sostenida Antígenos altamente purificados, ensamblados en VLP Inmunógenos específicos Respuesta inmunológica incrementada Adjuvant System AS04 = Al(OH) 3 + MPL 1618 Sistema adyuvante Paavonen J y cols. Lancet 2007; 364: 1757–65. Cervarix ® es una marca registrada del grupo de coompañias de GlaxoSmithKline.

22 Impacto del AS04: Respuesta de Anticuerpos TGM de Ac (EU/ml) Tiempo (meses) * * * * * * * * Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Vaccine 2006;24: * vacunación Wilcoxon no Paramétric(p <0.05) * * * * * * * * * * * * anti-V5 VPH16 anti-J4 VPH18 Al(OH) 3 AS04 Ac específicos contra epítope V5 (VPH-16) Ac específicos contra epítope J4 (VPH-18) Mas Rápida, Fuerte, y Persistente

23 Datos clínicos – Eficacia e inmunogenicidad largo plazo (Estudios HPV -007/023) – Eficacia clínica (cohorte naive - Estudio PATRICIA- HPV-008) – Inmunogenicidad a largo plazo (8.4 y 9.4 años) – Inmunogenicidad en adolescentes (Estudio HPV-014) – Estudio comparativo HPV-010 – Perfil de seguridad y tolerabilidad

24 Eficacia

25 Estudio HPV-001 (Estudio primario de eficacia - Fase II) N = 1,113 Seguimiento 5.5 años 3 Seguimiento 4.5 años 2 Estudio HPV-007 (Seguimiento extendido del estudio primario de eficacia ) N = 776 Estudio HPV-023 (Seguimiento extendido en un subgrupo a 9.5 años) N = 433 Seguimineto 27 meses 1 HPV-015 Estudio de Eficacia en mujeres jóvenes adultas (26–45 años) N=5,800 Estudio HPV-008 PATRICIA (Estudio de eficacia pivotal FASE III (Mujeres 18–25 años) N = 18, meses(post- dosis1) Análisis interino 7 Seguimiento extendido 34.9 meses (post- dosis 1) Análisis final 8 Programa de desarrollo clínico: principales estudios de eficacia Seguimiento 7.3 años 6,9 Análisis Final 6.4 años 4,5 Seguimiento 8.4 años 10 Seguimiento 9.4 años 11 4 años (post- dosis1) FIN del ESTUDIO Harper D, et al. Lancet 2004; 364:1757–1765; 2. Harper D, et al. Lancet 2006; 367:1247–1255; 3. Gall S, et al. AACR 2007; 4. Harper D, et al. SGO 2008; Abstract; 5. GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group. Lancet 2009; 374:1975–1985; 6. Carvalho ND, et al Vaccine 28 (2010) 6247–6255; 7. Paavonen J, et al. Lancet 2007; 369: ; 8.Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314; 9. Carvalho ND, et al. ESGO 2009; 10. Roteli-Martins CM, Hum Vacc & Immunotherapeutics 2012;8:3,1-8; 11. Naud P, et al IPvC 2011 ; 12. Paavonen J et al IPvC 2010 Abstract 689 / Lethinen et al Lancet Oncol 2012, 13:89-99

26 Protección sostenida del 100% año tras año contra NIC2+ por VPH 16 / 18 (Estudio HPV001/007/023) NIC2+ asociadas con VPH 16/18 1 Cervarix ® ControlEficacia de la vacuna nn%IC 95% Estudio inicial de eficacia 27 meses03100 NA n = número de mujeres que reportaron cuando menos un evento en cada grupo. Análisis de intensión de tratar (ITT). Análisis combinado del estudio inicial de eficacia y seguimiento extendido 4.5 años , años , años , GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group, Romanowski B, et al. Lancet 2009;374(9706): ; 2.- Roteli-Martins CM, Hum Vacc & Immunotherapeutics 2012;8:3,1-8 * El estudio inicial de eficacia no fue diseñado para tener la fuerza de calcular la eficacia de la vacuna contra NIC histológicamente confirmada. Subgrupo de 436 mujeres brasileñas seguidas hasta 8,4 años: – En el grupo control, casos de infección incidente continuaron ocurriendo (n = 5), pero no en el grupo vacunado 2 – Ningún nuevo caso de NIC2+ por VPH 16 o 18 fue observado en ningún de los grupos 2

27 Estudio PATRICIA (HPV-008): Diseño general Estudio de eficacia fase III conducido en 14 países 1,2 de: Europa, Asia-Pacífico, Norte América y América Latina (15% de la pob.) Mujeres jóvenes (n= 18,644 incluidas) Edad: 15–25 años Randomizadas (1:1) esquema de 3 dosis (0-1-6 meses) Cervarix ® o vacuna contra Hep. A (Havrix®) PATRICIA (PApilloma TRIal against Cancer In young Adults) Análisis interino 14.8 meses* 1 Análisis de fin de estudio 4 años* 3 Análisis Final 39.4 meses* 2 1.Paavonen J, et al. Lancet 2007; 369: ; 2.Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314 3.Paavonen J et al IPvC 2010 Abstract 689 / Lethinen et al Lancet Oncol 2012, 13:89-99 * Tiempo medio de seguimiento en la cohorte TVC Cervarix® y Havrix® son marcas registradas de GlaxoSmithKline

28 TVC N=18,644 1 dosis (92% de los sujetos recibieron las 3 dosis) El caso se cuenta 1 día post Dosis 1 Incluye a las mujeres independientemente de su status basal citológicos, serológicos o ADN del VPH Tiempo medio de seguimiento : 43,7 M post-dosis 1 *TVC-naïve se aproxima a adolescentes VPH naïve TVC-naïve* N=11,644 1 dosis (92% de los sujetos recibieron las 3 dosis) El caso se cuenta 1 día post Dosis 1 Al mes 0: Citología Normal ADN –VPH negativo para 14 tipos de HPV oncogénicos Seronegativo para HPV-16 y -18 Tiempo medio de seguimiento: 44.2 M post-dosis 1 ATP-E N = 16,114 De acuerdo a protocolo Recibieron 3 dosis El caso se cuenta 1 día post Dosis 3 Citología Normal o de bajo grado en el mes 0 Tiempo medio de seguimiento: 39.8 M post-dosis 3 TVC: Cohorte total vacunada ATP-E: Eficacia de acuerdo a protocolo TVC-naïve: Cohorte total vacunada de mujeres VPH –naïve Estudio HPV PATRICIA Descripción del análisis de cohortes

29 EndpointGrupoNn Eficacia Vacunal (IC 95% ) %LLULP-value NIC2+ VPH-16/18 Vacuna , < Control Cohorte TVC-naïve : Asignación de tipo de VPH Fin-de-estudio (4 años): Cohorte TVC-naïve : Población naïve a 14 tipos oncogénicos de VPH al inicio del estudio N = número de mujeres evaluables en cada grupo; n = número de mujeres evaluables que reportaron al menos un caso en cada grupo Resultados NIC2+ y NIC3+ Eficacia de la Vacuna VPH-16/-18 NIC3+ HPV-16/18 Vacuna < Control Lethinen et al. Lancet oncol 2012;13:89-99

30 Fin-de-estudio (4 años) Cohorte TVC-naïve : Población naïve a 14 tipos oncogénicos de VPH al inicio del estudio N = número de mujeres evaluables en cada grupo; n = número de mujeres evaluables que reportaron al menos un caso en cada grupo CohorteTVC-naïve Eficacia de la Vacuna independientemente del tipo de VPH Lethinen et al. Lancet oncol 2012 EndpointVaccine cases N = Control cases N = Vaccine efficacy % 95% CI NIC ,9 52,7–74,2 NIC ,2 78,9–98,7 AIS07100,0 31,0-100

31 Asociado con VPH 16/18 Asociado con VPH 16/18 y coinfección con otros tipos no vacunales Asociado con tipos no vacunales Número de casos de NIC3+ asociados a tipos de VPH vacunales y no vacunales (TVC-naïve) Adaptado de Lehtinen M, et al. Lancet Oncol, % de reducción independientemente del tipo de VPH para NIC3+

32 Sujetos DNA negativo basal para el tipo correspondiente; N = números de mujeres evaluables en cada grupo; n = número de mujeres evaluables reportando al menos un evento en cada grupo CohorteTVC naïve ; Asignación de tipos de VPH Eficacia de Cervarix contra otros tipos oncogénicos no incluidos en la vacuna para NIC2+ Tipo VPHGrupo Análisis de Fin de Estudio Nn Eficacia% IC 95% VPH-31 vacuna (65.5, 97.9) control VPH-33 vacuna (53.4, 94.7) control VPH-45 vacuna (41.7; 100.0) control54528 Fin-de-estudio (48 meses) Wheeler c et al. Lancet Oncology 2012; 13:

33 Anticuerpos contra VPH 16 y 18: modelos matemáticos predictivos VPH-16VPH-18 Basado en 6.4 años de datos de inmunogenicidad CI, intervalo de confianza; EU, Unidades inmunoenzimáticas; GMT, título medio geométrico Se estima que los títulos de anticuerpos anti VPH 16 y VPH 18 permanecerían detectables y sobre los niveles de la infección natural por lo menos 20 años 1. David MP, et al. Gynecol Oncol Fraser C, et al. Vaccine 2007; 25:

34 Inmunogenicidad

35 Todas responden a la vacunación: Títulos de anticuerpos y positividad luego de 3 dosis Cohorte DAP, Seronegativas al inicio, resultados al mes 7 TMG (EU/ml) años años años años Fase de meseta estudio HPV-001/ % HPV-16HPV-18 Infección Natural Adaptado de: Schwartz TF. et al.J Clin Oncol 2006; Abstract N° ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24,N° 18S (June 20 Suppl), 2006:1008; Schwartz TF. Expert Obstet Gynecol 2007; 2(3):

36 Niveles de anticuerpos altos y sostenidos en un amplio rango de edad al largo del tiempo Análisis de acuerdo al protocolo (ATP), Inlcuye mujeres seronegativas previo a la vacunación Keam SJ & Harper DM. Drugs. 2008;68 (3):359-72; Presentation Gall S. AACR 2007; Presentation Schwarz TF Eurogin, 2007; Schwarz TF, et al. Vaccine 2009;27: HPV-16HPV-18 Meses Al menos 8 veces más altos que en la infección natural

37 VPH 18 TGM, EL.U/ml VPH 16 TGM, EL.U/ml > 11-veces mayor que la infección natural > 10-veces mayor que la infección natural 100% seropositividad Meses tras la 1 er dosis Adaptado de Roteli-Martins CM, Hum Vacc & Immunotherapeutics 2012;8:3,1-8 Niveles de Acs tras la infección natural = PRE = pre-vacunación; * Por ELISA. HPV-023HPV-007HPV PRE[M51- M56] [M7][M12][M18][M33- M38] [M39- M44] [M45- M50] [M57- M62] [M63- M68] [M69- M74] [M75- M76] [M77- M82] [M83- M88] [M89- M94] [M95- M101] PRE[M51- M56] [M7][M12][M18][M33- M38] [M39- M44] [M45- M50] [M57- M62] [M63- M68] [M69- M74] [M75- M76] [M77- M82] [M83- M88] [M89- M94] [M95- M101] Inmunogenicidad Prolongada y Sostenida a 8,4 años para VPH-16 y VPH-18

38 GMT (EL.U/mL) Estudio HPV-023Estudio HPV-001Estudio HPV % seropositividad 10-mayor que la infección natural* 14 mayor que la infección natural * HPV-18 HPV-16 ControlHPV ControlHPV Las lineas rojas indican niveles de infección natural *Niveles de Anticuerpos en mujeres (seropositivo y DNA-negativo) del estudio fase III quienes aclararon la infección natural antes del ingreso al estudio Paavonen J et al. Lancet 2007;369:2161–2170; Naud P, et al IPvC 2011 Inmunogenicidad Prolongada y Sostenida a 9,4 años para VPH-16 y VPH-18

39 Harper D et al. Lancet 2006;367:1247–1255; Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14–18, 2007; Rombo L, ESPID, Porto, Portugal, May 2-4,2007, Harper DM, Dubin G. ESGO, Berlin, Germany, October 28 - November 1, 2007, Late breaker Abstract, Wheeler CM, et al. ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008; Poster Abstract 698; Schwarz TF, Descamps D. ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008; Anti-VPH 16 IgG Tiempo seguimiento (meses) Anti-VPH 18 IgG Tiempo seguimiento (meses) 1, , –3233–3839–4445–5051–5657–62 63–68 TGM (EU/ml) TGM (EU/ml) 1, , –3233–3839–4445–5051–5657–62 63– años 10–14 años Estudio HPV-014: en niñas de años los TGMs son al menos 2 veces mayores que en 15–25 años

40 Títulos Log (anti-HPV-16/IgG total) en la SCV Títulos séricos Log (anti-HPV-16/IgG total) Títulos séricos Log (anti-HPV-18/IgG total) Anti-HPV-16 Anti-HPV-18 Mujeres de años [ al Mes 36 ] Fuerte correlación entre los niveles de Anticuerpos Séricos y en la Mucosa Cervical Schwarz TF, Kocken M, Petäjä T, et al. Correlation between levels of human papillomavirus (HPV)-16 and 18 antibodies in serum and cervicovaginal secretions in girls and women vaccinated with the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine. Hum Vaccines 2010;6(12); SCV = Secreción cérvico-vaginal Títulos Log (anti-HPV-18/IgG total) la SCV Altos niveles de IgG en el Suero Altos niveles de IgG en la Mucosa

41 Estudio comparativo HPV-010

42 ¿Hay diferencias entre las vacunas? Cervarix ® Gardasil ® Antígenos 1,2 Administración 1,2 20 μg VPH-16 VLP 20 μg VPH-18 VLP 0, 1, 6 meses 40 μg VPH-16 VLP 20 μg VPH-18 VLP 20 μg VPH- 6 VLP 40 μg VPH-11 VLP 0, 2, 6 meses Sistema de ExpresiónVector BaculovirusSaccharomyces cerevisiae Adyuvante AS04 (50 μg MPL* μg Al(OH) 3 ) AAHS (225 μg Sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo) 1.Cervarix ®. European Summary of Product Characteristics, 2007; 2.Gardasil ®. European Summary of Product Characteristics, 2008; Cervarix ® es una marca del grupo de compañías GlaxoSmithKline. Gardasil ® es una marca registrada de Merck & Co. Inc.

43 Respuestas de anticuerpos neutralizantes Cervarix ® Gardasil ® Tasa seroconversión (%) Cohortes ATP 18–26 años GMT (ED 50 ) 3,7-veces ,3-veces VPH-16VPH-18 27–35 años4,8-veces ,1-veces VPH-16VPH –45 años2,3-veces ,8-veces VPH-16VPH-18 Einstein MH, y cols. Human Vaccine 2009;5: Cervarix ® es una marca del grupo de compañías GlaxoSmithKline. Gardasil ® es una marca registrada de Merck & Co. Inc. Mes 7

44 Respuesta de anticuerpos neutralizantes séricos (mujeres de años de edad) Cervarix es marca registrada de GlaxoSmithKline Gardasil es marca registradad de Merck & Co. Inc. M7: Einstein MH et al. Hum Vaccine 2009; 5: 1–15; M12: Einstein et al.ESGO2009, Belgrade,Serbia (poster 102); M18:Einstein M on behalf of the HPV010 study group. IDSA 2009, Philadelphia, US. (poster LB-38); Einstein MH et al. Human Vaccines 7:12;1-16;december Mes 24

45 Respuesta de anticuerpos neutralizantes séricos (Mujeres de años) Cervarix es marca registrada de GlaxoSmithKline Gardasil es marca registradad de Merck & Co. Inc. M7: Einstein MH et al. Hum Vaccine 2009; 5: 1–15; M12: Einstein et al.ESGO2009, Belgrade,Serbia (poster 102); M18:Einstein M on behalf of the HPV010 study group. IDSA 2009, Philadelphia, US. (poster LB-38); Einstein MH et al. Human Vaccines 7:12;1-16;december Mes 24

46 Respuesta de anticuerpos neutralizantes séricos (Mujeres de años) Cervarix es marca registrada de GlaxoSmithKline Gardasil es marca registradad de Merck & Co. Inc. M7: Einstein MH et al. Hum Vaccine 2009; 5: 1–15; M12: Einstein et al.ESGO2009, Belgrade,Serbia (poster 102); M18:Einstein M on behalf of the HPV010 study group. IDSA 2009, Philadelphia, US. (poster LB-38); Einstein MH et al. Human Vaccines 7:12;1-16;december Mes 24

47 *ATP cohort for immunogenicity, subjects HPV DNA-negative and seronegative at baseline Natural infection defined as GMTs in women from the HPV-010 study (NCT ) who had cleared a natural infection before enrolment (i.e., those who were seropositive and DNA-negative at Month 0; Einstein MH et al. Hum Vaccine 2009; 5:1–15) PBNA, pseudovirion-based neutralization assay; GMTs, geometric mean titers; GMRs, geometric mean ratios HPV-16 HPV-18 Estudio Comparativo a 36 meses Ac neutralizantes en mujeres 18 a 26 años Meses GMTs (ED 50 ) HPV-6/11/16/18 HPV-16/18 Infección natural desde estudio HPV-010 GMR: 4.4 GMR: 5.1 GMR: 5.8 GMR: 9.0 GMR: 9.4 GMR: 12.5 GMR: 7.5 GMR: 3.7 GMR: 5.9 GMR: 7.3 Cervarix HPV-16 : 100% Cervarix TM HPV 18: 100% Gardasil® HPV-16: 98.4% Gardasil HPV 18: 78.9% Einstein et al, Eurogin 2011

48 Perfil de seguridad y tolerabilidad

49 Metodología robusta para la recolección de los datos de seguridad con el adicional de recolección prospectiva de los datos de evolución de embarazos y enfermedades autoinmunes Análisis de seguridad combinado de 11 estudios clínicos Resultadados de seguridadVPH Grupo control agrupado* Mujeres relatando al menos un EAS # 2.8%3.1% Condiciones clinicamente significantes19.4%21.4% Nuevos casos de enfermedades crónicas1.7% Nuevos casos de enfermedades autoinmunes0.4%0.3% *Los controles incluyen placebo (Alum – Al(OH) 3 ) y la vacuna contra Hepatitis A, Havrix (360µg y 720µg), los cuales no contienen el MPL. Descamps D, et al. Hum Vaccin 2009; 5:332–340. # EAS = Evento adverso serio Cervarix ® tiene un perfil de seguridad acceptable semejante al de otras vacunas licenciadas y en uso

50 Datos de Seguridad (PATRICIA) Resultado Vacuna (N = 9,319) % (n) Control (N = 9,325) % (n) Eventos adversos serios9.0 (835)8.9 (829) Eventos adversos serios relacionados a la vacunación 0.1 (10)0.1 (5) Condiciones clínicamente importantes35.4 (3.298)36.2 (3.378) Nuevos casos de enf. crónicas3.1 (285)3.3 (307) Nuevos casos de enfermedades autoinmunes1.1 (99)1.0 (95) Muertes0.1 (10)0.1 (13) Embarazo*N=2257 Neonatos normales72.8(1.642)74 (1.671) Neonatos con Anomalías (congénitas y condiciones médicas significantes) 1.2 (26)1.0 (22) Abortos espontáneos9.1 (205)8.6 (195) * Los datos son insuficientes para recomendar el uso de Cervarix ® durante el embarazo. La vacunación debería posponerse hasta después del parto. End of study analysis 1 1. Adaptado de Lehtinen M et al. Lancet Oncol 2012; 13: 89-99; 2. EMA. SPC for Cervarix ®. February Cohorte TVC Los eventos adversos más comunes fueron cefalea, mialgia, fatiga, reacciones en el sitio de inyección incluyendo dolor, enrojecimiento e inflamación. 2 TVC: cohorte total vacunada Aproximadamente a todas las mujeres jóvenes: 1 dosis

51 Prevención

52 La vacunación, combinada con la detección oportuna, reducirá de forma significativa la incidencia del cáncer cérvico-uterino y las necesidades de seguimiento o tratamiento de citologías anormales. La mejor estrategia de prevención del cáncer de cuello uterino Detección por Papanicolaou + Vacunación

53 Muchas Gracias por su atención !!!


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