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1 Biodisponibilidad y Bioequivalencia: Caso INMUNOSUPRESORES. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS Químico Médico Farmacoepidemiólogo M.Sc. Director Académico Unidad.

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1 1 Biodisponibilidad y Bioequivalencia: Caso INMUNOSUPRESORES. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS Químico Médico Farmacoepidemiólogo M.Sc. Director Académico Unidad de Farmacología Clínica Universidad de La Sabana. Leticia, julio 30 de 2010 V Encuentro Nacional de Profesionales de Enfermería en Transplantes

2 2 DECLARACION He sido invitado por Novartis Novartis no es una compañía anti-genéricos: Sandoz (marca de genéricos de Novartis) es la segunda compañía de medicamentos genéricos en el mundo Carlos Bustamante Rojas no está en contra de los medicamentos genéricos; su visión es puramente académica y al igual que la gran mayoría de todos Ustedes, defiende la comercialización y utilización de medicamentos genéricos de calidad Los puntos de vista expresados en esta presentación son míos y no necesariamente son respaldados por Novartis

3 3 OBJETIVOS Luego de escuchar esta charla, los asistentes estarán en capacidad de:

4 4 1.Explicar la regulación de los medicamentos genéricos respecto a su proceso de aprobación y a la substitución de genéricos equivalentes. 2. Despejar dudas acerca de la Intercambiabilidad (substitución genérica) de medicamentos. 3. Definir y explicar las palabras clave en el uso de los medicamentos de dosis crítica (critical dose drugs). 4. Describir los criterios para determinar la Bioequivalencia y la Equivalencia Terapéutica de todos los medicamentos, incluidos los medicamentos de dosis crítica y los Inmunosupresores.

5 5 AGENDA 1.EQUIVALENCIA TERAPEUTICA 2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD 3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 4. MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA o de INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO 5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES

6 6 AGENDA 1.EQUIVALENCIA TERAPEUTICA 2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD 3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 4. MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA o de INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO 5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES

7 7 Descubrimiento Fase 0 : Estudios PRE-CLINICOS (Estudios farmacológicos y toxicológicos) Estudios CLINICOS Fase IVoluntarios SANOS Fase IIPACIENTES voluntarios Fase IIIPACIENTES voluntarios REGISTRO SANITARIO COMERCIALIZACION Historia del DESARROLLO de un nuevo fármaco NDA ANDA

8 8 Medicamento Innovador (NDA) 1. Química 2. Manufactura 3. Controles 4. Etiquetado 5. Ensayos farmacéuticos 6. Estudios Preclínicos/Clínicos 7. Biodisponibilidad Medicamento Genérico (ANDA) 1. Química 2. Manufactura 3. Controles 4. Etiquetado 5. Ensayos farmac. 6. Bioequivalencia Requerimientos para una New Drug Application (NDA) Versus una Abbreviated New Drug Application (ANDA)

9 9 Equivalencia Terapéutica Se considera que dos medicamentos son Equivalentes Terapéuticos (y por tanto, intercambiables) si cumplen con los siguientes criterios: 1.Son Equivalentes Farmacéuticos: Contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la misma forma de dosificación. 2. Se espera que tengan el mismo perfil de eficacia y seguridad cuando se administran a pacientes en las indicaciones aprobadas de uso: a. Son Bioequivalentes. b. Son manufacturados en cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP). Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. Fortieth Report, WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7, Geneva, 2006

10 10 AGENDA 1.EQUIVALENCIA TERAPEUTICA 2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD 3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 4. MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA o de INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO 5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES

11 11 Desintegración Disolución Fármaco DISUELTO Ahora, el fármaco está disponible para ser absorbido !

12 12 Cp Cmax Tmax ABC

13 13 Ka = 0.9 h -1 Liberación normal Ka = 0.1 h -1 Forma RETARD 2812

14 14 Equivalentes farmacéuticos (Innovador vs. Genérico o Genérico1 vs. Genérico2) FUENTES DE VARIABILIDAD Excipientes Tamaño Forma Color Sabor Empaque Fecha de vencimiento Método de fabricación

15 15 AGENDA 1.EQUIVALENCIA TERAPEUTICA 2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD 3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 4. MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA o de INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO 5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES

16 16 BIOEQUIVALENCIA Es la propiedad que muestran algunos medicamentos de presentar un alto grado de similaridad de su Biodisponibilidad, cuando son sometidos a un estudio comparativo.

17 17 BIOEQUIVALENCIA Dos productos farmacéuticos son bioequivalentes si además de ser equivalentes farmacéuticos, tienen una Biodisponibilidad Comparativa tan similar, que puede esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos (FDA, EMEA, INVIMA-Resolución 1400 del Ministerio de Salud)

18 18 Estudios de BIODISPONIBILIDAD y BIOEQUIVALENCIA NORMAS INTERNACIONALES Resolución 1400 del Ministerio de Salud (24 de agosto de 2001) NORMAS NACIONALES ICH: Normas de GCP FDA: Guidance for industry. October st revision: march 2003 EMEA: Note for guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. London,2001

19 19 Estándares corrientes para demostrar BIOEQUIVALENCIA: ABC (IC 90%) : % C max (IC 90%) : % FDA (USP) EMEA (CPMP) INVIMA

20 20 GENERICO 2 F = 1.4 INNOVADOR F = 1.0 GENERICO 1 F = 0.9 GENERICO 3 F = 0.6 GENERICO 1 F = 0.9 BIOEQUIVALENTE GENERICO 2 F = 1.4 BIOINEQUIVALENTE (SUPRABIODISPONIBLE) GENERICO 3 F = 0.6 BIOINEQUIVALENTE (INFRABIODISPONIBLE)

21 21 demostrar bioequivalencia SIGNIFICA demostrar que: no existen diferencias estadísticamente significativas en relación con la BIODISPONIBILIDAD cuando se administran a la misma dosis y se evalúan bajo condiciones experimentales similares FDA. Guidance for industry. October 2000, p. 4

22 22 y.... cuál es la importancia clínica de la BIOEQUIVALENCIA?

23 23 Concentración Mínima Tóxica Concentración Mínima Efectiva VENTANA TERAPÉUTICA

24 24 CMT CME F = 100%

25 25 Sustitución Genérica de la prescripción (Intercambiabilidad de medicamentos) Ética Segura Efectiva

26 26 CMT CME OPCION 1 SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTO BIOEQUIVALENTE (GENERICO 1) F =

27 27 CMT CME OPCION 2 SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTO BIOINEQUIVALENTE – SUPRABIODISPONIBLE (GENERICO 2) F > 1.25

28 28 CMT CME OPCION 3 SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTO BIOINEQUIVALENTE – INFRABIODISPONIBLE (GENERICO 3) F < 0.80

29 29 Las LIMITACIONES de los estudios de Bioequivalencia

30 30 Limitaciones del criterio de Bioequivalencia Es ampliamente reconocido que los criterios de Bioequivalencia del CPMP y de la FDA son insuficientes para los medicamentos de escaso margen terapéutico. Es ampliamente reconocido que los criterios de Bioequivalencia del CPMP y de la FDA son insuficientes para los medicamentos de escaso margen terapéutico. British Journal of Renal Medicine, 2004, Volume 9 (2)

31 31 AGENDA 1.EQUIVALENCIA TERAPEUTICA 2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD 3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 4. MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA o de INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO 5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES

32 32 Los NTI (Narrow Therapeutic Index): son aquellos medicamentos en los que un pequeño cambio en su Cp puede llevar a grandes cambios en su respuesta farmacodinámica. son aquellos medicamentos en los que un pequeño cambio en su Cp puede llevar a grandes cambios en su respuesta farmacodinámica. Vásquez EM, Am J Health Syst Pharm 1999; 56:

33 33

34 34

35 35

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37 37 Medicamentos de Dosis Crítica (NTI) (CICLOSPORINA, EVEROLIMUS, IMATINIB, MICOFENOLATO MOFETILO) Escasa Ventana TerapéuticaEscasa Ventana Terapéutica Indicados en pacientes/condiciones críticas trasplantesIndicados en pacientes/condiciones críticas trasplantes Graves consecuencias de dosis sub- o ej: fallo terapéutico supra-óptimas nefrotoxicidadGraves consecuencias de dosis sub- o ej: fallo terapéutico supra-óptimas nefrotoxicidad Amplia variabilidad farmacocinética Rango de BD intra e inter-individual entre 2-89%Amplia variabilidad farmacocinética Rango de BD intra e inter-individual entre 2-89% Absorción errática o limitada bilis-dependiente /lentaAbsorción errática o limitada bilis-dependiente /lenta Necesidad de monitoreo de niveles CpNecesidad de monitoreo de niveles Cp Biodisponibilidad/Disolución dependientes de la formulaciónBiodisponibilidad/Disolución dependientes de la formulación Dosificación por peso corporal o porDosificación por peso corporal o por superficie corporal superficie corporal

38 38 Biodisponibilidad y alimentos Pequeños cambios en el método de administración pueden afectar la Biodisponibilidad.Pequeños cambios en el método de administración pueden afectar la Biodisponibilidad. Se requiere un cuidadoso análisis de los datos de biodisponibilidad para su licenciamiento.Se requiere un cuidadoso análisis de los datos de biodisponibilidad para su licenciamiento. Ejemplo: Retiro de la primera formulación genérica del UK en 1999: Sangstats SangCya fué retirado despues de la licencia porque no era bioequivalente a Neoral cuando se mezcla con jugo de manzanaSangstats SangCya fué retirado despues de la licencia porque no era bioequivalente a Neoral cuando se mezcla con jugo de manzana Esto no fue detectado por los ensayos estandar de BioequivalenciaEsto no fue detectado por los ensayos estandar de Bioequivalencia Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) 2001; CPMP/EWP/QWP/1401/98

39 39 Neoral ® vs. Neoral ® - con jugo de frutas Kovarik JM et al Clin Transplant Aug;16(4):306-9.

40 40 Diferencias visuales Ciclosporin en agua Cicloral ® Hexal Neoral ® Sandimmun ®

41 41 Porqué son importantes esas diferencias?

42 42 1. Pueden requerir un cambio en la dosis. 2. Puede incrementarse el riesgo de rechazo (agudo/crónico). 3. Puede reducir la sobrevida del injerto. 4. Potencial variabilidad en la Biodisponibilidad.

43 43 Taber TJ et al. American Transplant Congress 30 May – 5 June 2003, Washington DC. Abstract 1211 Incidencia de rechazo agudo significativamente más alta con la formulación genérica de ciclosporina comparada con Neoral ® Puede incrementarse el riesgo de Rechazo agudo Incidencia de rechazo agudo probado por biopsia a los 6 meses (% pacientes) Gengraf (n=88) Neoral ® (n=100) 39% 25% p<0.05

44 44 Collaborative Transplant Study Newsletter 1, March 1, disponible en: Accessed 6/28/ Sobrevida del injerto (%) Tiempo post-trasplante (meses) Neoral ® (n=16 801) Generic CyA (n=397) p<0.01 Los datos sugieren que el uso de genéricos produce una reducción del 10% en la sobrevida del injerto. Puede reducir la sobrevida del injerto 10% disminución

45 45 Potencial variabilidad en la Biodisponibilidad Posibilidad de que un paciente sea dispensado con un genérico diferente cada vez Generico A Generico B Generico C Generico D Tiempo Niveles plasmáticos

46 46 AGENDA 1.EQUIVALENCIA TERAPEUTICA 2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD 3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 4. MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA o de INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO 5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES

47 47 Panel multidisciplinario de expertos convocado para ayudar a los profesionales de la salud en la toma de decisiones en relación con el uso y sustitución de medicamentos de dosis crítica.Panel multidisciplinario de expertos convocado para ayudar a los profesionales de la salud en la toma de decisiones en relación con el uso y sustitución de medicamentos de dosis crítica. APhA (American Pharmaceutical Association) Substitution of Critical Dose Drugs: Issues, Analysis, and Decision Making. American Pharmaceutical Association, The National Professional Society of Pharmacists. 2000: 1-17

48 : 1-17

49 49 Advertencias del British National Formulary para la Ciclosporina Debido a diferencias en la biodisponibilidad, la marca a ser dispensada deberá ser especificada por el prescriptor. BNF 41, Marzo 2001, p 413.

50 50 Eficacia y Seguridad de la Prescripción en Trasplantes (ESPRIT) Cambios en la formulación de ciclosporina pueden llevar a riesgos de rechazo del trasplante, pérdida del mismo o toxicidad por el medicamento.Cambios en la formulación de ciclosporina pueden llevar a riesgos de rechazo del trasplante, pérdida del mismo o toxicidad por el medicamento. Formulaciones diferentes de ciclosporina no son intercambiables sin supervisión y monitoreo.Formulaciones diferentes de ciclosporina no son intercambiables sin supervisión y monitoreo. ESPRIT (Efficacy and Safety of PRescribing In Transplantation) advisory panel. ESPRIT recommendations for the prescribing of cyclosporin (CsA) in specialist, tertiary care, and secondary care centres. London, January 2000.

51 51 National Kidney Foundation (NKF) Conference En abril de 1998: Drug Substitution in TransplantationEn abril de 1998: Drug Substitution in Transplantation Participantes: panel multidisciplinario de pacientes y prestadores de servicio de trasplantes.Participantes: panel multidisciplinario de pacientes y prestadores de servicio de trasplantes. Objetivo: Aclarar dudas a la comunidad de pacientes trasplantados acerca de la insuficiencia en los criterios de bioequivalencia y formulación de recomendaciones para hacer una correcta sustitución genérica de los medicamentos de dosis crítica.Objetivo: Aclarar dudas a la comunidad de pacientes trasplantados acerca de la insuficiencia en los criterios de bioequivalencia y formulación de recomendaciones para hacer una correcta sustitución genérica de los medicamentos de dosis crítica. Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:

52 52 Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:

53 53 NKF White Paper Recomendaciones para el uso de inmunosupresores genéricos No se debería practicar la sustitución genérica de medicamentos de dosis crítica sin la aprobación del paciente y del equipo médico.No se debería practicar la sustitución genérica de medicamentos de dosis crítica sin la aprobación del paciente y del equipo médico. Los pacientes deberán advertir al equipo de cuidado médico cuando se practique la sustitución.Los pacientes deberán advertir al equipo de cuidado médico cuando se practique la sustitución. Los eventos adversos deberán ser reportados y documentados.Los eventos adversos deberán ser reportados y documentados. Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:

54 54 NKF White Paper Recomendaciones para el uso de inmunosupresores genéricos Los médicos deberan obtener información acerca de datos de Bioequivalencia.Los médicos deberan obtener información acerca de datos de Bioequivalencia. Las entidades de salud deberían educar a los pacientes en relación con los medicamentos genéricos.Las entidades de salud deberían educar a los pacientes en relación con los medicamentos genéricos. Los pacientes deberán ser monitoreados cuando se les practique la sustitución genérica.Los pacientes deberán ser monitoreados cuando se les practique la sustitución genérica. Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:

55 55 CONCLUSIONES

56 56 1. Los ensayos de Bioequivalencia tienen importantes limitaciones en la práctica clínica: Bioequivalencia no significa equivalencia terapéutica.

57 57 2. Las formulaciones genéricas de farmacos de margen terapeutico estrecho (Ciclosporina, Imatinib, Micofenolato mofetilo, etc.) que han cumplido con criterios de bioequivalencia, pueden no ser equivalentes terapéuticos con el innovador en algunas situaciones clínicas.

58 58 3. La escogencia de una determinada formulación genérica de estos fármacos puede afectar de una manera importante los desenlaces clínicos.

59 59 GRACIAS POR SU ATENCION


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