Según su mecanismo de acción

Presentación del tema: "Según su mecanismo de acción"— Transcripción de la presentación:

1 Según su mecanismo de acción
1- Inhibición de la síntesis del peptidoglicano. 2- Síntesis de proteína. 3 -Inhibición de la síntesis del Acido Nucleico 4 -Acción sobre vías metabólicas análogos de factores de crecimiento microbiano 5 – Acción sobre las membranas celulares

2 ANTIMICROBIANOS: DIANAS PARED CELULAR: Peptidoglicano
ÁCIDOS NUCLEICOS PARED CELULAR: Peptidoglicano ADN girasa VÍAS METABÓLICAS ARN-polimerasa SÍNTESIS PROTEÍNAS MEMBRANA

3 1.- SÍNTESIS DEL PEPTIDOGLICANO
Síntesis de precursores Transporte a través de membrana Ensamblaje

4 SÍNTESIS DEL PEPTIDOGLICANO
Síntesis de precursores: Fosfomicina, Cicloserina. Transporte a través de membrana: Bacitracina Ensamblaje: GLICOPÉPTIDOS BETALACTÁMICOS

5 SÍNTESIS DE PRECURSORES:
CITOPLASMA BACTERIANO Nacetilglucosamina (G) Nacetilmurámico (M) Cadena pentapeptídica (5 aa)

6 N-ACETIL-MURÁMICO----UDP
SÍNTESIS DE PRECURSORES N-ACETIL GLUCOSAMINA N-ACETIL-MURÁMICO----UDP

7 ESTRUCTURA PEPTIDOGLICANO
M G M G M ENLACE PEPTÍDICO G M G M G

8 SÍNTESIS DE PRECURSORES
FOSFOMICINA N-Acetilglucosamina N-Acetilmurámico Fosfoenolpiruvato

9 INHIBICIÓN DE LA ELONGACIÓN
GLICOPÉTIDOS: Vancomicina Teicoplanina VANCOMICINA INHIBICIÓN DE LA ELONGACIÓN

10 TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANA
BP G--M--BPP BACITRACINA BPP G--M

11 MEMBRANA CITOPLÁSMICA
ENSAMBLAJE MEMBRANA CITOPLÁSMICA G--M PARED G--M--G--M--G--M---- ELONGACIÓN DEL PEPTIDOGLICANO

12 SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO TRANSPEPTIDACIÓN
ENLACE PEPTÍDICO Transpeptidasa Carboxipeptidasa PBPs (Penicillin-binding proteins) MEMBRANA CITOPLÁSMICA

13 BETALACTÁMICOS Betalactámico D-alanina- alanina Penicilina

14 SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO TRANSPEPTIDACIÓN MEMBRANA CITOPLÁSMICA
ENLACE PEPTÍDICO BETALACTÁMICO PBPs MEMBRANA CITOPLÁSMICA

15 Esquema de la transpeptidación en una bacteria Gram-negativa y en otra Gram-positiva
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16 SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO PBPs
Existen distintas PBPs, con actividades diferentes. No todas las especies bacterianas. presentan idéntico perfil de PBPs. Dianas de los betalactámicos. Distinto grado de afinidad. IS PEPTIDOGLICANO 16

17 SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO BETALACTÁMICOS
Penicilinas Cefalosporinas y cefamicinas Carbapenemes Monobactámicos IS PEPTIDOGLICANO 17

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19 Antibióticos que actúan sobre la biosíntesis del PG
Fosfomicina: inhibe la formación de NAM a partir de NAG Cicloserina: inhibe la racemización de la Ala, así como la formación del dipéptido D-ala-D-ala Bacitracina: impide la regeneración del bactoprenol Vancomicina: inhibe transglucosidación (3ª fase - elongación) ß-lactámicos: inhiben transpeptidación (fase 4ª: entrecruzamiento de cadenas de PG) Tienen un efecto bactericida sobre bacterias en crecimiento. Ello se debe a que, al inhibir determinados pasos del ciclo de síntesis y ensamblaje del PG, provocan la acumulación de precursores de dicho PG, lo que a su vez desencadena la activación de las autolisinas de la bacteria, que degradan el PG y que finalmente provoca la lisis celular (en medios hipotónicos), por entrada masiva de agua a la célula. 1. Fosfomicina: actúa inhibiendo la formación del 3-O-D-lactil-éter de la NAG (o sea, del NAM). 2. Cicloserina: Se comporta como análogo estructural de la D-alanina, por lo que inhibe la actuación de la racemasa que convierte la L-ala a D-ala, así como de la reacción de unión de dos D-ala. 3. Tunicamicina: inhibe la traslocasa que cede el NAM unido hasta entonces al UDP y lo pasa al bactoprenol (fase 2ª). 4. Vancomicina y ristocetina: inhiben la segunda transglucosidación (fase 3ª), es decir, la unión de diversas unidades disacarídicas. 5. Bacitracina: se une al undecaprenol-P-P, bloqueando su desfosforilación, e impidiendo por lo tanto, la regeneración del transportador de membrana. 6.      Antibióticos ß-lactámicos (p. ej.: penicilinas, cefalosporinas): inhiben la reacción de entrecruzamiento por transpeptidación.   19

20 SÍNTESIS DE PROTEÍNAS Iniciación. Elongación: Reconocimiento
Transferencia Translocación Terminación.

21 2.- SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
Ribosomas bacterianos (70S): Subunidades: 30S y 50 S. Composición química. Características funcionales.

22 SÍNTESIS DE PROTEÍNAS Subunidad 30S: Subunidad 50S: Aminoglicósidos
Tetraciclinas. Subunidad 50S: Lincosamidas Macrólidos Oxazolidinonas Estreptograminas

23 SÍNTESIS DE PROTEÍNAS LECTURA ERRÓNEA: Aminoglicósidos AMINOGLICÓSIDO

24 INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCÓSIDOS
Mecanismo de acción: se unen a los polirribosomas que están traduciendo el ARNm, provocando errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la estructura del ribosoma. Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar proteínas defectuosas; con un efecto final que es bactericida. Su uso debe ser sumamente controlado y monitoreado, por su gran poder de causar daño irreversible al oído y a los riñones.

25 SÍNTESIS DE PROTEÍNAS ELONGACIÓN: Translocación Macrólidos F-Met Arg
G C G G C G A U G C G C G G A A U G C G C G G A ARNm ARNm

26 INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOS
Mecanismo de acción Bloquea el paso de translocación interfiriendo específicamente con la liberación del ARNt desacilado, es decir, impide que el ARNt “descargado” salga del sitio P; El pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede translocarse al sitio P, y se produce la parada de la síntesis de proteinas.

27 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS: RIFAMICINAS
Su mecanismo de acción estriba en la inhibición del inicio de la transcripción, uniéndose de modo no covalente a la subunidad ß de la ARN polimerasa eubacteriana

28 3.- Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos.
QUINOLONAS Inhiben la ADN-girasa RIFAMPICINA Inhiben la ARN-polimerasa METRONIDAZOL Reducción de su grupo nitrógeno por nitrorreductasas

29 3. Inhibición de la síntesis de ACIDOS NUCLEICOS
Las quinolonas son quimioterápicos de síntesis que bloquean la ADN-girasa bacteriana, uniéndose a la subunidad de tipo A. Las bacterias poseen topoisomerasas de tipo II, llamadas girasas, que introducen superenrollamiento negativo en la doble hélice del ADN. El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone que ésta queda “congelada” en la fase en que el ADN está unido al enzima. Ello provoca la acumulación de roturas de doble cadena, lo que conduce a la muerte de la bacteria.

30 SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS
ADN bacteriano Enzima A A Quinolona B GyrA/ParC B Muerte celular GyrB/ParE

31 4. Acción sobre VIAS METABÓLICAS ANÁLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO MICROBIANO
Su mecanismo de acción depende del hecho de que funcionan como análogos de metabolitos, actuando como inhibidores competitivos respecto de cierta enzima.

32 METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO
Acido p-aminobenzoico + Pteridina Pteridin sintetasa Acido dihidropteroico Dihidrofolato sintetasa Ac. Dihidrofólico Dihidrofolato reductasa Ácido tetrahidrofólico Timidina Purinas Metionina SULFONAMIDAS TRIMETOPRIM

33 Sulfonamidas Su estructura es similar al ácido paraaminobenzoico (PABA), un factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico Bacteriostáticos sintéticos de amplio espectro, eficaces contra la mayoría de las bacterias Gram positivas y muchas bacterias Gram negativas. Los efectos colaterales incluyen alteraciones del tracto gastrointestinal e hipersensibilidad.

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35 Sulfonamidas Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas porque sus necesidades de THF las han de satisfacer sintetizándolo a partir de PABA usando la ruta de la que estamos hablando. Sin embargo, los animales son resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en cambio, se aprovisionan de fólico directamente en su dieta. A partir de la sulfanilamida se sintetizaron desde entonces gran número de derivados por sustitución de uno de los hidrógenos del grupo sulfonamida, formando estos derivados la llamada familia de las sulfamidas.

36 5. Acción sobre la MEMBRANA CELULAR
Desorganización de la membrana Citoplasmática: altera la permeabilidad. Si la integridad funcional de la membrana se altera los iones y macromoléculas se escapan y la célula se lesiona y muere. Ej. polimixina , nistatina, anfotericina B

37 POLIMIXINAS GRAM NEGATIVAS COLISTINA

38 ¿COMO ACTUAN? Bactericidas: producen la muerte del microorganismo responsable del proceso infeccioso. Bacteriostáticos.: bloquean el crecimiento y multiplicación celular quedando el microorganismo viable, de manera que, cuando se suspende el tratamiento, puede volver a recuperase y multiplicarse CURVA DE CRECIMIENTO: Fase log. (-lactámicos, glicopéptidos, fosfomicina). Cualquier fase (Polipéptidos, inhibidores proteicos).

39 ¿COMO ACTUAN? Tolerancia: “Bacterias durmientes” (Rifamicina, inhibidores proteicos). CINETICA DE ACCION dependiente de: Concentración o Tiempo. FRECUENCIA DE MUTACION: Alta, (Rfa, Fos, A.Nal). Mediana, (Cef. ). Baja, >109 (F-Q, N-Fur, N-Imi)

40 ESPECTRO DE ACCIÓN Cloxacilina MEDIO espectro
CORTO espectro Cloxacilina MEDIO espectro Eritromicina (macrólidos) AMPLIO espectro Tetraciclinas, cefalosporinas 3ªG, carbapenems

41 Toxicidad Depende de muchos factores
La estructura química es muy importante El sitio diana de la droga define su toxicidad La farmacocinética y farmacodinamia. Es importante determinar el tipo de huésped Todas las drogas presentan efectos adversos

42 Cloramfenicol Efectos adversos: Depresión medular Dosis dependiente (4 gramos ó más) Insuficiencia hepática. Depresión medular dosis independiente: 1/20,000: pos tratamiento: anemia hemolítica en déficit de G6 PDH. Síndrome gris del neonato: mortalidad del 40%