Ensayos clínicos Zulma Vanessa Rueda, MD, PhD. Fases ensayos clínicos 2 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos.

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1 Ensayos clínicos Zulma Vanessa Rueda, MD, PhD

2 Fases ensayos clínicos 2 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos Stanley K. Design of randomized controlled trials. Circulation 2007;115:1164-1169

3 “Equipose” o equilibrio Es un concepto ético en el diseño y conducción de los EC Solo se pueden realizar EC en áreas de incertidumbre y pueden continuar solo hasta cuando exista incertidumbre Se requiere una revisión sistemática de la literatura durante el desarrollo del protocolo 3 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

4 Problemas con el concepto de equipose Pueden haber diferencias de opinión en cuanto al nivel de evidencia asociada con “incertidumbre”, ejemplo: existen ECA con resultados concluyente vs el juicio clínico No está claro si la terapia estándar es un concepto individual, local, nacional o internacional 4 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

5 Placebo Ventajas: – Incrementa la eficiencia del EC debido a que la significación estadística se puede alcanzar con el menor número de participantes – Los resultados de un ECC con placebo usualmente son inequívocos, con evidencia clara de si una droga experimental es eficaz o no 5 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

6 Placebo Pero… – Cuando existe un tratamiento estándar no es ético someter a los pacientes a un experimento en el cual uno de los brazos es el placebo 6 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

7 Diseños más comunes de los EC fase III Existe una progresión general de los EC fase III con respecto a la enfermedad específica El diseño apropiado está dictado por la madurez del conocimiento terapéutico en relación con la enfermedad y aspectos de diseño está asociado con equipose 7 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

8 Diseños de los Fase III 8 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos Stanley K. Design of randomized controlled trials. Circulation 2007;115:1164-1169

9 Aleatorización “lanzar una moneda” para decidir la asignación de un paciente a un grupo de estudio El elemento crítico es que no se pueda predecir la siguiente asignación 9 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

10 Cuál es el propósito de la aleatorización? Prevenir cualquier sesgo (consiente o inconsciente) potencial por parte de los investigadores de influenciar la asignación de participantes a diferentes grupos de tratamiento La aleatorización frecuentemente incrementa la comparabilidad de los diferentes grupos de tratamiento, sin embargo, asegurar la comparabilidad de los grupos no es el propósito principal de la aleatorización 10 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

11 Cuál es el propósito de la aleatorización? Cualquier medida que contribuya a la comparación, tanto a las variables que se conocen como aquellas que no se conocen 11 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

12 Tabla de números aleatorios 12 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos Número par a tratamiento A, número impar a tratamiento B

13 Asignación adecuada Ni el investigador ni el personal del estudio deben conocer la asignación antes del inicio del tratamiento Las asignaciones futura no deben ser predecibles con base en las asignaciones previas El orden de asignación debe ser reproducible Se deben documentar los métodos de generación y administración de la asignación El proceso debe tener propiedades matemáticas conocidas 13 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

14 Enmascaramiento - cegamiento Finalidad: disminuir los sesgos de recolección y análisis de los datos Abierto: el participante e investigador conocen la intervención que está recibiendo Ciego simple: el paciente está ciego a la intervención 14 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

15 Enmascaramiento - cegamiento Doble ciego: el participante y el observador/investigador responsable del seguimiento, recolectar los datos y evaluar los desenlaces están ciegos Triple ciego: el paciente, el observador y el investigador que analiza los datos (comité de monitoreo de respuesta a las variables) están ciegos 15 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

16 16 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

17 Aleatorización estratificada Alguna veces existen dudas sobre la comparabilidad de los grupos en términos de una o varias características que pueden influenciar el pronóstico o respuesta a la terapia en los grupos de estudio Primero se estratifica por la variable que se considere importante, y luego se hace la asignación aleatoria a los grupos de tratamiento dentro de cada estrato 17 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

18 Aleatorización estratificada 18 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

19 Aleatorización cruzada o crossover planeada 19 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

20 20 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos Aleatorización cruzada o crossover planeada

21 Crossover no planeado 21 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

22 Diseño factorial Cuando dos drogas serán evaluadas, los desenlaces anticipados de los medicamentos son diferentes, y sus mecanismos de acción y efectos son completamente independientes 22 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

23 Diseño factorial 23 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

24 Diseño factorial 24 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

25 Diseño factorial 25 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

26 Asignación por grupos Se emplea cuando hay alta probabilidad de que los sujetos asignados a un tratamiento puedan recibir también la intervención del otro grupo (contaminación) La asignación de toda la población al mismo grupo reduce esta posibilidad Implica aumentar el tamaño de la muestra 26 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

27 27 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos Consort 2010 statement: extensión to cluster randomised trials. BMJ 2012;345:e5661

28 EC de descontinuación Se parte de un grupo de individuos que ya estén recibiendo la intervención cuya efectividad se desea evaluar En aquellos que tienen una respuesta favorable se inicia el estudio mediante aleatorización a una de dos opciones (continuar el tratamiento o recibir control/placebo) 28 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

29 Experimento clínico individual N=1 Se asigna solamente a un sujeto a recibir, secuencialmente y de manera aleatoria, una serie de tratamientos La evaluación de las variables dependientes permite establecer la eficacia de las intervenciones y determinar si alguna es superior Puede ser muy útil para determinar la terapia más efectiva para un caso individual 29 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

30 Experimento clínico individual (N=1) Solo puede hacerse en condiciones crónicas y en las que no haya modificación de la enfermedad Debe dejarse un período suficiente de “lavado” Debe garantizarse que la condición del sujeto es igual al comienzo de cada uno de los períodos de intervención, que se asignan de manera aleatoria 30 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

31 Análisis secuencial Modalidad de evaluación de resultados No tiene tamaño de muestra fijo, por lo que se puede llegar a obtener un resultado estadísticamente significativo con el menor número posible de sujetos necesarios para encontrar una diferencia previamente establecida 31 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

32 Análisis secuencial Los sujetos ingresan al estudio en parejas y cada uno es asignado a recibir una de las dos intervenciones Se evalúa si: – Los dos presentan un desenlace exitoso – Los dos fracasan – El experimental tiene éxito y el control no – El control es exitoso pero el experimental no 32 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

33 Análisis secuencial Los resultados no empatados se van acumulando hasta que una de las dos opciones es más frecuente que la otra, y alcanza una cifra previamente establecida con criterio estadístico para mostrar significación En ese momento se termina el estudio 33 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

34 Análisis secuencial Principales limitaciones: solo se pueden evaluar dos tratamientos, desenlace dicotómico, el desenlace se debe poder determinar muy pronto después de iniciada la intervención 34 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

35 EC cabeza-cabeza (head-to-head) También denominados control activo o comparativo Se refiere a todos los EC en el cual el brazo control tiene un medicamento activo, el cual será el tratamiento estándar Basado en la hipótesis científica, los EC se pueden clasificar en superioridad, equivalencia o no inferioridad 35 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

36 EC de superioridad El objetivo es mostrar que un tratamiento nuevo es mejor que la terapia estándar Hipótesis nula= la diferencia entre los dos grupos es cero (cuantitativa) o uno (cualitativa) o negativa (favoreciendo al tratamiento estándar) Hipótesis alterna= La droga nueva es mejor 36 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

37 EC de superioridad La diferencia deseada en el efecto del tratamiento debe tomarse basada en: clinical grounds, características propias de la enfermedad, la eficacia conocida del tratamiento control, lo que razonablemente se espera del nuevo tratamiento El razonamiento de la hipótesis de una cola es que los investigadores no están interesados en resultados que muestren que la droga nueva es igual o inferior al estándar 37 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

38 EC de superioridad Los EC de superioridad casi nunca se ven en EC con controles activos por el alto riesgo de falla intrínseca a su diseño y al tamaño de muestra requerida, el cual puede que casi nunca se alcance bajo ciertas condiciones 38 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

39 EC de equivalencia El objetivo es evaluar si los efectos de dos drogas son los mismos según unos límites preespecificados Como es casi imposible probar que dos tratamientos tienen un efecto exactamente equivalente, se deben determinar “intervalos de equivalencia clínica” 39 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

40 EC de equivalencia Hipótesis nula= la diferencia entre los tratamientos cae por fuera del intervalo Hipótesis alternativa= la diferencia cae dentro de los intervalos de equivalencia que definió el investigador 40 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

41 EC equivalencia Los EC de equivalencia están basados en pruebas de dos colas, lo cual incrementa el tamaño de la muestra y el costo del estudio Los márgenes de equivalencia frecuentemente son muy grandes para ser clínicamente importantes y una afirmación de equivalencia puede ser engañosa si el EC no se ha conducido con estándares altos 41 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

42 EC equivalencia Idealmente los RR de la nueva intervención comparado con el control debe estar cercano al uno (~20-40%) 42 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

43 EC no inferioridad El objetivo es evaluar si el efecto de un nuevo tratamiento no es peor que el de un control activo por un margen que está pre-especificado Se debe determinar un margen de no inferioridad Hipótesis nula= la nueva droga es peor que el tratamiento estándar por al menos una cantidad Hipótesis alterna= la superioridad del tratamiento estándar no excede este intervalo (una cola) 43 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

44 EC no inferioridad Sus resultados se miran con precaución Se llevan a cabo cuando no es ético hace un EC controlado con placebo, y el tratamiento bajo evaluación no se espera que sea mejor el tratamiento estándar en términos de eficacia pero se supone que es mejor con respecto a otros desenlaces secundarios, seguridad, costos, adherencia o conveniencia 44 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

45 Supuestos de EC de no inferioridad El control activo que se selecciona debe ser uno que esté establecido como tratamiento estándar o de referencia, y no inferior a otro tratamiento conocido Se debe usar con las dosis y formulación que se probó que es efectivo 45 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

46 Supuestos de EC de no inferioridad Los estudios que han demostrado beneficio del control contra el placebo o sin tratamiento deben ser suficientemente recientes, de forma tal que se evidencie que no se han observado avances médicos u otros cambios que hayan ocurrido, y que se hayan realizado en poblaciones similares a aquellos planeados para el nuevo EC 46 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

47 Supuestos de EC de no inferioridad La evidencia que demostró los beneficios del control debe estar disponible, así que la tasa de eventos del grupo control puede ser estimada La variable respuesta empleada en el nuevo ensayo debe ser sensible a los efectos postulados del control y la intervención El EC propuesto debe ser capaz de demostrar “análisis de sensibilidad”, o la capacidad de mostrar una diferencia si realmente existe 47 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

48 Para tener en cuenta En EC de superioridad, la calidad, el tamaño y el poder del nuevo EC, y qué tan adecuado se está llevando a cabo el EC, incluyendo la adherencia al tratamiento asignado, son aspectos cruciales Un pequeño tamaño de muestra o pobre adherencia al protocolo conlleva a un bajo poder y por lo tanto, a falta de significación estadística que no implica “equivalencia” 48 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

49 Tratamiento AR 49 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos Favalli EG, Bugatti S, Biggioggero M, Caporali R. Treatment comparison in rheumatoid arthritis: head- to-head trials and innovative study designs. BioMed Research International 2014, Article ID 831603, 1- 17 http://dx.doi.org/10.1155/2014/831603

50 Pregunta de investigación Primaria: – Cuidadosamente seleccionada, claramente definida, y formulada previo al inicio del estudio – El tamaño de la muestra se basa en esta pregunta primaria – Debe estar formulada en términos de hipótesis – El desenlace debe ser un evento clínico benéfico (mejorar supervivencia, reducir síntomas, modificar una característica, etc) 50 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

51 Pregunta de investigación Secundaria: – Desenlace diferente al de la pregunta primaria – Está relacionada con hipótesis de subgrupos Se debe especificar antes de iniciar la recolección de datos Basadas en expectativas razonables Limitada en número La falta de diferencias no se debe interpretar como que no existen Utilidad: examinar consistencia de los resultados a través de subgrupos predefinidos 51 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

52 Desenlaces Primario Secundarios/Surrogados Compuestos Categóricos= se comparan proporciones entre los grupos cuantitativos= se comparan promedios entre los grupos Tiempo al evento= se compara el tiempo hasta que ocurra la falla o el desenlace 52 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

53 Tamaño de muestra Cuando en realidad los tratamientos no difieren: – El investigador puede concluir correctamente que no hay diferencias – Error cuando se concluye que hay diferencias Cuando en realidad los tratamientos difieren: – El investigador puede concluir correctamente que no hay diferencias – Error cuando se concluye que hay diferencias 53 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

54 Posibles desenlaces 54 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

55 Definiciones de α, β y poder 55 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

56 Hipótesis Hipótesis de dos colas: – Nula: no hay diferencia entre los grupos – Alterna: hay diferencia entre los grupos pero no se sabe si es mejor o peor Hipótesis de una cola: – Nula: no hay diferencia entre los grupos – Alterna: el tratamiento A es mejor que B, o el tratamiento A disminuye el número de muertes o infecciones comparado con B 56 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

57 Tamaño de muestra y poder estadístico El investigador debe establecer ciertos elementos clínicos: – Frecuencia esperada del desenlace en el grupo control – Diferencia entre la frecuencia basal y la esperada en el grupo experimental que se considere clínicamente importante – Nivel de significación estadística (α) – Valor del poder deseado (1-β) – Si la prueba estadística es de una o dos colas 57 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

58 Nivel de significación La probabilidad de tener un error tipo I La probabilidad de observar diferencias tan grandes como, o mayores que la diferencia actual observada dado que la Ho es cierta, se denomina valor p Escoger un valor p es un nivel arbitrario A mayor nivel de significación se requiere un incremento en el tamaño de la muestra estimada Intervalo de confianza= 1-α 58 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

59 El valor β Es dependiente del valor específico de la diferencia esperada, la diferencia verdadera pero desconocida en las tasas de ocurrencia del evento entre los grupos, el tamaño de la muestra y el nivel de significación La probabilidad de rechazar correctamente la Ho se denomina poder El poder cuantifica la habilidad del estudio de encontrar las diferencias verdaderas 59 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

60 El poder En la medida en que se incrementan las diferencias, el poder para detectar diferencias se incrementa Usualmente los investigadores escogen 80, 90 o 95%, y quiere decir la oportunidad o chance de encontrar una diferencia estadísticamente significativa entre las tasas de los desenlaces, dado que la diferencia exista 60 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

61 Tamaño de muestra El nivel de significación debe ser bajo y el poder alto Lo que varía en el tamaño de muestra es el tamaño de la diferencia que se espera, y el total del tamaño de la muestra 2N (N por brazo) es una función de α, 1-β, el tamaño de la diferencia esperada A menor diferencia esperada, o nivel α más bajo, o poder más alto, mayor es el tamaño de muestra 61 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

62 Monitoreo del estudio La seguridad de los pacientes es uno de los parámetros más importantes en los EC Dos mecanismos de monitoreo: – Monitoreo de cada reporte de evento adverso cuando este ocurre, y evaluado por un clínico calificado, frecuentemente del equipo de investigación, y se define si se el evento se esperaba o se requiere investigación adicional o una modificación del protocolo de tratamiento planeado 62 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

63 Monitoreo del estudio La seguridad de los pacientes es uno de los parámetros más importantes en los EC Dos mecanismos de monitoreo: – Comité de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB). Es independiente del comité establecido para realizar seguimiento a intervalos regulares de un EC, con relación a captación, seguridad de los datos, calidad de los datos, y la eficacia crítica de los desenlaces, así como la validez y el mérito científico del EC 63 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

64 Validez externa e interna 64 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos Gordis L. Epidemiology 5th. ed. Elseiver; 2014

65 Finalidad de los EC Encontrar la diferencia entre la frecuencia de la enfermedad en el grupo de estudio y control con el fin de mostrar: – Si la medida preventiva es efectiva o no – Si el medicamento es eficaz o no – Si el factor de riesgo manipulado aumenta o no la frecuencia del efecto en los grupos

66 Plan de análisis del estudio experimental Grupo experimental Participantes Grupo de estudioGrupo control Personas que cooperan Personas que no cooperan Personas que cooperan Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido

67 Principio de intención de tratar (intention to treat) Grupo experimental Participantes Grupo de estudioGrupo control Personas que cooperan Personas que no cooperan Personas que cooperan Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Cada individuo permanecerá en el grupo inicial al que fue asignado, independientemente del tratamiento que pudiera haber recibido posteriormente o que no hubiera cooperado con la condición de que se conozca el desenlace final

68 Alternativa Grupo experimental Participantes Grupo de estudioGrupo control Personas que cooperan Personas que no cooperan Personas que cooperan Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Problema: los cooperadores pueden ser o no comparables con las variables que determinan el resultado

69 Consideraciones adicionales con respecto al análisis Considerar la proporción de participantes que dejen de configurar los grupos experimental y control. ¿Hasta dónde los finalistas del estudio son similares a los participantes que iniciaron dicho estudio? Ojo con las pérdidas del estudio

70 Es imperioso saber si un determinado resultado refleja realmente la acción preventiva de la medida o del programa que se está realizando o evaluando. – No es fácil interpretar una diferencia de tasas o riesgos entre dos grupos cuando uno de ellos recibe una intervención de tamización y el otro no. Citología en el cáncer de cuello uterino: no afecta su incidencia por tanto debería compararse comparando las tasas de mortalidad y no morbilidad. Consideraciones adicionales con respecto al análisis

71 Análisis de los riesgos en el estudio de intervención Hipótesis de causalidad: la intervención puede ser la causa del desenlace. R1 > R2 Hipótesis de prevención: el factor protector (ej: vacuna) tendría un desenlace de la enfermedad mucho menor. R1 < R2 Hipótesis de curación: El grupo experimental recibe un tratamiento que causa remisión o curación. R1 > R2 o R1 < R2

72 Ejemplo: hipótesis de causalidad Mortalidad en el grupo experimental: 90 casos/1000 habitantes Mortalidad en el grupo control: 30 casos/1000 habitantes Diferencia de riesgo, o riesgo atribuible (RA), o reducción del riesgo absoluto (Absolute Risk Reduction) 90/1000 – 30/1000 = 60/1000

73 Interpretación: – En el grupo asignado al grupo experimental, la intervención es responsable de la mortalidad en 60 de los 90 muertos en cada 1000 sujetos asignados a este grupo de estudio. OJO: los otros 30 restantes se deben a otros factores. Ejemplo: hipótesis de causalidad

74 Riesgo Relativo: número de casos en expuestos / número de casos en los no expuestos 90/1000 / 30/1000 = 3 Interpretación: Por cada sujeto que se muere en el grupo control hay 3 que se mueren en el grupo de intervención. Ejemplo: hipótesis de causalidad

75 Fracción etiológica: (RR – 1) / RR (3-1)/3 =0.667 Interpretación: La intervención (o factor de riesgo) en el grupo experimental es responsable de dos terceras partes del desenlace (muerte o enfermedad) que se presenta en este grupo. Ejemplo: hipótesis de causalidad

76 Porcentaje de riesgo atribuible: fracción etiológica X 100 0.667 * 100 = 66.7% Interpretación: indica que el 66.7% o dos terceras partes de la mortalidad o enfermedad en el grupo experimental se debe a la intervención o al factor de riesgo estudiado. Ejemplo: hipótesis de causalidad

77 Ejemplo: hipótesis de prevención Los individuos de ambos grupos están sanos con respecto al desenlace. 1000 personas reciben la intervención y 1000 personas el placebo. R1: 10/1000 R2: 80/1000 Cuál es la reducción del riesgo absoluto? Cuál es el riesgo relativo?

78 10/1000 – 80/1000= -70/1000 Interpretación: – Por cada 1000 individuos que reciben la intervención, ese factor evita la enfermedad en 70 individuos. – De 80 individuos por cada 1000 que se hubieran podido enfermar o morir sin la exposición al factor (ej: vacuna), se evita la enfermedad (o la muerte) en 70 de ellos cuando se aplica la intervención. Ejemplo: hipótesis de prevención

79 Fracción preventiva: (1-RR)*100 o R1 – R2 /R2 El RR en la hipótesis de causalidad es >1 y el RR en la hipótesis de prevención está entre 0 y 1. Ejemplo: hipótesis de prevención

80 Los grupos de estudio presentan inicialmente la enfermedad. El desenlace puede ser entonces curación, remisión del dolor, rehabilitación o mortalidad. Grupo A: se le asigna tratamiento Grupo B: se le asigna placebo o sustancia control Ejemplo: hipótesis de curación

81 Curación: – Grupo A: 95/100 – Grupo B: 15/100 Interpretación: – Por cada 100 enfermos asignados a dicho tratamiento o procedimiento se curan 95 y los demás siguieron enfermos. Cuál es el riesgo atribuible? Fracción curativa? R1 – R2 / R1 Cuál es el RR? Ejemplo: hipótesis de curación

82 Número Necesario para Tratar (NNT) y Número Necesario para Dañar (NNH) NNT: número de individuos a tratar con el procedimiento de estudio para tener la seguridad de conseguir un efecto benéfico. NNH: número necesario de pacientes a tratar con un determinado procedimiento o intervención para producir un efecto adicional adverso o dañino. NNT: 1/RA NNH: 1/RA

83 Diferencias entre EC y cohorte 83 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos Gordis L. Epidemiology 5th. ed. Elseiver; 2014

84 84 Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos

85 REQUISITOS QUE DEBEN CUMPLIR LAS INSTITUCIONES QUE ADELANTAN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN SERES HUMANOS

86 Proceso de evaluación institucional Dos etapas: – La institución a evaluar recopila la información requerida – El (los) evaluador(es) realiza(n) una o varias visitas a la institución y verifican el cumplimiento de cada aspecto

87 Notificación a la institución sobre el inicio de su evaluación El Invima o entidad gubernamental encargada de la evaluación notifica a la institución sobre el inicio del proceso de evaluación. La institución en evaluación debe designar un delegado que asista el proceso de evaluación, coordine las visitas del evaluador y contacte y contacte los miembros de la institución que harán parte de la evaluación.

88 Visita del evaluador Se entrevista con el delegado de la institución. Debe: – Revisar el registro de proyectos de investigaciones en curso y terminados en el último año – Selección aleatoria del 10% o de al menos dos proyectos en curso o finalizados en el último año – Programar las fechas de visitas subsecuentes en un plazo no mayor de 10 días hábiles para: Evaluar el CEI Evaluar los investigadores de los proyectos seleccionados Evaluar los patrocinadores de los estudios seleccionados

89 Visitas subsecuentes El evaluador recopilará la información requerida en la Ficha Técnica de Evaluación Institucional. Será recolectada a través de entrevistas a: – Presidente del CEI – Investigadores – Coordinadores de la investigación – Encargado de la oficina de investigaciones de la institució Verificación de manuales, archivos del CEI y de los proyectos en curso.

90 Evaluación del Comité de Ética en Investigación Responsabilidades Composición Procedimientos

91 Evaluación del Comité de Ética en Investigación

92

93 Documentación y archivo de registros del CEI

94

95

96 Evaluación de los investigadores activos en la institución

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98 Funciones y responsabilidades del investigador

99

100 Tabla 6 a 16: Estandarización de procedimientos Personal del estudio Cumplimiento de regulaciones éticas Adherencia al proyecto durante la conducción del estudio Manejo de la información Eventos adversos presentados en sujetos participantes Inclusión y seguimiento de los participantes Solicitud de consentimiento informado Manejo del producto en investigación Toma y procesamiento de muestras y especímenes biológicos Divulgación de resultados de la investigación Funciones y responsabilidades del investigador

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102 Evaluación del patrocinador de las investigaciones Tabla 18 al 20 Responsabilidades del patrocinador del estudio Funciones del patrocinador Relaciones con la entidad financiadora

103 Análisis de la información obtenida durante la evaluación institucional Aspectos de alta importancia o críticos: aquellos que en caso de no cumplirse conllevan un aumento en el riesgo para los sujetos participantes en la investigación o ponen en riesgo la validez de los resultados de la investigación. Crítico: falta de procedimientos escritos estandarizados de operación aun cuando en la práctica los procedimientos si se cumplen. Requiere acción inmediata, suspensión del proceso investigativo hasta que se adopten las medidas correctivas.

104 Análisis de la información obtenida durante la evaluación institucional Aspectos de mediana importancia o no críticos: aspectos que deben corregirse en la institución en un tiempo mínimo, de lo contrario puede llegar a tener impacto en la integridad de los resultados de la investigación o en aceptación de las conclusiones del estudio.

105 Capítulo III Ficha técnica para la evaluación institucional Ficha técnica para la evaluación de entidades que adelantan investigación clínica con seres humanos: – Información general – Evaluación del CEI: responsabilidades del CEI – Revisión de procedimientos operativos estandarizados escritos – Verificación de cumplimiento en los procesos y procedimientos del CEI – Revisión y verificación de documentación y archivos que debe conservar el CEI

106 Capítulo III Evaluación de investigadores: – Información general del investigador – Competencia del equipo de investigación – Funciones y responsabilidades del investigador Respecto a la organización y conducción del estudio Respecto a la adherencia al proyecto Respecto a los sujetos participantes y sus archivos Respecto al proceso de consentimiento informado Respecto a los eventos adversos

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108 Capítulo III Evaluación de investigadores: – Información general del investigador – Competencia del equipo de investigación – Funciones y responsabilidades del investigador Respecto al producto de investigación Respecto a la toma de muestras y especímenes biológicos – Documentación y archivos que debe tener el investigador principal

109 Capítulo III Evaluación del patrocinador del estudio: – Información general del patrocinador – Responsabilidades del patrocinador del estudio Pregunta 9: verifique si el presupuesto dado por el patrocinador especifica: compensación para los investigadores, Compra de equipos, Presupuesto destinado a sujetos participantes, Exámenes paraclínicos y de laboratorio, seguro para participantes de acuerdo a estándares internacionales – Funciones del patrocinador del estudio

110 Criterios de evaluación según su relevancia

111

112 Requisitos obligatorios que debe cumplir todo laboratorio clínico

113 Requisitos para el director del laboratorio Requisitos del profesional encargado del estudio en el laboratorio clínico Requisitos que debe cumplir el personal involucrado en toma, procesamiento, conservación y transporte de especímenes biológicos de los sujetos participantes en la investigación Garantía de la calidad Sistema de calidad Auditoría para el mejoramiento: – Programa de auditoria interna Equipos de análisis de especímenes biológicos y procedimientos Manejo de las muestras de los participantes en la investigación Equipos, materiales y reactivos Procedimientos operativos estandarizados Requisitos obligatorios que debe cumplir todo laboratorio clínico

114 GRACIAS! Facultad de Medicina - Universidad de Antioquia Diplomatura en Asuntos Técnicos y Regulatorios de Medicamentos Biológicos 114