TEMA 15: Alteraciones en el metabolismo de las LDL y VLDL.

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1 TEMA 15: Alteraciones en el metabolismo de las LDL y VLDL. Hipercolesterolemia Familiar. Características clínicas. Aspectos genéticos y moleculares. Receptor de LDL. Mutaciones del receptor de LDL. Diagnóstico bioquímico y molecular. Tratamiento. Aterogénesis.

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4 Propiedades de las partículas de LDL
Grande Pequeña Infiltran la pared arterial + +++ Unión a proteoglicanos Modificación oxidativa

5 Clasificación del colesterol total, HDL y LDL según el ATP III
LDL colesterol <100 >190 Optimo Adecuado Limítrofe Alto Muy alto Colesterol total <200 >240 Deseable HDL colesterol <40 >60 Bajo JAMA, May 16, 2001—Vol 285, No. 19

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9 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
HOMOCIGOTO Uno en 1 millón LDL seis veces lo normal CT> 600mg/dl Aterosclerosis prematura HETEROCIGOTO Uno en 500 LDL 2 a 3 veces elevado CT= 300 – 500 mg/dl El riesgo de muerte se incrementa 4 veces

10 DEFECTO FAMILIAR DE LA APOLIPOPROTEINA B-100
Clínicamente es indistinguible de la hipercolesterolemia familiar heterocigota. Apo B-100 con defecto de unión con los receptores. LDL elevado. Frecuencia variable (1 en 500).

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18 LDL LDL receptores Golgi LDL Reticulo endoplásmico aminoacidos Núcleo
colesterol

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21 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Cuatro clases de alelos mutantes a) Receptor negativo b) Falla en el transporte del receptor a la superficie de la membrana. c) Falla en la unión a la LDL d) Falla en la internalización del LDL.

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24 La fig. muestra las mutaciones que afectan el dominio citoplasmático del receptor de LDL en 3 pacientes con HF homocigota, en una forma con internalización de LDL defectuosa.

25 DIAGNOSTICO BIOQUIMICO Y MOLECULAR
El diagnóstico bioquímico de las Hiperlipoproteinemias se lleva a cabo estudiando en primer lugar el: a) Perfil lipídico en suero: # Aspecto del suero. # Colesterol total. # Colesterol- HDL. # Colesterol- LDL. # Triglicéridos. # Índice de Castell: Ct / C-HDL Electroforesis: utilizando como soporte agarosa. Electroforesis en gel de poliacrilamida. Dosaje de apo A y apo B. Determinación de la actividad de LPL y LH Separación de las LP por ultracentrifugación.

26 LDL(estimado) = CT – HDL – TG/5
FÓRMULA DE FRIEDEWALD LDL(estimado) = CT – HDL – TG/5 LDL(estimado) = LDL + IDL + Lipoproteína (a) COLESTEROL NO-HDL C no HDL = Colesterol Total - HDL Colesterol no HDL = LDL + IDL + VLDL

27 Lipoproteína (a) Las técnicas de electroforesis han permitido detectar lipoproteínas anormales asociadas a una mayor frecuencia de cardiopatía coronaria y apoplejías. Un ejemplo característico es la Lipoproteína (a) - Lp(a). Es una LP particular de densidad comprendida entre las LDL y HDL. Algunos autores la consideran como una : LDL con una proteína adicional la apo (a), unida a una apo B-100 por un puente disulfuro Datos obtenidos sugieren que esta Lp(a) no es generada desde un precursor rico en TG.

28 Podría ser secretada directamente en el plasma o ser formada por una unión preferencial de apo (a) a LDL preexistente. El gen que la codifica se encuentra localizado en la región telomérica del cromosoma 6 y muy cercano al gen del plasminógeno. En contraste con otras Lp la distribución plasmática de Lp(a) es extremadamente desigual, encontrándose en concentraciones menores a 10mg/dl, en la población normal. Los niveles genéticamente determinados de Lp(a) en plasma se deben exclusivamente a las diferencias en la velocidad de síntesis de apo (a) y Lp(a).

29 La regulación en la síntesis y excreción de esta lipoproteína se llevaría a cabo a nivel transcripcional y/o vía estabilidad del mRNA . En cuanto a la degradación y eliminación de Lp(a) se postula que el riñón tiene un rol fundamental. En la HF por defecto del receptor (y no por defecto de apo B-100 familiar) la concentración de Lp(a) está muy elevada y esto aumenta mucho el riesgo de cardiopatía coronaria.

30 Esta LP tiene cierta cantidad de propiedades aterogénicas: bloquea el acceso del plasminógeno a su receptor en las células del endotelio vascular e inhibe la fibrinólisis local, con lo que genera un estado pretrombótico. Las estructuras compartidas entre estos dominios funcionales de la Lp(a) y los componentes del sistema de coagulación proporcionan el enlace operativo entre los mecanismos de transporte de lípidos y la enfermedad trombótica. El enorme interés clínico que genera esta LP se debe a que se han asociado elevados niveles de la misma en plasma con enfermedad coronaria, cerebrovascular, renal y aterosclerosis.

31 TRATAMIENTO LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
El tratamiento para heterocigotas y homocigotas está dirigido a disminuir los niveles de LDL del plasma. En heterocigotas la terapia más efectiva es la administración de drogas que estimulan al gen normal a producir más cantidad de RNAm para el receptor de LDL. Esto se puede llevar a cabo a través de la administración combinada de resinas que unen ácidos biliares (eliminándose el esterol del cuerpo) y un inhibidor de HMG CoA reductasa (disminuyendo la síntesis de colesterol hepático). Estas drogas aumentan la actividad del receptor de LDL en el hígado y disminuyen la producción de LDL.

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33 LDL Hepatocito HMG-CoA Colesterol Sales biliares Intestino

34 LDL LDL LDL Hepatocito HMG-CoA Colesterol Sales biliares Intestino

35 Las drogas inhibidoras de la reductasa son generalmente derivados de las estatinas: simvastatin, lovastatin y otros. Y sus efectos fisiológicos dependen de la patología subyacente del desorden bajo terapia. (Aguilar-Salinas, 1998). Se consideran los vasos sanguíneos como fáciles blancos para la terapia génica, en estos casos a través de métodos basados en cateterismos percutáneos muy novedosos. Los homocigotas con los 2 alelos no funcionantes son resistentes a drogas que estimulan los receptores de LDL. Sus niveles plasmáticos de LDL se pueden disminuir solamente mediante cirugía (transplante de hígado).

36 USO DE ESTATINAS Tratamiento de la dislipidemia Disminuyen la Proteína C reactiva Propiedades anti-aterogénicas directas: Mantienen la función endotelial Acciones antiinflamatorias Acción permisiva sobre músculo liso que sintetizan matriz proteica para la reparación

37 USO DE ESTATINAS Evitan la trombosis de la placa de ateroma rota disminuyen la agregabilidad plaquetaria (-) factores procoagulantes (+) fibrinolisis

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39 Atherosclerosis Figure 101 Statins also have similar effects to fibrates in relation to endothelial dysfunction, thrombogenicity and vascular inflammation.

40 Factores que influencian la aterogenicidad de las partículas ricas en triglicéridos
Menor tamaño. Aumento del contenido de los esteres de colesterol. Composición de Apolipoproteinas (Apo-E) que promueven la formación de células espumosas. C TG apoB Aterogénica

41 Disfunción endotelial Crónica: respuesta a la injuria
La célula endotelial agredida responde aumentando su permeabilidad e induciendo la adherencia de leucocitos y plaquetas

42 Formación de la placa ateromatosa
Monocitos Formación de placa Cytoquinas Moléculas de Adhesion LDL oxidada Célula espumosa The pro-inflammatory actions of lysophosphatidylcholine (lyso-PC), as well as those of oxidized fatty acid (oxFA), result in a cascade of events leading to atherosclerotic plaque formation. The upegulation of adhesion molecules and the expression of cytokines result in the recruitment of monocytes to the intimal space Monocytes differentiate into macrophages that engulf the oxidized LDL, developing into foam cells Foam cells aggregate to form a fatty streak covered by a fibrous cap Cytokines and proteases secreted by the plaque break down the collagen within the fibrous cap, making it weak and prone to rupture Plaque rupture can result in the formation of an atherothrombotic clot that can block the artery, resulting in a coronary event This model also suggests that Lp-PLA2 is a novel therapeutic target; if its activity could be blocked, the sequence of events leading to plaque formation and rupture could be interrupted Macrófago Liso-PC AG Ox

43 Monocito Linfocito T LDL Injuria Luz vascular Subendotelio Media

44 Monocito Linfocito T LDL Luz vascular Linfocito T Subendotelio
Colesterol Subendotelio Macrófago Células espumosas F. Crecimiento Citoquinas Media

45 Luz vascular Colesterol Subendotelio Células espumosas Media

46 Luz vascular Colesterol Subendotelio Células espumosas Media

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