CASO CLÍNICO: MIELOMA MÚLTIPLE BENDAMUSTINA Hospital General Universitario de Alicante Servicio de farmacia. Velesca González Fernández Residente 2º año.

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1 CASO CLÍNICO: MIELOMA MÚLTIPLE BENDAMUSTINA Hospital General Universitario de Alicante Servicio de farmacia. Velesca González Fernández Residente 2º año 17/03/11

2 Caso clínico: presentación Actualmente: 75 años, 60Kg y 165 cm. Dx: Mieloma múltiple. Tratamiento: 1) ciclofosfamida. Inicio: 20/10/04. Fin: 27/08/08. - 800 mg/mes (ciclos 1-19 ciclos) - 700 mg/mes (ciclo 20-26) - 600 mg/mes (ciclos 27-29) - 600mg el 29/09/2010 2) Bortezomib: inicio 13/11/08. Fin 11/01/2011 - ciclo: 1,30 mg/m2 (1,5mg) días 1, 8, 15, 22. (Ciclos 1-5). ciclo: 1 mg (ciclos 6-11)

3 3) Doxorrubicina liposomal /Caelyx): inicio el 07/04/2009 yfin19/06/2009. - 50mg/m2 (40 mg), 2 ciclos. 4) Bendamustina: inicio el 15/02/2011 y última dosis el 16/02/11. - ciclo: 150 mg/m2 (240 mg) días 1,2.

4 MIELOMA MÚLTIPLE

5 Epidemiología: - Edad media de diagnóstico: 71 años. - Mayor frecuencia en afro-americanos que caucásicos. Etiología/Patogénesis: a) Malignidad de linfocito B diferenciado, células plasmática b) Patogénesis. Modelo: Cél normal--> gammapatía monoclonal de significación indeterminado/incierto (MGUS)--> mieloma múltiple

6 - citoquinas: IL-6: promueve supervivencia de células de mieloma múltiple. Mieloma múltiple: secreta IL-1, IL-6 y el receptor soluble de IL-6 que activa osteoclastos (resorción ósea). - Citogenética: - tanslocación del cromosoma 14 es común.

7 - Angiogénesis: -crucial para el crecimiento y proliferación de células malignas. - factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular-->mediadores sinérgicos y potentes de angiogénesis. Elevados en pacientes con mieloma múltiple.

8 Factores de riesgo: 1) Radiación ionizante (+potente). 2) Hereditario: al menos dos familiares con mieloma múltiple. 3) gammapatía monoclonal de significación indeterminada (MGUS). 4) Exposición medioambiental: herbicidas, pesticidas, agente naranja.. 5)virus: VIH (riesgo 4,5 mayor), herples humano 8

9 Screening: -Monitorización de pacientes con riesgo. Signos y síntomas: - Anemia - Insuficiencia renal (“mieloma renal”) - infecciones bacterianas. - Lesiones osteolíticas. - Síntomas neurológicos: dolor, ciática, debilidad muscular, hiperviscosidad, visión borrosa,...

10 Estadiaje (Durie-Salmon): 1) Estadío I: - Hb>10,5 g7dl - Calcio sérico normal. - baja producción proteica: Pico IgG<5g/dl. Pico IgA<3 g/dl. Prot. Bence-Jones <4g/24h - No lesiones óseas. 2) Estadío II: los que no se pueden clasificar en I ni III.

11 3) Estadío III: alguno de los siguientes: - Hb< 8,5 g/dl. - Calcio sérico>12 mg/dl. - Producicón alta de proteínas: - pico IgG>7 g/dl - pico IgA>5 g/dl - Prot Bence Jones> 12g/24h - >3 lesiones óseas líticas

12 Tratamiento (pacientes sintomáticos) Terapia de inducción: 1) Melfalan/Predniona 2) VAD (vincristina 0,4 mg/m2/dia x 4 dias; doxorrubicina 9mg/m2/dia x 4 dias, dexametasona 40 mg x4 días alternanado 4 dias con y 4 dias sin) 3) Dexametasona dosis elevadas. 4) talidomida/dexametasona.

13 5) Melfalan, dexametasona, talidomida, 6) bortezomib, melfalan, talidomida: 9 ciclos de 6 semanas de melfalan 9mg/m2 y prednidona 60 mg días 1 y 4 con o sin bortezomib 1,3 mg/m2 los días 1,4,8,11,22,25,29,32 (ciclos 1-4) y días 1,8,22,29 (ciclos 5-9).

14 BENDAMUSTINA

15 Citotóxico: agente alquilante. Derivado bifuncional de mecloretamina. Estructura: - 2-cloroetilamina (acción alquilante, como mostaza de nitrógeno). - cadena lateral ácido butírico. - anillo central benzimidazol (análodos de purinas)

16 Mecanismo de acción (ventajas): 1) Roturas de cadena de ADN: más extensivas y perdurables que ciclofosfamida, cisplatino, carmustina) 2) Inducción de apoptosis: -Inducir genes que la desecadenan (gen p53). -regular genes controladores del receptor TNF - regulación del p53 fosforilado en SER en células de LNH (apoptosis).

17 3) Efecto en vías de reparación ADN: - aumenta expresión de exonucleasa 1 (más que ciclofosfamida y clorambucilo). - provoca vía de reparación en linea celular de linfoma Burkitt que utiliza escisión de bases (diferencia con fosforamida). - No influencia en reparación de alquiltransferasa (diferencia agentes alquilantes).

18 4) Inhibición de puntos de control de mitosis y catástrofe mitótica (forma necrótica de muerte celular en metafase). - Aumenta proporción de células en fase S (replicación del ADN). - Condensación de cromatina y micronucleación (evidencias de catástrofe).

19 VENTAJAS: Inductor de citotoxicidad más rápido que otros alquilantes. Produce reducción más rápida de linfocitos que otros alquilantes.

20 Indicaciones: - 1ª línea: leucemia linfocítica crónica cuando no es adecuada quimiterapia de combinación con fludarabina.  100mg/m2 dias 1,2 y cada 4 semanas - Monoterapia en linfomas indolentes no Hodgkin, que hayan progresado durante o en los meses siguientes a rituximab o régimen con ritumab.  120 mg/m2 dias 1,2 y cada 3 semanas -.

21 1ª línea en Mieloma Múltiple estadío II con progresión o estadío III de Durie-Salmon): en combinación con prednidona en: - >65 años - no candidatos a trasplante de células progenitoras - y con neuropatía clínica en el momento del diagnóstico (impide el tratamiento con talidomida o bortezomib)  120-150 mg/m2 dias 1,2 y prednisona 60 mg/m2 (iv/vo) diás 1,4 y cada 4 semanas

22 Suspender o retrasar tratamiento si leucos<3000/µl o plaquetas <75000/µl. Reanudar: leucos >4000/µl y plaquetas >100.000/µl. Nadir de leucos y plaquetas : 14-20 días Situaciones especiales: - Insuficiencia hepática: reducir 30% dosis en moderada (bilirrubina sérica de 1,2 a 3,0 mg/dl). No se dispone de datos en IH grave (bilirrubina >3,0 mg/dl) - Insuficiencia renal: No ajustar si ClCr>=10 ml/min - Ancianos: no ajustes.

23 Precauciones especiales: - Anafilaxia: reacciones a la perfusión  fiebre, escalofrío, prurito, erupciones cutáneas. (prevención si necesario). - Síndrome de lisis tumoral: 48h post- administración  IR y muerte. Prevención: volemia adecuada, vigilar K y ácido úrico. NOTA: se puede considerar emplear alopurinol en las 2 primeras semanas de tto. Pocos casos  concomitantes: Sdme Stevens-Johnson y Necrosis Epidérmica crónica. -Infecciones: neumonía, sepsis. Raro: hospitalización, shock séptico o muerte. Contactar con médico.

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25 CONCLUSIONES Bendamustina: tratamiento nuevo para mieloma múltiple. Ventajas frente otros agentes alquilantes. Tener en cuenta las precauciones (infección, sdome de lisis tumoral, alopurinol,...)

26 BIBLIOGRAFÍA http://www.bccancer.bc.ca/HPI/DrugDatabase/DrugIndexPro/ Bendamustine.htm http://www.bccancer.bc.ca/HPI/DrugDatabase/DrugIndexPro/ Bendamustine.htm http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginfo/meds/a 608034-es.html http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/druginfo/meds/a 608034-es.html Manual de Transplante Hematopoyético. Eric Carreras.4ªedición. Editorial Antares. 2010. Manual Práctico de Hematología Clínica. M.A. Sanz, E. Carreras. 3ª edición. Editorial Antares. 2008 Monografía Levact® Ficha técnica Levact® 2009 Oncology Pharmacy Preparatory Review Course. Chapter 3. Lymphomas & Multiple Myeloma. C. Fausel et el. ACCP Chapter 3