Política de Antibióticos y Control de Microorganismos Resistentes

Presentación del tema: "Política de Antibióticos y Control de Microorganismos Resistentes"— Transcripción de la presentación:

1 Política de Antibióticos y Control de Microorganismos Resistentes
Javier Cobo Servicio de Enfermedades Infecciosas Comisión de Política de Antibióticos Hospital Ramón y Cajal

2 “Those that have devoted their careers to the prevention of antimicrobial resistance must find the results of their efforts disappointing” (JAMA 1996; 275:234.) Datos procedentes del NISS en UCIs Anon. Am J Infect Control 2001

3 Origen de la resistencia…
El principal factor de riesgo para desarrollar cáncer de mama es… ser mujer El principal factor de riesgo para tener un accidente de circulación es… Viajar en coche El principal factor de riesgo para adquirir resistencia a los antibióticos es… …

4 Principios asumidos de la política de antibióticos
Dado que el uso de antibióticos genera resistencias, debemos utilizar menos antibióticos para “desacelerar” el problema En la lucha contra la emergencia de resistencia a un antibiótico, la reducción de su consumo es esencial Debe fomentarse el empleo de antibióticos de menor espectro pues ejercen menor presión selectiva Los nuevos antibióticos deben reservarse como armas útiles para futuros problemas La similar eficacia de los antibióticos permite su sustitución en función de criterios de coste y toxicidad

5 Prevalencia de infecciones en el hospital
¿Menos antibióticos? Fuente: estudio EPINE Prevalencia de infecciones en el hospital

6 Aprobación por infectólogo (a)
AC.White. Clin Infect Dis 1997;25:230-39 Antibiótico Diferencia (%) Amikacina -67 Aztreonam -82 Ceftazidima -63 Ciprofloxacino -71 Imipenem -40 Ticar/clav Tot.restring -68 Brote por A.baumannii MR Aprobación por infectólogo (a) Ceftazidima Amikacina Ciprofloxacino iv Fluconazol iv Ticar/clavulánic Pip/tazobactam Aztreonam Antibiótico Diferencia (%) Ampi/sulbactam -9 Cefazolina +12 Ceftriaxona +218 Gentamicina -14 Tobramicina +164 Vancomicina +10 Tot.no-restrg +25 Estudio “antes/después” 6 meses de duración Impacto Gasto en $ Resistencia Evolución clínica Reducción del 32% en el gasto

7 ? Supervivencia a los 30 días (bacteriemia) Sensibilidad a CAZ (UCI)
Sensibilidad a Imipenem (UCI)

8 ¿Restricción de “clase”?
Epidemia de A.baumannii multirresistente (S a ceftazidima) Incremento (x6) del uso de ceftazidima Epidemia de A. baumannii resistente a imipenem Endemia de BLEE-Klebsiella Restricción Cef 3ª Incremento uso imipenem control Per además es que en ocasiones, lo que se cuenta como el control exitoso de un brote mediante este tipo de políticas con cambios bruscos y marcados de empleo de ciertos antibióticos, muchas veces no es más que la sustitución de un patógeno multirresistente por otro, generalmente peor!! Veamos el ejemplo de este hospital de Nueva York. Partiendo de una situación de epidemia de infeciones por A. baumannii resistente, aunque sesnible a ceftazidima, se produjo un incremento en el empleo de este antibiótico. Ello se siguió de un a hiperndemia de infecciones por Klebsiella productora de betalactamasas de espectro extendido y, por tanto, resistente a cefalosporinas de tercera generación. La política de antibióticos derivada consistió entonces en reducir el empleo de éstas e incrementar el de carbapenmes, apareciendo un brote de infeciones por A. baumannii resitente a imipenem, que parecen lograr controlar, reapareciendo de nuevo el problema de la Klebsiella que lleva de nuevo a la situación de restricción de todas las cefalosporinas e incrementos en el empleo de carbapenemes y un nuevo brote , esta vez, de P.aeruginosa resistentea carbapenemes!!! Tenemos aquí un buen ejemplo de “rotación”, que no suele ser citado por los defensores. Aparentemente cada uno de los eventos aisalados sostendría el beneficio de la rotación pues los cambios consiguen detener los brotes. Considerados en conjunto, es justo lo contrario. Se avanza en una espiral perversa…. Restricción de todas las cefalosporinas Persistencia de BLEE-Klebsiella R a cefamicinas Epidemia de P.aeruginosa resistente a imipenem Incremento uso imipenem J. Rahal. JAMA 1998;280: E. Go. Lancet 1994;344: K.Meyer. Ann Intern Med 1993;119:353-8 NY HMC Queens

9 Penicilina/Inhibidor
+/- AMG Uso restrictivo de FQ Carbapenema +/- AMG Cefalosporina +/- AMG Fundamentos Observación uso de AMG Observación brotes nosocomiales Tres estudios “antes-después” Modelo teórico subyacente A continuación de dicaré varios minutos a discutir los aspectos teóricos que sotienene la posible utilidad de la rotación de los antibióticos. A mi juicio, el modelo subyacente es en cierto modo excesivamente simple y un tanto mecanicista. Creo que la rotación funcionaría muy probablemente si se dieran los siguientes pricipios: que un antibiótico fuera siempre el cuasnte de la resistencia a sí mismo, que ésta fuera además independiente para cada antibiótico y, por último, que la resistencia se perdeiera tras la reduccíon en la presión selectiva que ejerce cada antibiótico. Un antibiótico = una resistencia Resistencia independiente para cada ABCo La resistencia se “pierde” en cada ciclo Simple y mecanicista Sanders CMI 1996; 1:223

10 Resultados espectaculares
Los resultados del estudio publicado por Gruson recientemente son espectaculares. Se reduce la incidencia de patógenos resistentes y la propia incidencia de infecciones … Gruson. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:837-42

11 Rotación… ¿o reducción drástica del consumo?
Gruson. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:837-42

12 “Rotación” de aminoglucósidos
Resistencia de bacilos Gram-negativos a aminoglucósidos Minneapolis Veteran’s Affairs Center ( ) Tiempo (Meses) Uso (%) Uso Total (Días-pac/mes) Resistemcia Amika Genta Tobra Basal 3 1,2 76,6 22,2 496 3,8 12,0 9,5 Amika-1 26 92,3 5,3 2,4 705 3,2 6,4 4,8 Genta-1 12 31,5 66,5 2,1 777 3,9 9,2 6,0 Amika-2 27 97,5 0,9 1,6 934 3,1 5,8 4,0 Genta-2 51 29,8 68,5 2,0 908 2,9 5,7 4,2 Gerding ICHE 2000;21:S12-S17

13 Uso no regulado de aminoglucósidos
Resistencia de Pseudomonas aeruginosa a aminoglucósidos H. Ramón y Cajal ( ). Uso (%) Uso Total (DDD) Resistemcia Amika Genta Tobra 1990 14,1 33,4 52,5 28119 8 10 1992 14,4 35,8 49,8 26874 1994 27 25 48 24540 13 1995 18,9 29 52,1 22266 6 11 1997 20,2 28,8 51 24302 7 5 Comisión de Política de Antibióticos (H. RyC)

14 Reservar los nuevos atimicrobianos…
¿reservar nuevos antimcrobianos?

15 Nuevas ideas y conceptos
Importancia del tratamiento precoz adecuado

16 El tratamiento empírico inadecuado aumenta la mortalidad

17 Impact of ID specialists and microbiological data on the appropriateness of antimicrobial therapy for bacteremia. B.Byl. CID 1999;29:60

18 Nuevas ideas y conceptos
Importancia del tratamiento precoz adecuado Complejidad de la relación consumo-resistencia

19 J.Cobo, R.Cantón. ICAAC 2003

20 No siempre la reducción del consumo de un antibiótico se sigue de recuperación de la sensibilidad al mismo Restricción del uso de sulfonamidas en el Reino Unido La resistencia se mantuvo estable. Se detectaron incrementos en la proporción de cepas con el gen sul II, que suele ir en plásmidos que con ferecuencia codifican resistencia a múltiples antibióticos x 10 3 Un buen ejemoplo lo constituye esta especie de experimento nacional británico. Basándose en que el trimethoprim sólo es tan eficaz como el cotrimoxazol en las infecciones urinarias y que sin embargo la mayor parte de las reacciones de hipersensibilidad son debidas al componente sulfametoxazol, se decidió retirara la indicación de l tratamiento de las ITU al cotrimoxazol, ercomendándose a todos los médicos que dejaran de emplearlo en esta indicación. La recomendación pareció teenr éxito a juzgar por la impresionante reducción del consumo de dicho antibiótico. Sin embargo las tasas de resistencia a cotrimoxazol en E.coli no sólo no se redujeron sino que se incrementaron discretamente. Una de las explicaciones dadas por los autore sradica en al presencia de otros antibióticos selectores pues en una elevada proproción de las cepas el gen que codifica la resistencia a sulfametoxazol suele ir en un plásmido que habitualmente porta determinantes genéticos para resistencia a varioas antibióticos % V.E Enne. Lancet 2001;357

21 Co-selección de determinantes de resistencia
Varios genes en un mismo elemento BLEES: Klebsiella, E.coli Cefalosporinas de 3ª generación, TMP-SMZ, aminoglucósidos Un mecanismo afectando a múltiples antibióticos Sistemas de efflux (“bombas de expulsión”): Pseudomonas aeruginosa Tetraciclinas, cloranfenicol, TMP-SMZ, quinolonas, eritromicina, -lactámicos…

22 Resistencia a meropenem Resistencia a imipenem
La asociación entre uso de FQ y resistencia a imipenem es plausible biológicamente Uso de FQ Sistema efflux MexEF-OprN Sistema efflux MexAB-OprM + + Resistencia a meropenem - Resistencia a imipenem niveles de OprD

23 La realidad es más compleja
La relación entre el uso de ABCos y la resistencia no es tan simple Variable de unos antibióticos a otros Variable en el tiempo Variable geográficamente Variable entre las distintas especies y géneros Variable para colonización o persistencia de la colonización Diferente para incrementos o decrementos en el consumo

24 Factores implicados en la resistencia
PACIENTE MICROORGANISMO ANTIBIÓTICO “AMBIENTE”

25 “Presión” de la colonización
Factores asociados con adquisición de EVR en una UCI Estudio prospectivo con muestras rectales Principales FR Presión de la colonización Nutrición enteral Uso de cefalosporinas (límite) Cuando la presión de la colonización >50% la influencia de los otros factores es despreciable Bonten (Arch Intern Med 1998)

26

27 Microorganismo A. Asensio. CID 2000; 30
Capacidad para mantener la resistencia “Easy to get, hard to lose” (Salyer AACh 1997) Capacidad para mantener la colonización Brote por K. pneumoniae multirresistente (BLEE) en UCI pediátrica H. RyC En 4/10 pacientes se comprobó colonización rectal persistente por K. pneumoniae a pesar de recibir Meropenem/Amikacina A. Asensio. CID 2000; 30

28 Introducción desde el exterior
PRSP (23F-”Spanish strain”) SAMR, ABRIM… MDR-tuberculosis (M.bovis) DEFECTOS EN LA IDENTIFICACIÓN DE PORTADORES MOVILIDAD GEOGRÁFICA DEFICIENTES MEDIDAS DE CONTROL A.Guerrero, J Cobo. Lancet 1997 S. Samper, C. Martín. AIDS 1997 A. Rivero, M.Márquez. CID2001 Málaga

29 “search and destroy”

30 Nuevas ideas y conceptos
Importancia del tratamiento precoz adecuado Complejidad de la relación consumo-resistencia Aspectos farmacodinámicos

31 Simulación de Montecarlo
AUC/CMI >157 previene de la aparición de mutantes resistentes Para cipro 200/12h y cipro 400 mg/8 h sólo el 25% y el 62% alcanzaría el valor de 157, crítico para la selección de mutantes resistentes Calculado para 750 mg/día N.Jumbe. J Clin Invest 2003;112:

32 Elección de una quinolona para el tratamiento de la NAC
levofloxacino moxifloxacino 6 2 2 Cmax/CMI=3, AUIC=24 1 1 Cmax/CMI=6, AUIC=48 0,5 Cmax/CMI=11, AUIC=96 Cmax/CMI=18, AUIC=192 0,25 0,12 Cmax/CMI=36, AUIC=384 0,25 24 24 Schentag. Clin Infect Dis 2001;32:S39-S46 Resistencia a levofloxacino en NAC por neumococo (N Eng J Med 2002;346)

33 Nuevas ideas y conceptos
Importancia del tratamiento precoz adecuado Complejidad de la relación consumo-resistencia Aspectos farmacodinámicos Diferencias entre antibióticos

34 H. Cheng. Antimicrob Agents Chemother 2003;2088-92
Cefalosporinas de amplio espectro vs cefazolina en abscesos hepáticos por K.pneumoniae Análisis retrospectivo de 107 abscesos hepáticos por Klebsiella pneumoniae en Taiwan 59 (55%) tratados con cefazolina y 48 (45%) con cefalosporinas de espectro extendido Cefazolina (59) Cef. amp.esp. (48) Edad >60 31 (52, 5) 23 (47,9) Diabetes m. 35 (59,3) 22 (45,8) APACHE III >40 14 (23,7) 14 (29,2) Leucocitos >12.000 32 (66,7) Bacteriemia 38 (64,4) 33 (68,8) Tamaño >5 cm. 41 (69,5) 39 (81,3) Gas 12 (20,3) 8 (16,7) Absceso único 47 (79,7) 44 (91,7) H. Cheng. Antimicrob Agents Chemother 2003;

35 Cefalosporinas de amplio espectro vs cefazolina en abscesos hepáticos por K.pneumoniae
Análisis multivariante (factores asociados con ausencia de complicaciones graves) 1. Plaquetas > 2. F.Alcalina < 300 U/L 3. APACHE < 40 4. Uso de cefalosporinas de EE 5. Drenaje en los 3 primeros días ¿Efecto inóculo? ¿Menor penetración en tejidos?

36 Moxifloxacino vs “tratamiento estándar” en reagudizaciones de la bronquitis crónica
357 376 R.Wilson. Chest 2004;125: )

37 Beneficio hasta los 5 primeros meses
Resultados P<0,05 Beneficio hasta los 5 primeros meses Incluye curación y mejoría

38 Nuevas ideas y conceptos
Importancia del tratamiento precoz adecuado Complejidad de la relación consumo-resistencia Aspectos farmacodinámicos Diferencias entre antibióticos Tratamientos cortos

39 8 vs 15 días en la NAVM J.Chastre. JAMA 2003;290:2588
p<0,05 Recurrencias: presentar de nuevo NAVM Recidiva o recaída: por el mismo microorganismo Superinfección: por distinto microorganismo Para BGNNF hubo mayor tasa de recaídas en el grupo de 8 días (40,6% vs. 25,4%). Sin embargo, en los casos de recurrencia, hubo más bacterias multirresistentes en el grupo de 15 días (62% vs 42%). No hubo diferencias en el caso de MRSA (21 pacientes en cada grupo con recaídas en menos del 20%). J.Chastre. JAMA 2003;290:2588

40 Tesis doctoral L. García San Miguel
Factores de riesgo para la adquisición de candidemia en UCI de C.Cardiaca Pediátrica Riesgo de adquisición de la candidemia con más de 5 días de antibioterapia: OR: 78,7 (IC 95%: 9,6-643,6); p<0,01 Controles Casos Tesis doctoral L. García San Miguel

41 Nuevas ideas y conceptos
Importancia del tratamiento precoz adecuado Complejidad de la relación consumo-resistencia Aspectos farmacodinámicos Diferencias entre antibióticos Tratamientos cortos Fomento de la terapia secuencial

42 La intervención del “tercer día”
Resultados de la implementación de un programa de política de antibióticos basado en las recomendaciones del infectólogo

43 Problemas metodológicos de los estudios de intervención en política de antibióticos
Sesgo de participación Ausencia de controles Ausencia de aleatorización Metodología antes/después 3 o menos medidas en lugar de series temporales Falta de seguimiento tras la intervención No se miden posibles EEAA de la intervención Escasez de estudios multicéntricos Generalización y validez externa Dificultad para distinguir los efectos del programa de factores humanos e institucionales Temporalidad de la prescripción

44 2-4 unidades de hospitalización
Diseño del estudio Estudio multicéntrico, aletorizado y controlado aleatorización En-jun 2003 En-jun 2004 En-jun 2005 intervención no-intervención 2-4 unidades de hospitalización no-intervención intervención no-intervención

45 Intervención Alerta desde Farmacia: todos los pacientes con más de tres días de antibiótico Obtención de información Historia clínica Médicos Enfermería Microbiología Visita a los pacientes Elaboración de una recomendación: Mantener Modificar el tratamiento (se especifica)

46 Antibiotic policies and control of resistance IM Gould
Antibiotic policies and control of resistance IM Gould. Curr Opin Infect Dis 2002 … we are dealing essentially with changing human behaviour, wich has been described as an exercise of futillity* *Sbarabara. CID 2001

47 Recomendación de cambio
Resultados ADHERENCIA 68,7% (66,7-70,7%) 9 hospitales 28 U. de hospitalización 3192 intervenciones Hospital de Bellvitge Hospital Clinic Hospital Parc Taulí Hospital Ramón y Cajal Hospital Santa Creu i Sant Pau Hospital Son Dureta Hospital Trias i Pujol Hospital Vall d’Hebrón Hospital Virgen Macarena 1121 no cambios 2071 (64,9%) Recomendación de cambio 75,2 “simplificar”

48

49 Consumo DDDs ??

50 “Respondedores” (DDD)
En azul, descensos superiores al 15% INTERVENIDOS (27) NO-NTERVENIDOS (16)

51 Resistencias

52 Dos visiones Manipulación del formulario Optimización
Restricción global Restricción “de clase” Modificar PA según problemas Rotación cíclica Trat. empírico de amplio espectro Optimización farmacodinámica Simplificación (desescalada) Tratamientos cortos (CALIDAD ASISTENCIAL…)

53 Caso 1 MC: persistencia de la fiebre
67 años. Mujer. Peso: 44 kg. AP: Alérgica a pencilina EA: Apendicitis complicada. Colecciones intraabdominales. Drenajes mediante “pig-tail”. EV: Mejoría clínica y analítica pero persistencia de la fiebre. Drenaje de colección de pared abdominal. Persistencia de la fiebre. Recibe metronidazol 500 mg/8 h+ gentamicina 80 mg/8 horas (día +23), ambos iv. Cultivos colecciones: S.aureus oxa S, E.coli cipro S, amox-clav S, enterococo ampi-S “ajustado a protocolo”

54 HIPOACUSIA E INICIO DE TOXICIDAD VESTIBULAR
¿¿adecuado?? HIPOACUSIA E INICIO DE TOXICIDAD VESTIBULAR Existen alternativas menos tóxicas Tigeciclina Aztreonam+metronidazol +/- glicopéptido Levo+metronidazol+/- glicopéptido No se recogen datos respecto de la alergia No se hace interconsulta a Alergología Patógenos sin tratamiento S.aureus, E.faecalis Vía de administración metronidazol inadecuada Dosificación inadecuada Dosis fraccionada No ajustada al peso No monitorización

55 ¿Qué necesita el paciente?
Interpretación clínica Epidemiología local Terapia de EEII Farmacodinámica Conocimiento Interpretación cultivos Interpretación antibiograma Principios de TS Amplio espectro “inteligente” Terapia combinada Optimización farmacodinámica Suspensión si cultivos negativos Optimización farmacodinámica “Desescalamiento” Estrategias Terapia secuencial Tratamientos cortos Sobrevivir Reducir síntomas rápidamente Necesidades Evitar resistencias Evitar toxicidad Inóculo Riesgo vital Síntomas Comodidad tiempo

56 ¿Por qué necesitamos programas de control de uso de antibióticos?
Costes Control de la resistencia Educación (formación) médica Calidad asistencial More than forty per cent of the patients admitted to the hospital receive antimicrobials. A number of studies have shown that these courses of therapy are frequently inappropriate. Obviously, antimicrobials represent an important target for control of pharmaceutical costs in hospitals. Nevertheless the concern for increasing of resistance has renovated the interests on antimicrobial control programs. Furthermore, antimicrobials are prescribed by most, if not all, specialists who, in the context of exponentially growth of medical advances and medical information, probably do not save time to learn or review principles and changes on antimicrobial therapy. Finally, an optimal use of antimicrobials, which take into account convenience and safety for patients, is an important component of quality of care. In summary, we agree with Clinton Withe in saying that it is no longer a question of whether antibiotics should be controlled, but only which controls are optimal for a particular health care system. it is no longer a question of whether antibiotics should be controlled but only which controls are optimal for a particular health care system (A. Clinton White, Clin Infect Dis 1997; 25: 230-9)

57 “Nuevos” principios en Política de Antibióticos
El empleo innecesario o excesivo de antibióticos debe evitarse por un imperativo de calidad El primer objetivo de una PA hospitalaria debe ser garantizar la cobertura precoz de los patógenos causantes de infecciones graves El tratamiento de las infecciones es un asunto dinámico (en el que las necesidades pueden variar en el tiempo) y complejo, pues a menudo implica algo más que la elección de un antibiótico. Debe establecerse un compromiso entre intensificación y simplificación La resistencia se genera en pacientes concretos y puede reducirse mediante tratamientos optimizados farmacológicamente y/o por medidas adyuvantes

58 ¿Controlar? Dominar o ejercer autoridad sobre algo
Limitación Control de velocidad, control del gasto Verificar o comprobar funcionamiento Inspección Control de calidad

59 INDICADORES Porcentaje de bacteriemias por S.aureus que son manejadas correctamente Porcentaje de pacientes con neumonía grave que reciben tratamiento empírico adecuado en las primeras 4 horas Porcentaje de bacteriemias por BGN que reciben tratamiento empírico adecuado Porcentaje de pacientes que reciben AMG de forma justificada Duración media del tratamiento de la NAC Tiempo de implementación de los resultados microbiológicos en determinadas infecciones graves Número de pacientes estudiados con alergia a penicilinas Etc…

60 Retos Conseguir el empleo de terapia precoz adecuada en los pacientes graves Seleccionar los “mejores” antibióticos para el formulario Mejorar la formación de los clínicos en antibioterapia Proporcionar expertos en Enfermedades Infecciosas para el tratamiento de enfermos graves Optimizar la función del laboratorio de Microbiología para los pacientes graves Encontrar indicadores de calidad de prescripción de antibióticos que permitan establecer comparaciones y objetivos específicos Establecer estrategias sencillas de asesoramiento que mejoren la calidad de la prescripción

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